線粒體藥學細胞學

線粒體授課內容線粒體概論線粒體的結構線粒體的功能線粒體在藥學研究中的應用第一節(jié)、線粒體概論線粒體是真核細胞內由雙層膜包被的產能細胞器，占細胞質量的1/5以上。線粒體是半自主性細胞器，擁有獨特的基因組（mtDNA）及復制、轉錄和翻譯系統(tǒng)(蛋白質合成系統(tǒng))。線粒體是真核細胞內能量轉換的細胞器，也是動物細胞生成ATP的主要場所，是生命活力之源，與生老病死密切相關。線粒體是一個結構復雜而敏感多變的細胞器，隨細胞的類型和狀態(tài)不同而有復雜的動態(tài)變化。1850s已觀察到線粒體，被描述為細胞中的線和粒。1888，Kollicker分離肌線粒體，認為線粒體有脂質被膜。1890，Altman猜測線粒體（bioplast）是胞內的菌樣克隆，是自治的基本生命單元。1897，Benda命名mitochondrion，沿用至今。1940s應用離心和電鏡發(fā)現(xiàn)脂肪酸氧化、三羧酸循環(huán)、ATP合成都位于線粒體。1961，Mitchell提出ATP合成的化學滲透假說。1963，NassM和NassS發(fā)現(xiàn)線粒體DNA。1981，劍橋大學Anderson等完成人線粒體基因組測序。Krebs和Mitchell第二節(jié)、線粒體的形態(tài)結構一、光鏡下線粒體形態(tài)、大小、數(shù)量及分布直徑約0.5~1um線狀顆粒狀故名線粒體（一）形態(tài)、大小依細胞類型而異，動物細胞一般數(shù)百到數(shù)千個。利什曼原蟲:一個巨大的線粒體；海膽卵母細胞：30多萬個。隨細胞生理功能及生理狀態(tài)變化需能細胞：線粒體數(shù)目多，如哺乳動物心肌、小腸、肝等內臟細胞；飛翔鳥類胸肌細胞：線粒體數(shù)目比不飛翔鳥多；運動員肌細胞：線粒體數(shù)目比不常運動人的多。（二）數(shù)量（三）分布分布:不均，細胞代謝旺盛的需能部位比較集中。肌細胞:線粒體沿肌原纖維規(guī)則排列；精子細胞:線粒體集中在鞭毛中區(qū)；分泌細胞：線粒體聚集在分泌物合成的區(qū)域；腎細胞：線粒體靠近微血管，呈平行或柵狀列。線粒體的分布多集中在細胞的需能部位，有利于細胞需能部位的能量供應。線粒體的分布（三重染色）二、線粒體的亞微結構(a)掃描電鏡照片：示線粒體立體結構；(b)透射電鏡照片：示線粒體內部結構電鏡下可見，線粒體是由外膜和內膜套疊而成的膜囊結構，內有兩個封閉空間：膜間隙和基質。外膜光滑，有孔蛋白和轉運酶，以及單胺氧化酶等特殊酶類，可進行脂類合成和代謝物初步氧化。膜間隙含有腺苷酸激酶、細胞色素c和凋亡因子，參與ADP合成、電子傳遞和凋亡調控。內膜折疊形成嵴，內表面有上萬個基粒，是ATP合酶復合體。內膜上還有呼吸鏈復合體?；|含有多種代謝酶類，還有mtDNA及其復制、轉錄和翻譯系統(tǒng)。線粒體的基本結構1.含酶最多的細胞器；2.內膜為膜蛋白最豐富的膜；3.唯一含DNA,核糖體的細胞器。第三節(jié)線粒體的功能能量供應氧化應激凋亡鈣儲池細胞周期、信號轉導腫瘤發(fā)育等一、線粒體與能量供應

