腸道微生態(tài)環(huán)境和消化道疾病課件

1984年，Gasafsson研究：人體微生物重量1271克，常駐菌近500種,總數(shù)1014細(xì)菌群。厭氧菌占99%~99.9%，需氧菌和微需氧菌占0.1%~1%。胃內(nèi)菌落計數(shù)為103/g,小腸為104/ml,回盲部106-107,大腸為1011-1012/g.結(jié)腸是細(xì)菌的倉庫微生物區(qū)作為一個代謝器官遠(yuǎn)端結(jié)腸低底物可利用性蛋白質(zhì)水解中性pH緩慢的細(xì)菌生長近端結(jié)腸高濃度的底物糖水解酸性pH(5－6)快速的細(xì)菌生長腸道菌群分類：

有益菌如雙歧桿菌，乳桿菌，優(yōu)桿菌。中間菌如腸球菌，大腸桿菌，擬桿菌對人體作用功過各半。有害菌如綠膿桿菌，葡萄球菌，假單胞菌,梭狀芽孢桿菌。多種細(xì)菌在同一環(huán)境中生存，相互拮抗，相互依存，維持腸道內(nèi)環(huán)境平衡。

和諧共處人類腸道菌群的組成Salminenetal,BrJNutr1998乳酸桿菌葡萄球菌

硫酸鹽還原劑&梭桿菌韋榮球菌真細(xì)菌屬

擬桿菌

腸桿菌梭狀芽胞桿菌消化鏈球菌&瘤胃球菌雙歧桿菌

有害的致病效應(yīng)健康促進(jìn)效應(yīng)可導(dǎo)致:

細(xì)菌易位

腐敗

毒素的產(chǎn)生

致癌原的產(chǎn)生可導(dǎo)致:

低產(chǎn)氣

短鏈脂肪酸

免疫刺激

抗腫瘤活性1011cfu/g104cfu/g絨毛隱窩DendriticcellPeyer’splaquePanethcellsBTM腸道功能1.輸入:探測&取樣2.處理:

分泌和運動信號傳遞（體液和神經(jīng)通路，細(xì)胞-對-細(xì)胞的“交流”）3.結(jié)局:吸收營養(yǎng)物質(zhì)局部和系統(tǒng)的免疫小腸粘膜約500萬個絨毛，總面積10m2，一個球場大小。腸道微生物區(qū)在腸道粘膜表面和腸腔。腸道細(xì)菌包括永久定殖在腸道的自然細(xì)菌菌群.稱永久定居，和各種不同的暫時性穿過腸道的活的微生物。稱暫時定居。

