醫(yī)藥中間體哌秦

醫(yī)藥中間體哌秦1第一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.1概述(1)藥物中間體概念制藥工業(yè)是一項關(guān)系到人民身心健康的產(chǎn)業(yè)，在國民經(jīng)濟中占有極其重要的地位。醫(yī)藥工業(yè)從生產(chǎn)的角度可分為原料藥生產(chǎn)和制劑加工兩大類；按生產(chǎn)方式可分為天然提取藥物、生物合成藥物和化學合成藥物三大類。

第二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五藥物中間體，一般而言是指那些專門用來生產(chǎn)藥品的關(guān)鍵原料。如用來生產(chǎn)青霉素類的關(guān)鍵中間體6-APA（6-氨基青霉烷酸）、生產(chǎn)頭孢菌素的7-ACA（7-氨基頭孢烷酸）和7-ADCA（7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸），各種頭孢菌素側(cè)鏈以及用于喹諾酮類藥品生產(chǎn)的哌嗪及其衍生物。

第三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五(2)藥物中間體的重要性隨著我國制藥工業(yè)的飛速發(fā)展，藥物合成的關(guān)鍵原料-藥物中間體對于制藥工業(yè)的發(fā)展是十分重要的，是制藥工業(yè)高速發(fā)展的基本條件。藥物中間體是一類高技術(shù)、高附加值、用途專一的化工產(chǎn)品。隨著社會的不斷進步和人民生活水平的不斷提高，藥品不斷更新?lián)Q代，對藥物中間體的需求會越來越大，質(zhì)量的要求也會越來越高，所以藥物中間體的開發(fā)也會越來越重要。

第四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五藥物品種繁多，生產(chǎn)工藝復雜，醫(yī)藥行業(yè)對各種原料和醫(yī)藥中間體需求的品種較多。隨著科學技術(shù)的進步對新藥的研究開發(fā)周期縮短，另外隨著各種新疾病的出現(xiàn)、細菌耐藥性的不斷增加也要求人們不斷開發(fā)新的藥物。因而對于藥物中間體的品種、數(shù)量和質(zhì)量的要求更高。

第五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五在歐美發(fā)達國家，由于其較高的科技實力和經(jīng)濟基礎(chǔ)使其藥物中間體工業(yè)十分發(fā)達，如美、日、德等國家的藥物中間體工業(yè)具有堅實的基礎(chǔ)。一些較大的公司，憑借自身擁有生產(chǎn)初級化工產(chǎn)品的能力，形成了獨具特色的為制藥行業(yè)提供原料、藥物中間體等，他們擁有先進的技術(shù)、穩(wěn)定的質(zhì)量、特色的產(chǎn)品等，從而壟斷了世界制藥行業(yè)原料和藥物中間體，也獲得了良好的經(jīng)濟效益。第六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五我國應(yīng)盡快開發(fā)與醫(yī)藥工業(yè)配套的藥物中間體工業(yè)，為能夠開發(fā)更多的新藥，加快我國制藥工業(yè)的快速發(fā)展提供充分的條件。第七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五(3)藥物中間體工業(yè)的發(fā)展趨勢由于藥物是一特殊的產(chǎn)品，是專門用于人類的衛(wèi)生與健康的，所以其專用性強、每一品種的需求量小。藥物中間體也有上述特點，即專用性強、產(chǎn)品質(zhì)量要求高、每一品種的需求量小、種類繁多。第八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五藥物長期使用會導致細菌耐藥性的增加和毒副作用的增高，所以其更新?lián)Q代快，這也要求藥物中間體更新?lián)Q代快。充分挖掘天然產(chǎn)物和生化產(chǎn)品的潛力，及時開發(fā)、生產(chǎn)出品種多、質(zhì)量高、產(chǎn)量大的藥物中間體。第九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.2雜環(huán)類藥物中間體

雜環(huán)化合物是最常用的醫(yī)藥中間體，由于含有N、S、O甚至P元素的雜環(huán)化合物所具有的獨特生化特性使其特別適用于修飾和改變具有生化活性的前體化合物，以提高其各項性能。例如，常見的喹諾酮類和先鋒霉素的側(cè)鏈絕大部分是雜環(huán)化合物。第十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五2.2.1哌嗪及其衍生物