※

線粒體功能:氧化磷酸化,合成ATP

通過對營養(yǎng)物質(糖、脂肪、氨基酸等)氧化(放能)與ADP磷酸化(儲能)的偶聯(lián)反應完成能量轉換，合成ATP，直接提供細

胞生命活動所需能量的95%以上。包括：細胞氧化（細胞呼吸）

ADP磷酸化 細胞桃的能播量利兵用形競式—橡—AT你P去磷干酸化A-尿-P厭~P情~P婆A-博P~鍋P+遼Pi投+7偷.3千卡磷酸旋化AT休P是一撞種高宏能磷慨酸化屯合物憑，能超量儲久存于吐其高沖能磷據(jù)酸鍵洗中，俱可去譯磷酸稱化釋刺放能訪量供愛細胞兵利用檢，又棉可磷永酸化私儲存匠能量估。高能檔磷酸捆鍵食物供中的提能量比如何殺轉換汁為AT耽P?食物——（線資粒體哲）——AT薄P細胞的氧化嗽(細胞踢呼吸倘)在氧歌氣的需參與韻下，揉線粒門體內點分解憲各種底大分攏子物稠質，丘產生吸二氧率化碳炒，同仍時，洲分解爸代謝墾所釋技放的比能量惜儲存斑于AT胳P中，舅又稱房誠生物浩氧化謊。1.書糖方酵解1葡萄務糖子2慚分子絹丙酮逢酸+籍2AT博P+簡2N們AD春H+冠2H反應叼地點貧:細建胞質2分席子丙前酮酸2乙酰暴輔酶A+叔2N騾AD湊H+沫2H+2歐CO22.乙酰挺輔酶A（CH燒3C攤OS省CO塞A）的生赤成反應防地點所:線粒郊體基翻質例:腸葡萄捉糖的生物斤氧化討過程乙酰志輔酶A徹底尼氧化搞分解誦,生魂成1軟分子AT騙P,4對H,2CO2反應弱地點遇:線粒繁體基剃質3.獻三級羧酸塔循環(huán)4.宏電子猛傳遞牢和氧世化磷等酸化上述竭階段軌產生修的1彈2對H必須猶進一察步氧得化為粒水，資整個誘有氧絹氧化憂才告催結束爹，但H不能小與O2直接鄉(xiāng)豐結合忌，實揀際上H離解幼為H+和e-（高能塌電子硬），暖電子睛經(jīng)過肺呼吸鬧鏈傳蕉遞，棄最終咽使1寫/2O2還原賄為O2-與基延質中衫的2H+化合帶生成秩水,另電子置傳遞憐過程碧中釋紋放的扮能量妨被用泳于AD艦P磷酸前化為AT鋪P。反應券地點餐:線柱粒體立內膜細胞錯呼吸怖（細置胞氧雨化）碼過程三羧酸循環(huán)電子傳遞和氧化磷酸化乙酰輔酶A的形成糖酵解圖示細胞呼吸的四個主要步驟二、線粒扁體與雞氧化洋應激線粒罵體是宏細胞吼中產豈生活耀性氧劍的一血個重孫要部袖位，狼消耗袍氧用簡于合冰成AT事P的同粱時不劍可避命免地奶產生零活性孩氧。氧化夠應激既作用僻下，汪膜轉營運孔稠道開披放造擁成線蹤蝶粒體件基質他內的廈高滲愧透壓缺，使凱線粒定體內蠅外H+梯度術消失冬，呼春吸鏈暗脫偶著聯(lián)，旋能量管產生騰中斷像。還會證由于哀水和仍溶質隊的進掛入使根基質列腫脹個并導處致外傲膜破塵裂，猴通透擠性增足高，未釋放首出包厭括細坐胞色嚇素C在內廁的各哄種活摩性蛋拳白。過多巨自由寒基的據(jù)產生造可導探致mt咬DN則A的損失傷，叢氧化繩損傷渡是mt耽DN潤A突變貞的主辦要原霜因。線粒悄體本古身也瘋極易詠受氧角化應蝕激的頃攻擊執(zhí)?；钚宰硌踉诳诱骱驼{凱節(jié)細屋胞凋沸亡的訂過程書中扮暖演著稅重要葵的角觸色?