細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊主要有三種方式：

№1

細(xì)胞間隙連接№2膜表面分子接觸通訊№3化學(xué)通訊

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：

指外界信號(hào)（如光、電、化學(xué)分子）與細(xì)胞細(xì)胞表面受體作用，通過影響細(xì)胞內(nèi)信使的水平變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交差對(duì)話（crosstalk)一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程和機(jī)制㈠信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)分子：

生物細(xì)胞所接受的信號(hào)既可以使物理信號(hào)（光、熱、電流），也可以是化學(xué)信號(hào)，但是在有機(jī)體間和細(xì)胞間的通訊中最廣泛的信號(hào)是化學(xué)信號(hào)。從產(chǎn)生和作用方式來看可分為內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部化學(xué)介導(dǎo)因子和氣體分子等四類。受體：核受體膜受體控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)2.通過G蛋白調(diào)節(jié)G蛋白分子開關(guān)3.通過可逆磷酸化調(diào)節(jié)㈡信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié)最重要的方式是可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)㈢膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例Gs激活A(yù)CGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G蛋白R(shí)hoGEF而激活小G蛋白

β腎上腺素能受體胰高血糖素受體激活Gs增加AC活性cAMPPKA促進(jìn)心肌鈣轉(zhuǎn)運(yùn)心肌收縮性增強(qiáng)增加肝臟糖原分解進(jìn)入核內(nèi)PKA激活靶基因轉(zhuǎn)錄

使許多Pr特定Ser/Thr殘基磷酸化從而調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和基因表達(dá)1.通過Gs，激活A(yù)C，并引發(fā)cAMP-PKA途徑2.通過Gi，抑制AC活性，導(dǎo)致cAMP水平降低，導(dǎo)致與Gs相反的效應(yīng)3.通過Gq蛋白，激活PLCβ，產(chǎn)生雙信使DAG和IP34.G蛋白-其他磷脂酶途徑5.激活MAPK家族成員的信號(hào)通路6.PI-3K-PKB通路7.離子通道途徑二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié)

向下調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多機(jī)制：受體合成速度和/或分解速度變化

膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán)

受體的位移或活性部位的暴露

配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié)2.受體親和力調(diào)節(jié)

受體磷酸化與脫磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受體去磷酸化PKAGRK內(nèi)吞再循環(huán)溶酶體降解

當(dāng)體內(nèi)某種激素/配體劇烈變化時(shí)，受體的改變可緩沖激素/配體的變動(dòng)，以減少有可能導(dǎo)致的代謝紊亂和對(duì)細(xì)胞的損害。但過度或長(zhǎng)時(shí)間刺激，使靶細(xì)胞對(duì)配體反應(yīng)性改變，可導(dǎo)致疾病的發(fā)生或促進(jìn)疾病的發(fā)展；亦可造成長(zhǎng)期應(yīng)用某一藥物時(shí)出現(xiàn)藥效減退。脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退，對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)，對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。第二節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因㈠生物學(xué)因素通過Toll樣受體介導(dǎo)在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病TLR(Toll-likeReceptor)果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4（1998），哺乳動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白跨膜受體

胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似C奪pG棟-D墻NA真菌里、酵奏母、拍細(xì)菌匙、螺壺旋體偏、支也原體名脂蛋值白LP證S病毒ds毒RN個(gè)ATL擺R-盤7,和9TL獻(xiàn)R-舅1,殲6,砍10肆?TL弄R-店2TL希R-冒4TL務(wù)R-掛3My躍D8湊8My念D8她8TI灘RA塌P(T輝RI帳F?貸)My谷D8文8TI赤RA辨PTR斯IFIR膛AKTR半AF容6MA質(zhì)PK詠KMA脂PK(E窯RK歲,旦P3撲8,飼J女NK斧)IK目KIR娘F-奔3IB/露NFBMy楚D8屯8依討賴性獎(jiǎng)炎癥被基因被轉(zhuǎn)錄My廟D8促8非幻玉依賴筍性誘錘導(dǎo)干魂擾素憶基因享轉(zhuǎn)錄IF脹NIF誤NTN蜜FIL跡-1IL近-6Ce鐮ll1IF帖N/TN百FIL研-1IL銜-6TN巴FR鋸1(P篩55臘)TN之FR盟2(P填75中)IL擔(dān)-1籮RIL核-6踏RIF蔽NRTR黑AD饑DFA史DDRI福PTR獵AF2TR馬AF扭2TR對(duì)AF兼1Ca苦sp走as炸e細(xì)胞凋亡TA眼K1TA勤B1NFBIR時(shí)AKTR季AF攤6IK徑KNFBMA短PK棋KMA直PKAP何-1JU頓NJA夜K1截,2Ty劫K2ST做AT1,慌3AP乏RFJA弟K1Ty木K2ST除AT1,腔2,休4IS于GE盯S分TA爛T曾AA透FIN易F炎癥尤和細(xì)胞劇激活Ⅰ型多急性旁期蛋毛白Ⅱ型盆急性置期蛋趕白Ce尊ll2圖4站TL忠R及叛其下蜜游通腫路假暖設(shè)?霍亂骨弧菌啞產(chǎn)生玩分泌憤的外咐毒素伏（霍霞亂毒數(shù)素）臭，有畜選擇卵性的催承化G蟲sα需亞基皇上的次精氨扛酸2奴01極核糖扭化，踏使GT褲P酶坡活性蟲喪失，不能催將G瞞TP殼水解百成G筋DP鋤，從徒而使Gs尿α處證于不名可逆毅激活狀態(tài)訴,不渾斷刺勾激A幣C生療成c寫AM瓦P,鮮胞漿以中的樂cA沖MP角含量騎可增僚加至正常僑的1開00忙倍以師上，午導(dǎo)致呀小腸窄上皮盈細(xì)胞蠶膜蛋滑白構(gòu)瞧型改罩變，大量偽氯離膊子和雜水分縫子持損續(xù)轉(zhuǎn)蔬運(yùn)入劇腸腔銅，首引起炕嚴(yán)重講腹瀉和脫狐水。㈡政理化調(diào)因素體內(nèi)膝某些頌信號(hào)炕轉(zhuǎn)導(dǎo)賢成分途是致短癌物尾的作尊用靶辭點(diǎn)機(jī)械腫刺激電離境輻射㈢制遺傳耕因素染色蛾體異速常信號(hào)我轉(zhuǎn)導(dǎo)戲蛋白府基因挺突變信號(hào)科轉(zhuǎn)導(dǎo)霸蛋白慮數(shù)量種改變信號(hào)襲轉(zhuǎn)導(dǎo)千蛋白曬功能秀改變失活利性突般變?nèi)鏣召SH孫R的咸失活獲性突雨變使TS冤H抵紀(jì)抗征功能考獲得茶性突出變?nèi)鏣戰(zhàn)SH可R的緣瑞失活陣性突吩變驕甲亢顯性丈負(fù)性邊作用（do止mi努na捷nt陸n組eg隆at國(guó)iv陣e井ef礦fe越ct）：銀某些信號(hào)遮轉(zhuǎn)導(dǎo)救蛋白笛突變鍋后不叢僅自紡身無減功能洪，還能通抑制館或阻畫斷野挑生型宅信號(hào)貢轉(zhuǎn)導(dǎo)他蛋白遞的作用滾。這臣種作蛙用被鞏稱為盤顯性促負(fù)性增作用軋。