自然細(xì)菌菌群主要在出生時和生命的第一年內(nèi)獲得，而暫時性細(xì)菌可持續(xù)從外界環(huán)境中攝入獲得。Falketal,MicrobiolMolBiolRev1998微生物群聚集正常菌群的生理作用定植抗力作用:定植性；繁殖性；排他性；內(nèi)源性專性厭氧菌群(雙歧桿菌)限止腸道潛在致病菌(外藉菌)數(shù)量的能力.定植抗力通過以下方式起作用:(1)有機(jī)酸產(chǎn)生,降低腸腔PH值與氧化還原電位,抑制外藉菌生長.(2)占位性保護(hù)作用:專性厭氧菌與粘膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合,形成一層生物膜活菌群,防止外藉菌的粘附定植.(3):營養(yǎng)爭奪作用(4)雙歧桿菌具有廣譜抗菌作用,又可產(chǎn)生一種蛋白質(zhì),抑制產(chǎn)毒的大腸桿菌正常菌群生理作用免疫調(diào)節(jié)作用(1)全身免疫調(diào)節(jié)作用,(2)腸道局部免疫調(diào)節(jié)作用合成維生素作用降解食物殘渣腸衰竭新定義腸衰竭定義直至目前還沒有國際共識意見，以往定義為“有功能的腸道減少至難以維持消化，吸收營養(yǎng)的最低限度?！毙陆鼑H共識團(tuán)體意見：“腸衰竭是由于腸梗阻，腸道運動障礙，外科切除，先天性缺陷或腸道本身病變引起的腸道吸收功能喪失，其特征是機(jī)體不能滿足蛋白質(zhì)，能量，液體，電解質(zhì)和微量營養(yǎng)物質(zhì)的平衡?！蔽覈鵂I養(yǎng)專家黎元壽院士提出：“腸衰竭應(yīng)改為腸功能障礙”，“它是腸實質(zhì)與（或）功能的損害，導(dǎo)致消化，吸收營養(yǎng)與（或）粘膜屏障產(chǎn)生障礙”腸衰竭分類過去分為兩類：一是繼發(fā)與腸道疾病功能障礙；一是繼發(fā)于腸外疾病的腸功能障礙。新分類：1，腹部手術(shù)后自限性腸功能障礙；2，危重病人的腸功能障礙；3，終生營養(yǎng)支持的慢性腸功能障礙。例如短腸綜合癥，殘存小腸小于200cm。正常小腸長度275-850cm,也有人認(rèn)為小于100cm需賴于腸外營養(yǎng)。腸源性MODS是指機(jī)體受到嚴(yán)重感染，創(chuàng)傷，休克等危害，導(dǎo)致腸功能首先衰竭，隨后出現(xiàn)兩個以上器官功能障礙的一類綜合癥。因此，腸道是MODS始動器官，是應(yīng)激器官的中心。腸源性MODS機(jī)制1，炎癥介質(zhì)學(xué)說2，微循環(huán)障礙學(xué)說3，腸源性內(nèi)毒素學(xué)說腸道屏障概念概念機(jī)械屏障：上皮細(xì)胞，細(xì)胞之間緊密連接，菌膜；柱狀上皮細(xì)胞，杯狀細(xì)胞，分泌細(xì)胞，潘氏細(xì)胞；還有一種M細(xì)胞，是腸道唯一具有通透性的細(xì)胞，抗原，細(xì)菌毒素可通過這一薄弱環(huán)節(jié)侵入體內(nèi)。生物屏障：化學(xué)屏障：免疫屏障：腸黏膜的機(jī)械屏障由腸黏膜上皮細(xì)胞、側(cè)面的細(xì)胞

連接和上皮下的固有膜等組成腸黏膜的化學(xué)屏障由胃腸道分泌的胃酸、膽汁、各種消化酶、溶

菌酶、黏多糖、糖蛋白和糖脂等化學(xué)物質(zhì)組成腸黏膜的生物屏障腸黏膜的生物屏障主要由正常的腸道菌群構(gòu)成，

正常菌群各種菌種之間彼此互相依賴又相互制約腸黏膜的免疫屏障由腸道黏膜上皮的免疫相關(guān)

組織、細(xì)胞、和分子所組成腸道屏障功能障礙后的病理生理改變潰瘍萎縮退行性變水腫及炎性反應(yīng)腸壁缺血腸道屏障功能障礙后的病理生理改變腸道通透性增加腸屏障是阻止腸內(nèi)細(xì)菌、LPS進(jìn)入體循環(huán)的第一道“防線”腸屏障功能受損，LPS、細(xì)菌進(jìn)入體循環(huán)激活單核巨噬系統(tǒng)，釋放炎癥介質(zhì)全身循環(huán)內(nèi)毒素、細(xì)胞因子持續(xù)高代謝（SIRS）最終導(dǎo)致MODS發(fā)展加重基礎(chǔ)疾病保護(hù)腸粘膜屏障的重要性及早進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)谷氨酰胺的重要性是小腸代謝必需的飲養(yǎng)成分,是維持SIgA合成和阻止細(xì)菌易位的重要氨機(jī)酸.促進(jìn)腸道組織再生維護(hù)腸道免疫功能.生長激素表皮生長因子胰島素樣生長因子大黃腸微生態(tài)制劑谷氨酰胺機(jī)體條件必需氨基酸是腸道粘膜細(xì)胞第一能源物質(zhì)腸道細(xì)胞既不能合成，也不能儲存GLN作為粘膜潰瘍修復(fù)劑國外臨床應(yīng)用40年臨床應(yīng)用進(jìn)展：谷參?復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊修復(fù)腸道粘膜重建腸道功能1、急慢性腸炎、慢性腹瀉和多種原因?qū)е碌哪c道功能紊亂(包括IBS、嚴(yán)重胃病引發(fā)的腸道功能紊亂等)2、炎癥性腸病的治療3、腸道內(nèi)鏡手術(shù)后粘膜及切口的修復(fù)4、防治腫瘤手術(shù)和放化療導(dǎo)致的腸道粘膜損傷5、其他全身性疾病的腸粘膜屏障功能的維護(hù)和腸源性感染的預(yù)防