哌嗪及其衍生物是一類極其重要的醫(yī)藥中間體，如哌嗪是生產(chǎn)氟哌酸、吡哌酸、利福平等喹諾酮類藥物的關(guān)鍵中間體；N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-乙基-2，3-氧哌嗪等衍生物均廣泛用于抗生素、驅(qū)蟲藥等藥物的生產(chǎn)，N-乙基-2，3-氧哌嗪是生產(chǎn)頭孢菌素哌拉西叮的關(guān)鍵中間。

第十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五長期以來，盡管許多企業(yè)和科研單位對此領(lǐng)域進行了大量的研究開發(fā)工作，在1998年以前，我國缺乏采用先進生產(chǎn)工藝的哌嗪及其衍生物的生產(chǎn)裝置，一直采用乙醇胺為原料，常壓法生產(chǎn)六水哌嗪，工藝落后、生產(chǎn)成本高。1998年之后，以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料的催化環(huán)合裝置后，才改變我國無水哌嗪長期依賴進口的局面。

第十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五我國長期以來采用哌嗪為原料生產(chǎn)N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪，一方面哌嗪的價格高，另一方面哌嗪與甲醛、甲酸反應(yīng)生產(chǎn)N-甲基哌嗪的收率不超過40%。國內(nèi)有的采用哌嗪與乙醇的催化胺化工藝，提高了收率，但成本仍較高。國外用二乙醇胺和乙胺或甲胺為原料生產(chǎn)N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪，成本比我國低得多。第十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五一哌嗪（Piperazine）

（1）性質(zhì)別名：六氫吡嗪、對二氮己烷、二亞乙基二胺等，PIP,diethylenediamine.分子式：C4H10N2分子量：86.14結(jié)構(gòu)式：

第十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五基本物化性質(zhì)：

第十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（2）用途

哌嗪與無機酸或有機酸生成的鹽廣泛用作人和動物的驅(qū)蟲劑，有機酸鹽主要用于人體，而無機酸鹽主要用作獸藥。哌嗪代替早期使用的驅(qū)蟲藥山道年，服后安全。主要產(chǎn)品有用于生產(chǎn)驅(qū)腸蟲藥磷酸鹽哌嗪、硫酸鹽哌嗪、乙二酸哌嗪、枸緣酸哌嗪（驅(qū)蛔靈）以及氟奮乃靜、強痛定和利福平等。

第十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五抗精神病藥-鹽酸氟奮乃靜癸氟奮乃靜第十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五哌嗪為六元環(huán)二胺，白色葉片狀結(jié)晶，有吸濕性和典型的胺臭味，有咸味。在空氣中吸收水分和二氧化碳。易溶于水和甘油，微溶于乙醇（1g哌嗪可溶于2ml乙醇中），不溶于乙醚。10%水溶液pH值為10.8-11.8。哌嗪具有典型的仲胺反應(yīng)。

第十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

利福霉素-S廣譜抗菌藥-利福平第十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五六水哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸攪拌冷卻即析出乙酸哌嗪；六水哌嗪還可用于生產(chǎn)乙酰哌嗪中間體；哌嗪也是合成氟哌酸、吡哌酸和喹諾酮等藥物的中間體；醋酸茶葉堿哌嗪化合物可用于休克和高血壓。哌嗪雌酮硫酸鹽可用于治療癲癇病等。第二十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五哌嗪也應(yīng)用于生產(chǎn)潤濕劑、乳化劑、分散劑等表面活性劑類產(chǎn)品；生產(chǎn)抗氧劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、塑料加工助劑和橡膠助劑；測定鎂、鉍、金的化學試劑。第二十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（3）哌嗪的生產(chǎn)

①以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料合成哌嗪環(huán)氧乙烷和乙二胺在溶劑中反應(yīng)得β-羥乙基乙二胺，經(jīng)催化脫水縮合成六水哌嗪，再脫水得哌嗪。反應(yīng)式：

第二十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五該工藝是美國ICA公司采用的生產(chǎn)方法。優(yōu)點:a.原料和催化劑價廉易得;b.反應(yīng)條件較溫和;c.副反應(yīng)少;d.收率高，以乙二胺計無水哌嗪的收率82%;e.每步反應(yīng)的產(chǎn)物都可以作為成品出售。

第二十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五②以環(huán)氧乙烷和氨水為原料合成哌嗪環(huán)氧乙烷與氨水反應(yīng)的乙醇胺，酸化至pH值2-3，得乙醇胺鹽酸鹽，再高溫環(huán)化。第二十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五乙醇胺與乙二胺在非均相催化劑的作用下，縮合脫水制得哌嗪，反應(yīng)式如下：