；钚噪H氧的押積累夕可以潮導致蛋：線粒仿體膨可大，俱線粒詢體內露膜非藏特異溪性孔櫻道產傭生；細胞狀色素C從內避膜脫搖落并晚進入完到胞制質中濁；BA滋X表達狂，ca拘sp沸as磚e活化獨等。這些蒸都是結啟動帶細胞殊凋亡以的因哄素。三、線粒種體與堂細胞拆凋亡線粒醉體影挎響細厘胞凋移亡1、電泳子傳織遞鏈膠和能踐量代旨謝受躁到破分壞2、釋曲放胱柔冬肽給酶激綁活蛋托白(細胞練色素c)3、產阿生活賊性氧忘類物拘質(R略OS雄)線粒再體具片有大導婆電通念道-線粒季體的丹滲透尿轉變援孔(p志er綱me寧ab該il琴it顫y真tr斤an胖si靠ti嚇on授p構or疏es句,傻PT棍p納or傅es鮮)（二）爪滲透際性轉俱變孔——起始晴凋亡脂的主輛開關線粒朗體內赴膜跨茫膜電沖位的紙崩潰之是細肢胞凋面亡的非變化齒之一。ROSCyt.c電子即傳遞語鏈和但能量察代謝蜻受到某破壞DN少A斷片潑化起始但胱冬妹肽酶執(zhí)行長胱冬故肽酶破壞祝細胞筋骨架細胞枯凋亡線粒統(tǒng)體DN襲A修復抑制抑制形成鬧凋亡赤小體(ap緒op蛙to膝so枯me)線粒相體與鬧細胞延凋亡貓小結四、線粒匠體與滴信號杠轉導線粒略體已雁經(jīng)從證細胞矛內的全寄生導者演役化為辛細胞它代謝血、應緞激和案死亡號的關針鍵調脖控者間。線輝粒體僑通過乞動態(tài)隊行為某、外踏膜功缸能和豎產物窮變化迷（如AT釋P和RO廈S），尊在細奴胞死胳亡、禍抗病庫毒、遮抗炎華、自速噬等皺信導催途徑時中發(fā)節(jié)揮重消要作鵲用。線粒甘體是巖能量狐狀態(tài)招的燈循塔，NA千D:銹NA恨DH、AM漂P:革AT鎖P及乙薄酰輔接酶A濃度斜都是惜線粒鐮體活巴性狀宵態(tài)的青信號這。呼吸浮鏈蛋底白、港轉位鏈蛋白肥、凋堂亡誘芝導因營子等脖參與醫(yī)調控猴多種耐生理副和病示理過季程。最近絞發(fā)現(xiàn)戒，線則粒體Si閉rt世3、4、5可感診應乙皇酰輔渡酶A等的厘濃度隔，反遲饋調竊控線東粒體究蛋白棋的乙德?；愃进Q。第四船節(jié)、兵線粒蠢體的質半自屠主性(1觀)有mt惹DN搖A(約165鳥69味bp，環(huán)狀液、裸芳露)蒙可薄獨立災進行醫(yī)復制殃、轉歷錄、封翻譯橡,有榜其自之已的嚼遺傳滴特點(2倆)有自銷已特正殊的糾蛋白謙質合象成系段統(tǒng)(mt怨DN透A,線粒蛙體核憶糖體嗎,幸線粒謊體tR隨NA等)(3焰)其核底糖體弓結構揮、蛋沈白質桶合成且起始宮過程病及對攏藥物飯的敏曲感性琴都與欣細菌商相似首、不慌同于屋核(4襪)有其格特殊攪的物飽質轉飯運系童統(tǒng),不與色細胞授質交核換DN惜A和RN占A,不輸棗出蛋鎮(zhèn)白質1.菌自主設性表余現(xiàn)(1丹)m煩tD擊NA信息紙量少焦，只汗能合因成5筆%的耐內膜脾蛋白蠶。mt標DN容A編碼毅：2種rR響NA（構成充線粒泛體核陵糖體無）22甘種tR類NA（線粒議體轉翅運RN禾A）13種多掩肽（煌只形纖成呼規(guī)吸酶斑復合詢體的僑6個備亞單拿位）(2茂)其區(qū)蛋白澡合成撓系統(tǒng)僚中的DN誘A聚合挑酶，RN鑄A聚合閱酶，魔核糖斯體蛋修白質堤、氨視基酸叮活化嫁酶等摸仍由漁核基陣因編的碼。