第八章腫瘤遺傳學

腫瘤遺傳學鄭州大學醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室徐朝陽了解腫瘤遺傳機制及防治的科學2010年11月PleasemuteYourcellphone!當前，腫瘤的治療效果已經(jīng)差強人意但是，我們一直在追求更高的目標了解腫瘤發(fā)生機制能使其防治有的放矢因此，相關研究方興未艾,并取得了許多成果跟著我，認識腫瘤的遺傳性，了解腫瘤發(fā)生的機制，分享腫瘤研究的最新成果腫瘤發(fā)生的遺傳現(xiàn)象Chapter011.腫瘤病因中遺傳因素的證實腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象1.1腫瘤發(fā)病存在種族和群體差異1.2腫瘤發(fā)病具有家族聚集現(xiàn)象癌家族家族性癌指一個家系中某些惡性腫瘤的發(fā)病率高，發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。A.癌家族1913年,Warthin報道的癌家族,又稱G家族.1.腫瘤發(fā)生率高；2.某種腫瘤發(fā)病率高；

3.腫瘤有多發(fā)性；4.發(fā)病年齡早；

5.符合常染色體顯性遺傳特點。Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。B.家族性癌是指一個家族中多個成員患同一種癌,通常是較常見的癌瘤,患者一級親屬發(fā)病率遠高于一般人群。例：12%～25%的結腸癌患者都有家族史。例：乳腺癌患者一級親屬發(fā)率高于一般群體3～4倍。2.某些郊腫瘤幣或綜敵合征課是單傻基因描遺傳相的方胞式常染波色體窯顯性籠遺傳睛的惡單性腫盈瘤常染戀色體復隱性取遺傳叔的惡跡性腫峽瘤綜規(guī)合征2.叛1AD的惡右性腫榮瘤綜牽合征視網(wǎng)辦膜母夢細胞貿(mào)瘤(M被IM尚1加80役20謎0)Wi澤lm疼s瘤（MI鐮M1旬94隸07換0）A.視網(wǎng)返膜母植細胞現(xiàn)瘤概述腥：發(fā)病歌率1/繩21總00舞0-握1/追10無00匙0,多在4歲以震前發(fā)餓病，渡20災%的國患者驚2歲明前就恨診。遺傳頸機制溪：13亮q1梢4缺失臨床望表現(xiàn)域：眼內(nèi)敘期乘繼石發(fā)青倒光眼總期斧眼亂外蔓驕延期諷全身魯轉移房誠期分類氣：遺傳籌型萌非遺查傳型B.Wi星lm槽s瘤概述殃：發(fā)病盯率為1/夕10咳00飽0，3/朋4的腫比瘤發(fā)擦生在4歲以竹前，90派%在20歲前孩發(fā)生臂。遺傳戒機制疤：11證p中間白缺失臨床嗓表現(xiàn)膀：常為定無癥腥狀的槐上腹面部腫墻塊，緞向脅裙部鼓救出?？砻鏄饣薄崝U質性瀉，較亭固定復，大乘者可歷超越師腹部屠中線壓。早為期不危伴有游其它濁癥狀捎，常湊在嬰做兒更弟衣或笑洗浴右時被蒸家長甚或幼吵保人禮員偶癢然發(fā)如現(xiàn)。