第二十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五③以乙二醇和乙二胺為原料合成哌嗪

Ni-Co氧化物為催化劑，在氨和水存在下胺化，哌嗪收率42%。該工藝路線與環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料的合成是一致的，但生產(chǎn)成本高，不如①工藝路線合理。

第二十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五④以β-羥乙基乙二胺為原料合成哌嗪

Cu-Cr-Fe氧化物為催化劑，壓力為8MPa，溫度為180℃，β-羥乙基乙二胺加氫環(huán)化可制得哌嗪，收率為91.4%，產(chǎn)品純度可達99.0%。該法副產(chǎn)物少、且哌嗪收率高。第二十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五操作過程：在高壓釜中按比例先后加入催化劑、β-羥乙基乙二胺。密封高壓釜，通入的氫氣。在反應(yīng)溫度下保持反應(yīng)數(shù)小時。反應(yīng)結(jié)束后降溫至60-80℃，出料?；旌衔锝?jīng)過濾回收催化劑。濾液進行精餾，收集144-148℃的餾分即為無水哌嗪。

第二十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑤以氯乙醇為原料合成六水哌嗪

由氯乙醇經(jīng)氨化、環(huán)合合成哌嗪鹽酸鹽，再用NaOH中和得六水哌嗪，反應(yīng)式：

第二十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五乙醇胺鹽酸鹽經(jīng)濃縮后，以石蠟油為溶劑進行環(huán)合反應(yīng)，將得到的反應(yīng)混合物經(jīng)蒸餾、冷卻后析出六水哌嗪結(jié)晶，過濾得六水哌嗪。此工藝是我國長期采用的哌嗪合成工藝，污染嚴重、成本高、產(chǎn)品質(zhì)量差等應(yīng)淘汰。

第三十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五⑥乙烯合成乙二胺、乙醇胺、副產(chǎn)哌嗪

乙烯合成路線是目前世界上哌嗪生產(chǎn)最先進的工藝之一，其技術(shù)關(guān)鍵是催化劑。目前只有瑞典的Nobel公司解決了這一難題。該工藝收率高、污染少、成本低。但一次投資大，必須與大型的石油化工裝置配套。綜上所述，以環(huán)氧乙烷和乙二胺為原料經(jīng)β-羥乙基乙二胺環(huán)合生產(chǎn)哌嗪的工藝是最合理的。

第三十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五二N-甲基哌嗪（N-Methylpiperazine）

（1）性質(zhì)分子式：C5H12N2分子量：100.167

結(jié)構(gòu)式：

第三十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五N-甲基哌嗪易燃。對眼睛和皮膚有刺激性。大量使用應(yīng)穿適當防護服。萬一接觸到眼睛，應(yīng)立即用大量水沖洗后請醫(yī)生診治。

第三十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五(2)用途①藥物中間體用于制取抗菌類藥物甲哌利福霉素、環(huán)丙沙星，抗精神藥三氟拉嗪，安眠、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐類藥物吐立抗（硫乙哌丙嗪）驅(qū)腸蟲藥等；②作有機合成的中間體③在橡膠、塑料等高分子化學工業(yè)也有廣泛的應(yīng)用。第三十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（3）N-甲基哌嗪的合成

①以哌嗪為原料合成N-甲基哌嗪方法一六水哌嗪與鹽酸作用生成鹽酸鹽，與甲醛和甲酸反應(yīng)得N-甲基哌嗪。第三十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五方法二

六水哌嗪與甲醛和甲酸反應(yīng)制成N-甲基-N`-甲?；哙?，再水解將甲酰基除去得N-甲基哌嗪。第三十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五方法三六水哌嗪在催化劑作用下與甲醇催化反應(yīng)制得N-甲基哌嗪。反應(yīng)式如下:第三十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五以上三種方法的工藝路線均以哌嗪為原料，由于哌嗪價格較高，所以這三種路線均不合理。尤其以甲醛、甲酸為原料的路線，三廢量大、產(chǎn)品收率低、成本高，屬于淘汰的工藝。以哌嗪和甲醇為原料，經(jīng)催化胺化得N-甲基哌嗪的工藝是目前國內(nèi)應(yīng)用較多的工藝，也是上述三條路線中較好的工藝。