2.叔自主滾性的辦限制第四博節(jié)線粒體與添藥物屋開發(fā)一、受腫瘤震細胞倉凋亡披誘導狀劑隨著紡線粒鎖體調拴控細緊胞凋壤亡的看發(fā)現(xiàn)席，開棍始尋蔑找一額些可照以通敞過線敲粒體鞋而改掏變腫評瘤細辮胞的毫生長白活性辰甚至往誘導點腫瘤嶼細胞線凋亡廚達到分治療守腫瘤爐的藥健物，段如：白紫杉蠢醇、練白樺寺脂酸踢、氯狠尼達漫明等暢。紫杉禿醇現(xiàn)代右天然辰藥物益研究繪開發(fā)唉的典液范英文收名：Pa頂cl駕it四ax莫el,Ta淚xo版l?分子緒式：C4配7H摟51盤NO情4二萜差類化潔合物獨特晴的抗河腫瘤逆作用仁機制紫杉叛醇可富破壞暈腫瘤峽細胞軟線粒材體的皺超微攤結構貫，引見起其甜跨膜司電位擠的降釀低，礎從而饒誘導葉乳腺康癌、曾卵巢攀癌、博宮頸題癌等般腫瘤色細胞滲的凋遠亡，梁導致五細胞向在有梯絲分緞裂時肉不能帶形成扇紡錘苦體和宏紡錘槳絲，軌抑制挖了細色胞分痰裂和閉增殖揮，使穴癌細縫胞停拳止在G2期和M期，直番至死糞亡，劫進而剝起到舉抗癌懶作用熟。紫杉舍醇的公應用紫杉跌醇是或過去湖數(shù)十枕年里最好材的天肉然抗頃腫瘤廳藥物錫之一，拴由于脂其獨渠特的屢作用糕機制負使之跳成為算繼環(huán)色磷酰惡胺、舌阿霉演素、堡順鉑經(jīng)后又沒一重鑄要的帳抗腫增瘤藥出物。它具襲有獨特奶抗癌春活性，作奴為晚偏期卵躲巢癌落的治闊療藥秧，至釋今已納在40多個肢國家葵獲準今上市璃，是鄙目前凳治療駐乳腺廣癌和以卵巢得癌的慌特效磚藥。市場飄需求國際彩紫杉受醇原攪料藥疫需求請走勢服圖（鉆單位壯：公僅斤）國際余紫杉消醇銷它售額夸（億癢美元御）進口娘：紫貢杉醇剝注射茫液(百時膛美-U揪S)澆3皮0m議g/夫ml觸1詢32針9.尖93元平均悉每個淺病人址費用宿約88盾00繞0元國產水：紫爬杉醇救注射略液(京雙硬鷺)足30芹mg寒/m榨l耍16卡3.稈87元平均滿每個少名人仍費用算約10穿00戰(zhàn)0元二、袖新型厲線粒牙體靶郊向抗調腫瘤裳藥物電子勒移位盈親脂臂性陽皇離子基（DL總C）線粒競體是員半自爛主性贊的細將胞器什。它糧提供辨了細嘩胞所寧需能端量，豪調節(jié)映細胞Ca政2＋的李動態(tài)卸平衡吩，維傍持細襯胞的趣電勢璃平衡勞作用盤，參佳與細奪胞凋化亡過摘程及曠衰老僻等多之種病義理生延理的驚代謝暑過程甚。線乓粒體返是有仙效地蘿治療盾癌癥妖和其便它疾猶病的奏作用紅靶點窄。電子觀移位薯親脂回性陽音離子蒸（DL裁C）是泡一類賣具有頃親油醫(yī)和親如水雙獄親性失陽離貨子化勸合物假。它蔽能夠備在線譜粒體沒跨膜之電位架的推呢動下粒，聚堆集于昨細胞腥線粒底體部林位。由于廣腫瘤川細胞殃的線廈粒體園膜電御位高錦于正關常細薯胞，鴿可提莫供推蕩動力燒使DL園C在腫贈瘤細遼胞線覽粒體論內選蹈擇性莊地積截聚，暗而DL楚C在高論濃度版下將爭表現(xiàn)泊出線陵粒體煎毒性誤，導疲致腫海瘤細幸胞死繭亡。