2.阻2AR的惡叔性腫知瘤綜弱合征Bl毛oo加m綜合崖征（MI析M2槐10令90劇0）著色鎮(zhèn)性干魔皮病(M及IM訓2番78屯70館0)Fa躺nc櫻on叉i貧血（MI代M2再27級65姨0）A.債Bl受oo江m綜合卡征遺傳采機制基因技定位正于15擦q2秀6.塑1，編跳碼產(chǎn)壤物是Re覺cQDN行A解鏈倉酶家亞族成蒸員。好發(fā)邀人群東歐并猶太坡人臨床榴特征身材僚矮小左，免染疫功礦能缺則陷，灶慢性橫感染暑，日成光敏其感性耗面部用紅斑樓，輕蓮度顏熊面畸暈形，怕多在30歲前具發(fā)生想各種檔腫瘤吹和白季血病仗。B.著色往性干浩皮病臨床苦特點罕見唉的、彩致死啞性常喇染色迫體隱遙性遺猴傳病嘉，發(fā)擺病率壁為1/旱25推00棵00遺傳茄性核案苷酸薪切除畝修復精系統(tǒng)詠缺陷皮膚括對紫飯外線獻敏感異常岔皮膚油色素疏沉著周，早倘發(fā)性凝皮膚殲癌C.Fa果nc寬on翅i貧血分子弦遺傳敗學基如礎：FA基因憂指導熟核酸過外切絨酶，撐缺乏效時，按不能易切除第因紫桃外線教誘發(fā)帖的胸心腺嘧扮啶二總聚體樹（T-較T)案.實驗項室檢攤查：患者泥染色膛體自余發(fā)斷克裂率年增高寶，尤切其以冠染色話單體礎畸變足多見布，雙倘著絲處粒染怒色體蘿、斷箭片、峰核內(nèi)傅復制小也較厘常見碌。3.多數(shù)于實體竭瘤呈榴現(xiàn)多體基因摧遺傳套的方殺式江蘇宏啟東鈴地區(qū)升肝癌叉的遺殖傳度得（一虛級親牧屬）辣達53雁.0擋8%乳腺愚癌：損母親欣和女繼兒均耕于絕跟經(jīng)期教前患玩雙側跡乳腺越癌者疲，其一芳級親蜻屬再狐發(fā)風樂險將搏高達40象-6筒0%芳烴體羥化精酶與括肺癌芳烴帽羥化針酶能籃在體濱內(nèi)活豎化許雕多致壺癌的芒多環(huán)懂芳烴香，包紹括從把吸煙斑獲得士的各弓種芳省烴，塘從而喬促進輔癌的淋發(fā)生乞。這柱種酶哀的可礎誘導濫性在魄人群樂中呈茶多態(tài)尾性。AH綿H誘導奔的多腎態(tài)性間是肺坑癌易宅感性亂的重躁要遺地傳因暖素。4.染色何體異宰常與精腫瘤捎之間坐具有欲密切博關系染色集體異屯常是鳳癌細宰胞遺截傳學童的基濃本特怖征。丟細胞坊內(nèi)染擋色體靈的不纖穩(wěn)定值是產(chǎn)憐生腫譜瘤的掛根本焰原因——Bo鑼ve腹ri19醋144.固1腫瘤杠細胞驕的染關色體饒數(shù)目披異常瘤細鳴胞中街染色沒體的藍增多輸或減他少并誕非隨些機，裙常見8，9，12，21增多薦或7，22，Y減少迫。非整尊倍體是惡大性腫容瘤的乳重要債標志有之一庫，但季數(shù)目夕變化然并不重反映批惡性繡程度茫。宵。腫瘤嬸細胞斷裂環(huán)狀仿染色溜體缺失雙著騾絲?？秩旧w微小緣瑞體重復4.傭2腫瘤雙細胞滴的染駕色體遭結構剖異常特異寬性標激記染采色體經(jīng)常蛇出現(xiàn)花于同臘一種憑腫瘤營細胞鵲中，稅對該喬腫瘤粒具有北代表朝性的扛異常法染色棋體。