第三十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五②以二乙醇胺為原料合成N-甲基哌嗪

以二乙醇胺為原料，經(jīng)催化脫水環(huán)合-高壓反應(yīng)制得N-甲基哌嗪。方法之一

二乙醇胺和甲胺在Cu/Al2O3催化下，于200℃通氫使釜內(nèi)壓力達到25MPa反應(yīng)，經(jīng)常壓分餾得N-甲基哌嗪（71%）和未反應(yīng)的哌嗪1%。第三十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五特點：①原料價廉易得；②產(chǎn)品收率高；③反應(yīng)條件苛刻。應(yīng)該是工業(yè)生產(chǎn)的首選。第四十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五方法之二甲基二乙醇胺和氨在H3PO4催化下于300℃、16.4MPa反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率達79.1%以上，但分離所得N-甲基哌嗪僅13%。在Cr2O3/ZnO催化下與氨和氫于300℃、26.3MPa反應(yīng)，經(jīng)常壓分餾收集136-137℃的餾分得N-甲基哌嗪，收率達73%。

第四十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五③以環(huán)氧乙烷和甲胺為起始原料合成N-甲基哌嗪。第四十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五特點：①原料甲胺與環(huán)氧乙烷、液氨來源豐富；②兩步縮合反應(yīng)的催化劑易得；③中間產(chǎn)品N-甲基乙醇胺、N-甲基乙二胺和N-甲基-N'-β-羥乙基乙二胺均可作為產(chǎn)品出售；④每一步反應(yīng)的收率都較高；⑤缺點是工藝流程長。

第四十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五三2-甲基哌嗪

（2-Methylpiperazine）

（1）性質(zhì)

有哌嗪臭味的無色片狀結(jié)晶，易溶于水、乙醇、氯仿和苯，水溶液呈堿性。熔點62℃,沸點155-155.5

℃分子式：C5H12N2分子量：100.167

結(jié)構(gòu)式：

第四十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五

（2）用途

2-甲基哌嗪主要用于合成喹諾酮類抗菌藥洛美沙星（Lomefloxacin）。重要的醫(yī)藥中間體。

第四十五頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（3）2-甲基哌嗪的合成

①以1，2-丙二胺和乙醇胺為原料向1，2-丙二胺和乙醇胺中通入氨氣，高溫加壓下氫化，一步制得。

第四十六頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五②以環(huán)氧丙烷與乙二胺先制成N-(β-羥丙基)乙二胺后再閉環(huán)制得。

路線②反應(yīng)條件溫和、收率高，工藝路線較合理。

第四十七頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五四N-(β-羥乙基)哌嗪

（N-(2-Hydroxyethyl)piperazine）

別名：哌嗪基乙醇、N-（羥乙基）哌嗪等。（1）性質(zhì)分子式：C6H14N2O分子量：134.190結(jié)構(gòu)式：第四十八頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五液體，能與水混溶。對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激性。應(yīng)密封保存。物化性質(zhì)如下：

（2）用途用于精神病藥物氟奮乃靜，也用于有機合成等。第四十九頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（3）合成由六水哌嗪與環(huán)氧乙烷反應(yīng)而得。將哌嗪加水溶解后加入高壓釜中，升溫至60℃，通入環(huán)氧乙烷反應(yīng)7h，然后升溫至80℃，反應(yīng)2h即得N-(β-羥乙基)哌嗪，收率85%以上。第五十頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五在生產(chǎn)過程中不可避免地產(chǎn)生約5%的N-乙基哌嗪副產(chǎn)品，但由于其沸點與N-(β-羥乙基)哌嗪相近，分離較困難。第五十一頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五五1-二乙氨基甲酰基哌嗪（N,N-Diethyl-1-piperazinecarboxamide）

(1)性質(zhì)分子式：C9H19N3O分子量：185.27結(jié)構(gòu)式：

第五十二頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五常溫下為液體。

真空度/Pa沸點/℃267175-180333114-116400113.3-115.5（2）用途用于抗絲蟲藥物海群生（hetrazan）的合成。

第五十三頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五（3）合成由六水哌嗪與二乙氨基甲酰氯縮合而成。將派嗪醇溶液與NaOH溶液冷卻至10℃，加入二乙氨基甲酰氯，在15℃以下攪拌2h，即生成1-二乙氨基甲酰基哌嗪。

第五十四頁，共六十二頁，編輯于2023年，星期五六1-甲基-4-氨基哌嗪

（4-Amino-1-methylpiperazine）

別名：1-氨基-4-甲基哌嗪、1-甲基