具有響顯性街負(fù)性歇作用辭的突菌變體耀被稱看為顯垂性負(fù)性婦突變輛體（d時(shí)om絹in滅an講t油ne肅ga們ti犬ve倦m譽(yù)ut渡an捐t)。組成豈型激支活突搶變（c建on正st框it豈ut諸iv旁el傅y冶ac回ti陰va聚te芒d礦mu序ta烘ti由on袍）某些住信號(hào)廚轉(zhuǎn)導(dǎo)掛蛋白某在突柱變后勿獲得單了自發(fā)激窗活和益持續(xù)等性激平活的斧能力屯。㈣免周疫學(xué)造因素受體較抗體蛙產(chǎn)生畜的原器因和井機(jī)制自身穩(wěn)免疫雨性疾胡病：見因體痕內(nèi)產(chǎn)飛生抗妖受體不的自晌身抗著體而烈引起砌的疾年病。@瞇重癥塵肌無琴力@襯自身著免疫來性甲達(dá)狀腺泳病抗受蚊體抗皆體的笨產(chǎn)生沸機(jī)制韻尚不卵清楚抗受蔑體抗搬體的耳類型跡：§刺激倦型抗蝦體§阻斷秀型抗其體刺激報(bào)型抗換體：可模防擬信柜號(hào)分橡子或捉配體抖的作雅用，備激活殼特定委的信稀號(hào)轉(zhuǎn)港導(dǎo)通法路，妨使靶驅(qū)細(xì)胞載功能瓶亢進(jìn)洲。如G佩ra遙ve止s病宋。阻斷張型抗邊體：該抗廈體與留受體為結(jié)合課后，季可阻禾斷受凡體與鍵配體粱的結(jié)抱合，犬從而據(jù)阻斷狂受體意介導(dǎo)棚的信悟號(hào)轉(zhuǎn)濟(jì)導(dǎo)通悠路的腦效應(yīng)務(wù)，導(dǎo)熔致靶船細(xì)胞飲功能額低下伸。如橋良本病慢、重瓦癥肌舒無力龜。㈤內(nèi)罰環(huán)境匙因素二、線信號(hào)柳轉(zhuǎn)導(dǎo)刺異常堤的發(fā)頸生環(huán)炕節(jié)無論窮是配串體、裙受體乒或受每體后均信號(hào)能轉(zhuǎn)導(dǎo)擱通路桃的任移何一技個(gè)環(huán)漸節(jié)出則現(xiàn)障祖礙都綱可能控會(huì)影糟響到懂最終增效應(yīng)苦，使弓細(xì)胞胖增殖李、分鼠化、電凋亡憂、代桃謝或不功能貝失常蠅，并普導(dǎo)致慘疾病甩。以尿疤崩癥衛(wèi)為例AD單HV2受體胸位于圾遠(yuǎn)端裳腎小泡管或劑集合怒管上蔬皮細(xì)鬼胞膜蠅上，狠當(dāng)A園DH掉與受厚體結(jié)啞合時(shí)臟激活飾Gs之A班C活席性詢P獅KA意使眨微絲盟微管概磷酸萌化缺促進(jìn)達(dá)位于逮胞漿恭內(nèi)的世水通燈道蛋間白插涉入集說合管疲上皮維細(xì)胞餡管腔掠側(cè)膜兄管刺腔內(nèi)卷水進(jìn)背入細(xì)愈胞獸腎孔小管沾腔內(nèi)掛的尿嗚液濃避縮百按逆殊流倍致增機(jī)俘制港尿量毫減少尿崩境癥的令發(fā)生煌至少學(xué)可由險(xiǎn)AD蕩H作忍用的夸三個(gè)薦環(huán)節(jié)嶼異常據(jù)導(dǎo)致害：AD腐H分輕泌減速少毫中圣樞性忌尿崩姻癥AD議H-史V2受體魯變異腎小擇管上圣皮細(xì)昨胞水壺通道境蛋白盾（A蔽QP2）異帽常集合盒管上省皮細(xì)述胞對(duì)耽AD拍H的柴反應(yīng)啄性降寫低家族想性尿寄崩癥不同慣受體種介導(dǎo)兔的信陶號(hào)轉(zhuǎn)飽導(dǎo)通臥路存澤在c訴ro禾ss常-t采al掉k并非渴所有矮的信扮號(hào)轉(zhuǎn)掠導(dǎo)蛋盟白異縮慧常都俯能導(dǎo)帖致疾踢病第三挺節(jié)宗細(xì)諸胞信砌號(hào)轉(zhuǎn)避導(dǎo)異朵常與生疾病一、開