非特坡異性喊標記晃染色疏體標記香染色巨體（Ma疫rk短er工c徐hr趨om拔os諸om仇e）是指珍頻繁慚的出倍現(xiàn)于妙某種村腫瘤射細胞心中的耳結構執(zhí)異常佛染色穩(wěn)體。CM蓋L患者遇的費家城染更色體1.作為CM驢L診斷附依據(jù)紙，約95中%的CM發(fā)L病例不中存預在Ph胡1染色鵝體；2.用于逝預后截判斷——殼P古h1陰性CM壘L對治每療反塑應差濁，預申后不蓮佳；3.用于款早期鍬診斷——次P迷h1染色惠體先杯于臨嚇床癥篇狀出恒現(xiàn)。臨床組意義其他特異突性標獅記染喘色體Bu錄rk鉤it規(guī)t淋巴形瘤(8寸5%螞)肺癌co熊nc鐵lu櫻si哨on腫瘤襲是可索以遺巨傳的劣；有些染腫瘤傘是單農(nóng)基因液遺傳攝（AD忙,A逝R），塑有些就是多繳基因彩遺傳染色僻體畸障變與飛腫瘤便也有垂一定提關系腫瘤廈發(fā)生段的遺嘉傳機宮制Chapter02原癌洪基因辦激活+抑癌舒基因楚失活癌基肌因是指坦能引艘起細瞧胞惡根性轉佩化的來核苷譯酸片王斷，膏是由糕原癌收基因北突變怒而來疼的。原癌各基因是人陜和動冶物細拖胞中度固有柄的一格類正孕?；鶐б?，蜘通常曠不表產(chǎn)達或規(guī)低水竹平表花達，隆在細渡胞增劃殖、摸分化貓或胚俊胎發(fā)臣育中膛具有挑重要狗功能學。1.原癌懲基因璃激活障是腫特瘤發(fā)愈生的批始動倚因素癌基抹因與沾原癌跨基因略的區(qū)完別序列白上高冰度同福源；c-礎on級c有內(nèi)喪含子臘，v-漂on質c無內(nèi)撕含子盡；v-債on氣c有致杯癌能桃力，憐而c-訪on煉c無，朵但突透變后睬可能訓致癌染；癌基迎因的克發(fā)現(xiàn)19電11年Ro賽us發(fā)現(xiàn)依雞肉仁瘤無尊細胞榆濾液缸能引銷起雞慘產(chǎn)生兼新的抱肉瘤劇，幾敢十年逮后，棗他證企實了倒病原皇體為廚羅氏叔病毒此，為歉此獲過得19課66年的賺諾貝沈爾獎叉。19站70年Te陳mi搬n和Ba脹ti科mo蓋re證實RS客V是一拌種反爪轉錄預病毒冒，獲19白75年諾蔥貝爾芹獎。19林76年H.沿V品ar知mu幻玉s和J.梯M躁.哭Bi弊sh剖op研究棚小組噸發(fā)現(xiàn)RS樸V中的羊致瘤彩基因宵是sr齒c基因恰。通過咐轉染必實驗懸證明萬人體津細胞虎中的茫癌基嬌因H-ra犯s。原癌慘基因BECDA生長屯因子生長蠻因子防受體信號撇轉導廁因子細胞脖凋亡聰調(diào)控皆因子轉錄聚因子1.瘦1原癌演基因袖按其努產(chǎn)物邊功能?？梢允旆譃橹晡孱怉.生長撥因子表皮驚生長較因子轉化擇生長鍬因子-α吼/傻β骨形毀成蛋犬白神經(jīng)學生長說因子成纖董維細穿胞生獸長因熟子粒細溫胞集繞落刺避激因嗽子粒細動胞-巨噬安細胞角集落亂刺激伍因子血小便板衍磚生生窄長因壩子紅細遷胞生混成素血小漠板生補成素肝細慚胞生身長因景子……享……甚……善……靠….炒.作用誼：激悄活cy道li輩nD的表雅達ce懶l(wèi)l受體生長因子正常故過程被修箭飾過稻的不疼完全串受體無需臺配體巧，持賠續(xù)發(fā)綿出增抵殖信執(zhí)號正常陪增值異常婆增殖er迎b基因增殖強信號突變B.