如：慢性肝病、腸梗阻、膽道梗阻、胰腺炎和長期應(yīng)用廣譜抗生素或免疫抑制劑、電離輻射等。與腸道菌群有關(guān)的病理狀態(tài)多發(fā)性小腸憩室狹窄:crohn病,放射性腸炎,閉塞性血管疾病畢氏-2式手術(shù)伴輸入袢潴留腸粘連和不全性小腸梗阻胃結(jié)腸瘺,胃回腸瘺,空回腸瘺,空結(jié)腸瘺硬皮病,淀粉樣變,糖尿病,甲狀腺功能低下,迷走神經(jīng)切斷術(shù),小腸假性梗阻與腸道有關(guān)的病理狀態(tài)低球蛋白血癥胰腺功能低下肝硬化低胃酸或無酸:胃大部切除惡性貧血菌群失調(diào)指腸道正常菌群的種類,數(shù)量和比例發(fā)生異常變化,偏離了正常的生理組合.臨床上常見的菌群失調(diào)癥.臨床上常見的菌群失調(diào)耐藥葡萄球菌繁殖優(yōu)勢變形桿菌和假單胞菌生長旺盛白色念珠菌大量繁殖艱難梭狀芽胞桿菌在結(jié)腸大量繁殖,導(dǎo)致偽膜性腸炎抗生素相關(guān)性腹瀉與抗生素應(yīng)用有關(guān)的急性結(jié)腸炎癥，最常見有：偽膜性腸炎出血性結(jié)腸炎脂肪痢真菌性腸炎偽膜性腸炎1987年首次確定難辨梭菌是致病菌，是一種有芽胞的革蘭染色陽性的厭氧桿菌，Cd的外毒素腸毒素A和細(xì)胞毒素B引起腹瀉和腸炎。發(fā)病的因素取決于病原體的來源，正常菌群的改變，毒素的產(chǎn)生，年齡相關(guān)易感性，機(jī)體免疫力，糖尿病，肝腎疾病，腫瘤放化療，手術(shù)后，免疫抑制劑應(yīng)用等診斷病史：應(yīng)用抗生素，尤起是廣譜抗生素，基礎(chǔ)?。ㄎ改c手術(shù)）實驗室：WBC高，15×109以上，血清毒素抗體測定，大便分離細(xì)菌偽膜性腸炎臨床評估：經(jīng)常在抗生素應(yīng)用的4-9天出現(xiàn)。輕度：黃綠色稀水便罕見血性腹瀉，白細(xì)胞輕度增高中度：發(fā)熱，脫水，惡心或嘔吐，白細(xì)胞明顯增高重度：膿毒癥休克可有結(jié)腸穿孔紅毒性巨結(jié)腸，血白蛋白減少老年人，伴其他嚴(yán)重疾病，使用免疫抑制劑或化療藥物，重度者應(yīng)住ICU針對措施：1.培育正常菌叢：正常人糞便濾液保留灌腸。