電子貞移位你親脂恐性陽掀離子院具備鵲親油蟲、親征水和茄帶有刑正電輔荷的溪特性多，在地結構拍上有恩兩點承共同油之處鐮：（1）由濱一個太親水漸的帶瞇電中蘆心與貼一個烏疏水守的核選心連吐接而奸成；踩（2）其π電子巖云的騾密度往擴展惑至3個原喊子，深而不截是局亭限于艘雜原玩子和球鄰近坦碳原俯子間霉的核瓜間區(qū)劣域，必這種菜電子番的移蔬位，追使分絨子帶換上正凡電荷昏。DL涼C帶正忠電荷靠的原下因腫瘤獨細胞滾線粒崖體膜樂電位丸高于骨正常斯細胞耳的原躺因線?；w生透產AT泰P的主藝要機尿理是暑靠線恰粒體囑不斷需地從戚內膜泥泵出悄質子碰（H+、Na謊+、K+等）順。質攔子通火過線嬸粒體殲膜的賞正向銀推動貌力產鍬生AT詢P，從乎而產營生了惠化學隙梯度沾（外墓側呈懂酸性軟，內度側呈桿堿性唯）、績電勢窩梯度拋（外謙側帶括正電浩荷，灶內側機帶負責荷）奮，導山致線粗粒體容的電百勢差齊（內獵膜與戀外膜差的電鹽位差ΔΨ抽m）。由于味癌細允胞的猜分生勇能力齊比正陰常細扇胞強懷，需瘋要細軋胞提陪供更莊多能留量來腫滿足扣細胞鉤的生掛長，夾所以顧腫瘤皂細胞載的電續(xù)勢梯謎度（豈即線釘粒體添膜電惡位ΔΨ奏m）遠運遠高寫于正乘常上謠皮細變胞。科學海家觀墳察了20須0多種堆細胞笑系，醬包括豈腺癌劃、黑網(wǎng)色素排瘤、預轉移充癌、鍬鱗狀宏上皮刻癌和戀正常罵上皮你細胞旨，腫蚊瘤細朝胞ΔΨ鏈m高于符正常辱上皮煙細胞融，只忙有2%的細旅胞不推遵循客這一遭規(guī)律貸。研究砌還發(fā)燒現(xiàn)：黎一些勝腫瘤艇細胞屯的細片胞膜靠電位俗也高嚴于正奶常上真皮細售胞，反為DL額C在細棟胞質擾的預夢先積洗聚提刻供推棋動力下，進地一步干促進彈其在呢線粒愚體基境質內懲的積濃聚。DL疏C類分葵子穿他過細紹胞膜栗和線觸粒體脅膜的層疏水傻屏障耍，并穩(wěn)在膜莊電位壁的推卵動下懶，積邊聚于財線粒努體基和質內裝。根須據(jù)線退粒體丙膜電蛛位差ΔΨ師m=6史0m癢V左右禮的推到動力洋，使腐腫瘤帥細胞腦為DL續(xù)C所提值供的吊推動大力是問正常懷細胞享的10倍以斜上，冷這將倚意味顛著DL鮮C在腫棉瘤細障胞線搖粒體鋤內的冬濃度紐奉是細宴胞質稈內濃眨度的10加0倍～10箏00倍。第五礦節(jié)線粒體與親醫(yī)學一、mt穗DN法A突變營與疾絕病19棉87年Wa食ll訊ac冬e通過心對mt很DN饑A突變憲和Le課be堵r遺傳性視堅神經(jīng)襖?。↙e禮be名rshe宰re終di育ta央ryop惕ti搖cne景ur趨op弦at培hy鑼,L旅HO脫N）關加系的絨研究揪，第抹一次蠻明確脫地提莖出，mt笨DN尺A突變雙可引爪起人誘類疾蕩病。近10多年改來，彈隨著先對線售粒體綱基因逮組研歲究的抗發(fā)展吩，人止們對mt陷DN便A在疾哪病發(fā)逃生中暖的作猛用，汽有了羽更深鬧入、當更明忙確的棍認識梳。目碑前已志發(fā)現(xiàn)矮，與mt樣DN訊A突變守有關奸的人更類疾欲病多荒達百敵余種化以上鏟。mt高DN期A突款變類價型及耽線粒茶體病1、堿杠基替異換：與腦鴉、脊窮髓性秋及神膏經(jīng)性環(huán)疾病時有關2、mt震DN賄A缺康失、嗓插入氧