生長導因子丑受體C.信號歷轉導道因子促進腹細胞海分裂拉的信順號傳誰遞體潮系Sr盜cD.轉錄紗因子轉錄碑因子(t偉ra鼓ns綠cr優(yōu)ip葛ti動on堪f醋ac嘆to伶r)是一毫群能畫與基余因5`端上儉有特營定序灰列專完一性忠結合河，從罷而保暢證目預的基饞因以哀特定純的強動度在擾特定如的時茶間與進空間批表達從的蛋葡白質信分子吼。RN評A聚合喜酶自曾身無自法啟介動基誓因轉湊錄，浴只有賠當轉斯錄因端子與RN默A聚合算酶Ⅱ形成推轉錄帖起始玩復合枕物后吩，轉驕錄才專能開胖始。轉錄光因子裙是細呆胞信慨號轉梳導途檢徑的午最后哭一個渡環(huán)節(jié)站，將遵細胞宰外信魚號轉民換為恩調(diào)節(jié)血基因暗表達軍的效只應。轉錄因子增殖基因使其倡不斷巴表達,引起坦細胞嫌增殖CE隸LLCE年LLCE返LLCE獲LLmy劃c基因編朱碼刺鵲激CE震LLCE庫LLCE河LLE.細胞宏凋亡促調(diào)控勞因子bc告l-盛2在多爹種腫葉瘤中舉的表敏達已售得到螺證實址。一其般來障說，bc崇l-遼2陽性撥的腫牢瘤要綿比bc麥l-慨2陰性餡的腫然瘤預勞后好擠，但姜要除蠻外某賄些前襯列腺填癌。bc棋l-項2可能幻玉與某擔些癌喇基因逮和病茂毒產(chǎn)擋生協(xié)搏同作炊用。bc期l-寒2和c-同my啟c的協(xié)泉同作掛用已各經(jīng)在談這兩遞種基貫因的汪轉基講因小聰鼠中服得到奸證實沃，這界種包倦含bc沃l-娘2和c-屑my貞c兩種淘基因森的小旗鼠比棕缺少斥其中糞任何棕一種棚基因犁的小鄉(xiāng)豐鼠能佛夠更許快地撒發(fā)生棄腫瘤擺。原癌頸基因染色禽體重顆排基因避突變基因覽擴增1.字2原癌全基因盲轉變助為癌爬基因像有三漲種機叢制A.基因植突變(g賺en芳e儀mu晃ta氣ti系on宅)膀胱偶癌細忘胞系獲的ra陪s12位GGC害GTC肺癌慎細胞逆系ra電s61位CAG例CTG結腸核癌細慶胞系ra患s12位GGT蜘GTT乳房尼癌細筑胞系ra類s12位GGCGAC基因賤突變洞是癌掀發(fā)生若的早賀期事剃件，批具有京始動桿的作桃用，圖但不茶足以蹈引發(fā)獲腫瘤給。細胞召癌基宏因中近由于梯單個撇堿基渣突變課造成丹編碼蹤蝶蛋白咬的功杏能改絞變，閉或使裂基因腫激活泛并出慮現(xiàn)功禽能變乘異。B.基因唇擴增在某與些造昆血系同統(tǒng)惡憤性腫泡瘤中鋒，癌劃基因烈擴增淚是一不個極例常見籮的特河征，品如前船髓細餐胞性僵白血內(nèi)病細扮胞系兆和這貌類病蠟人的庭白血倆病細越胞中責，c-燭my丙c擴增8~巷32倍?；蝠z擴增久使其稻表達紋過量景，一拴般發(fā)描生在瞎腫瘤國的進梳展階支段。宴擴增料的拷模貝數(shù)稼與預誰后密綠切相階關，潛擴增郊越多僑則預廳后越祥差。基因群擴增碼：正常貨細胞傍中，守細胞浴癌基章因只錫有一講對，俘其DN園A不斷塌復制尾可使韻其拷獵貝數(shù)雙大量但增加素?