受體遇、信乖號(hào)轉(zhuǎn)穩(wěn)導(dǎo)障貼礙與贈(zèng)疾病受體爭(zhēng)數(shù)量鴨減少受體旁親和扇力降筆低受體領(lǐng)阻斷薯型抗商體的霞作用受體叢功能錫所需煩的協(xié)益同因茶子或叢輔助滾因子新缺陷受體伐功能銀缺陷受體言后信跟號(hào)轉(zhuǎn)溫導(dǎo)蛋白白的呆缺陷特定魂信號(hào)次轉(zhuǎn)導(dǎo)災(zāi)過程所減弱遣或中簡(jiǎn)斷激素蜓抵抗預(yù)征㈠撿雄激憲素受避體缺促陷與瞎雄激約素抵訊抗征原因畫和機(jī)獄制：AR雹減少蔑和失丙活性獨(dú)突變AI項(xiàng)S可爆分為叛：男祥性假搶兩性塘畸形特猶發(fā)性授無精稀癥和北少精職癥延設(shè)髓脊吐髓性付肌萎屋縮㈡胰愚島素柄受體靠與胰售島素葡抵抗卵性糖膠尿病1.探遺傳婚性胰桿島素睬受體較異常巖，包括受體原合成評(píng)減少受體瘦與配渾體的息親和堂力降泳低，宏如受豈體精盟氨酸種73獨(dú)5突咱變?yōu)殛柦z氨欲酸受體引TP象K活狗性降陡低，姜如甘喊氨酸10奪08突變寧為纈歸氨酸澤，胞醒內(nèi)區(qū)TP誼K結(jié)德構(gòu)異丸常2.撇自身衰免疫挖性胰揮島素脹受體栽異常血液鑄中存雷在抗哨胰島頂素受蓄體的謠抗體二、渴受體孩、信才號(hào)轉(zhuǎn)楚導(dǎo)過虜度激快活與憶疾病某些隱信號(hào)咳轉(zhuǎn)導(dǎo)雖蛋白筑過度纏表達(dá)某些沾信號(hào)電轉(zhuǎn)導(dǎo)郊蛋白慣組成迎型激榜活突蛛變刺激軍型抗衛(wèi)受體芳抗體分泌馳生長(zhǎng)糧激素記（G先H）鈔過多忽的垂銷體腺填瘤中削，有居30佳—4明0%歸是由座于編碼G屠sα甜的基歸因突鼠變所致伐，其圣特征禍?zhǔn)荊挎sα憤的精許氨酸脆20奏1被們半胱密氨酸或啊組氨急酸取漆代;斜或谷浮氨酰胖胺2面27序被精雞氨酸暢或亮歪氨酸謀取代脫，這祥些突變惕抑制擱了G研TP手酶活麗性，津使Gs改α處劇于持微續(xù)激慨活狀忽態(tài)，c做AM圾P含宵量增多，好垂體鋸細(xì)胞蹤蝶生長(zhǎng)瓦和分灑泌功筑能活虎躍。信號(hào)耍轉(zhuǎn)導(dǎo)踢通路過百度激汗活如肢述端肥宗大癥爹和巨鎖人癥三、吐多個(gè)嘴環(huán)節(jié)齒的信嫌號(hào)轉(zhuǎn)虛導(dǎo)異扇常與橋疾病㈠腫分瘤1.植促細(xì)浴胞增她殖的滴信號(hào)衰轉(zhuǎn)導(dǎo)慚過強(qiáng)⑴生長(zhǎng)架因子彎產(chǎn)生吳增多多種眠腫瘤骨組織未能分爸泌生夫長(zhǎng)因曲子⑵受體燙的改貴變①某詳些生英長(zhǎng)因疏子受惡體表喇達(dá)異理常增芒多如多餐種腫困瘤組肆織中惕發(fā)現(xiàn)慈有編旅碼E國(guó)GF瓣R的虛原癌夜基因猶c-憲er阿b-嬸B(yǎng)的政擴(kuò)增患及E寺GF鉛R的浩過度非表達(dá)②突妥變使團(tuán)受體升組成另型激劃活如多簡(jiǎn)種腫讓瘤組款織中許證實(shí)命有R被TK底的組蘆成型章激活⑶細(xì)門胞內(nèi)貓信號(hào)逗轉(zhuǎn)導(dǎo)偉蛋白診的改沈變?nèi)缧★朑蛋筋白R(shí)堂as池的基積因突見變座使R股as亭自身乳GT修P酶嶼活性池下降亂造成軍Ra疫s-若Ra串f-羨ME朽K-殖ER磨K通烏路的緣瑞過度皂激活警導(dǎo)撲致細(xì)漲胞的