；驎詳U增規(guī)的細抵胞遺擾傳學在改變My穿c基因抱擴增宇形成功的均遙染區(qū)My迎c基因刑擴增棟形成頌的雙堅微體C.染色欲體重愛排原癌諸基因警的轉道錄激菜活：由于吼染色希體斷詠裂與跟重排徒導致顯細胞笑癌基濾因在獵染色于體上子的位鄰置發(fā)牧生改詠變，常使原來來無牢活性棋或低渾表達瓦的癌遺基因固易位況至一粒個強概大的益啟動要子、宇增強管子或棉轉錄遭調(diào)控炭元件奔附近彈。形成灶融合賺基因趙：由于狹易位梯而改沙變了宣細胞紙癌基其因的架結構盒并與煌其他糠高表撇達的灶基因儉形成吃所謂史的融合平基因早（fu版si資on蜜g渠en差e），望進而縣原癌帆基因菠的正喉常調(diào)閉控作番用減瓦弱，效并使乏其激個活及墳具有經(jīng)惡性不轉化尾的功禽能。a.原癌是基因姓的轉曠錄激坑活8q革24轉移繪至14旅q3稈2c-m虎yc與Ig估H結合c-m鉛yc過量釘表達b.融合蕉基因菜的產(chǎn)縱生CM況L中的銅特異際性標烘記染色色體—Ph懲1染色若體分類類癌匙基因床活暫化機副制穿人類這的腫可瘤生長伙因子PD愚GF晚-β鏈si莊s過度輛表達責星形凱細胞司，骨刻肉瘤伴，乳謠腺癌質等FG灰F底hs預t-怖1過度儀表達越胃癌菜，膠窗質母嘗細胞他癌生長晉因子件受體EG寶FR家族er亮b-受B1過度然表達濾肺鱗美癌，跟腦膜澡瘤，府卵巢犁癌等er右b-豪B2基因窗擴增疤乳腺誰癌，課卵巢雅癌，騾肺癌糕，胃排癌等er競bB超-3過度尚表達出乳腺身癌cs網(wǎng)f-斥1受體fm雹s點傻突類變放白轎血病信號吐轉導紅蛋白結合GT采P決H-ra敞s基因紫突變碰甲狀景腺癌完，膀媽胱癌庭等K-ra蓄s基因用突變結腸充癌、鏡肺癌丘、胰永腺癌煩等N-ra捧s基因乞突變白血座病，鼻甲狀潮腺癌細胞巧核調(diào)參節(jié)性院蛋白街質：轉錄氣活化慶物c-相my愿c易位Bu壓rk個it沒t淋巴乖瘤N-ny風c擴禾增底神經(jīng)誰母細酸胞瘤墓，肺乳小細暮胞癌L-my固c擴增豈肺小喬細胞傘癌細胞衫凋亡棕調(diào)控尿因子調(diào)節(jié)潑細胞傻凋亡bc幻玉l原癌供基因販種類橋、活剪化機汁制及乖相關怪腫瘤2.抑癌俱基因漫失活膛是導草致腫零瘤的去二次繩打擊抑癌萬基因螺（tu歇mo挪r彎su仰pp疤re亭ss妻orge叼ne喬,T舍SG):通過媽抑制怒細胞愁過度浸生長城而遏窯制腫好瘤形桶成的影基因譯。又崖稱為粘抗癌融基因虎，可尸誘導冠細胞私分化浮，抑啞制細礎胞的段異常陳生長骨和惡記性轉絨化。1.該基底因在嚴與腫撓瘤相仆應的突正常聾組織仁中表挖達，鐵但在當該腫席瘤中程缺陷臺。2.該基噸因導家入腫權瘤時北，腫鹿瘤生揉長受葵抑或規(guī)部分久受抑蛋。認定消抑癌絨基因孕的條正件A.窗RB基因-第一易個被好克隆啄的抑雜癌基屋因Rb蛋白號還可合與一老些病銹毒蛋擺白結窩合，瘋如腺中病毒猜的EI雨A蛋白株、HP將V畫–1豪6的E7蛋白案、SV盆4裙0的T抗原述蛋白充等，欲阻斷匪其致秤癌效牲應。DN疫A損傷AT狀M/各AT降R激活Md專m2磷酸馬化不能沃結合p5遭3，p5滴3留在瘦細胞悶核內(nèi)洪被磷縫酸化P2丈1表達B.p5巷3基因-人體切最重爛要的售抑癌獸基因P5喜3影響P2估1的表泡達p2擇1基因全定位姿于6p蓮21燙.1，全和長2.采1k添b，編學碼16蝴4個氨辟基酸繳組成腐的蛋淋白質哲，相襖對分順子質親量為21kD職aa，P2悠1蛋白胞是p5術3作用兆的靶搖蛋白嶄。P2摸1可以營通過額抑制燥多種掀細胞外周期認蛋白紅與CD登K的復彼合物性和增均殖細民胞核燃抗原尿（PC物NA）的任活性采而直鑄接作監(jiān)用在S期前引或S期，污阻止DN添A的復唯制，讀抑制驢細胞翠增殖呼。C.什p開21基因-p軌53的靶吳基因D.蕉p坡16基因-多種遇腫瘤夸抑制晃基因p1辜6基因芬定位速于9p使21，全額長8.窯5k住b，含火有3個外舌顯子癥，編托碼14訂8個氨旋基酸章組成棍的相書對分聞子質昌量為15徐.8夸K渡DA的蛋鴉白質控。P1甩6蛋白蓄可與CD排K4、CD躲K6結合快，抑舍制cy乒cl枯in偷D與CD椅K形成諒具激蜓酶活激性的巖復合皺物，截阻斷類該復賺合物偉對Rb蛋白探磷酸六化，鳥使細央胞停隊止于G1期，勸對細避胞周茫期進航行調(diào)趕控。如果p1蘇6基因瓶發(fā)生倦突變規(guī)或缺以失，晨就解鴨除了顯對cy腹cl洗in鼓D-缺CD揉K4復合驕物的題抑制群，使妻其發(fā)洗揮抑俊制pR趴B的功恭能，企細胞僻周期占中的G1檢控棒點出住現(xiàn)異閑常，縫細胞矮獲得削無限漸增殖援能力太。E.nm庭23燙H1基因-腫瘤磨轉移炭抑制買基因產(chǎn)物誰為核度苷二續(xù)磷酸設激酶A，是比合成年三磷撲酸核表苷酸詢的重脊要酶伸。該酶垮可與G蛋白尖結合悄，有旺調(diào)節(jié)鳥信號揚傳遞膏和影煤響微結管聚滿合生撕成的詠功能陜作用翅，從緒而影瞧響癌桿的轉碧移。G1aG1bG1cG1dSG2MG0PDGFREGFRp53p16,p15p21p27pRBp21p27CyclinDCDK4,6CyclinECDK2CyclinECDK2CyclinACDK2Cyclin

A,BCDK2E2F小結秋：腫碎瘤抑斑制基丈因及遼其作篩用時毫間抑癌基因機制衰老抑癌錢基因集是一分把雙膚刃劍腫瘤富發(fā)生未的相習關基添因單克優(yōu)隆起污源二次泄突變多步策驟損勢傷腫瘤仿是突慘變細輩胞的臥單克說隆增擺殖細廚胞群一個釣正常旅的體搜細胞莫需要主經(jīng)過安兩次雙或以竟上的備突變歇才能樸轉化街為惡標性細句胞。腫瘤梅的發(fā)常生是考一個陵多因右素，例多階斜段的性過程SC許EN河E3.目前巧流行態(tài)的腫突瘤發(fā)龍生的希三種驢遺傳慎學說3.齒1單克襲隆起破源學亡說致癌炸因子伍引起斗體細促胞基榨因突乘變，堵使正屑常體答細胞民轉化畫為前程癌細農(nóng)胞，遍然后慈在一桌些促笛癌因煎子的系作用貨下，晨發(fā)展盛成腫買瘤細