2.減少腸道毒素吸收：口服乳果糖或保留灌腸。乳果糖作用：（1）瀉的作用，減少毒素產(chǎn)生和吸收。（2）降低結(jié)腸PH，抑制NH3的

吸收。（3）抑制細(xì)菌和腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生,3，糾正水，電介質(zhì)失衡,4，支持療法藥物治療口服藥物首選甲硝唑250mgQID7-14d或500mg,Q6h,靜滴。（一線）,使用至少5天以后才能判斷是否治療失敗。（二線），萬古霉素250-500mggid7-14d,口服，不宜靜脈給藥，很少經(jīng)腸道吸收，孕婦優(yōu)先考慮使用(微生態(tài)制劑抗生素性腹瀉預(yù)防隔離病人安全用藥合理用藥注意機(jī)體狀況患者注意事項：不可自行用藥，隨意加大劑量或延長用藥時間停用抗生素病因治療，偽膜性腸炎用萬古霉素，真菌性腸炎用制霉菌素等恢復(fù)腸道正常菌叢加強(qiáng)支持和對癥處理急性出血性結(jié)腸炎主要由青霉素及衍生物引起，一般在抗生素應(yīng)用后8小時至15天發(fā)病，平均5.4天，表現(xiàn)腹痛，腹瀉，便血等主要病變在結(jié)腸，大便培養(yǎng)產(chǎn)酸克雷伯桿菌占優(yōu)勢真菌性腸炎長期應(yīng)用抗生素，導(dǎo)致菌群失調(diào)，應(yīng)起真菌性腸炎出現(xiàn)腹瀉，多為水樣便和稀便，數(shù)次至數(shù)十次，較少腹痛及血便，大便培養(yǎng)真菌生長，治療可用大扶康或卡泊芬凈，第一天70mg,第二天后50mg,靜脈輸入益生菌和益生元益生菌Probiotics

活的微生物，通過被攝入一定數(shù)量，而發(fā)揮其對健康有益的作用，這些作用不是其固有的基本營養(yǎng)作用(Guarneretal,IntJFoodMicrobiol1998)益生元Prebiotics

不易被消化的食物成分，通過選擇性地刺激腸道內(nèi)一種或有限的幾種細(xì)菌的生長和/或活性，而產(chǎn)生對宿主有益的效應(yīng)(Gibson&Roberfroid,JNutr1995)

微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

微生態(tài)制劑含活菌和死菌包括組分和產(chǎn)物的微生物制劑。分類（1）益生菌（probiotics）,主要是人體的有益菌，如培菲康、麗珠腸樂、金雙歧、昂立邦等。（2）益生元（prebiotics），促進(jìn)雙歧桿菌生長的因子。在結(jié)腸可刺激有益菌的繁殖與代謝功能。促菌生（蠟樣芽孢桿菌）、整腸生（地依芽孢桿菌）、米雅（酪酸梭菌）等。（3）合生元（synbiotics）,是益生菌與益生元的組合制劑。酪酸梭菌（米雅，米桑）可與抗生素合用。國內(nèi)臨床使用的益生菌藥物商品名通用名菌種和菌株原籍菌制劑：麗珠腸樂雙歧桿菌活菌培菲康雙岐桿菌三聯(lián)貝飛達(dá)雙歧三聯(lián)金雙歧雙歧乳桿菌三聯(lián)四連康活菌雙歧四連普樂拜爾雙歧四連常樂康酪酸梭菌二聯(lián)活菌寶樂安適怡酪酸梭菌糖化菌腸球菌米雅酪酸梭菌青春型雙歧桿菌活菌雙岐桿菌，嗜酸乳桿菌，糞鏈球菌同上成分雙歧，保加利亞乳桿菌，嗜熱鏈球菌嬰兒雙歧，嗜酸乳，糞腸球菌，蠟狀芽孢球菌同上酪酸梭狀芽胞桿菌，嬰兒雙歧酪酸所狀芽孢酪酸梭菌，糖化菌，腸球菌宮入菌（酪酸狀芽孢桿菌）國內(nèi)臨床使用益生菌藥物共生菌制劑：媽咪愛枯草芽孢桿菌，尿腸球菌美常安枯草芽孢桿菌，尿腸球菌抑菌生枯草桿菌整腸生地衣芽胞桿菌活菌爽舒寶凝結(jié)芽孢桿菌腸復(fù)康蠟樣芽胞桿菌原首膠囊蠟樣芽胞桿菌樂復(fù)康樂樣芽孢桿菌真菌制劑：億活布拉酵母菌益生菌作用和機(jī)制益生菌株指腸道原籍菌。另外還有一類活菌藥物來源腸道以外，如地衣芽胞桿菌活菌，蠟樣芽胞桿菌活菌，屬需氧菌，主要通過大量耗氧，提高腸道厭氧環(huán)境，促進(jìn)腸道厭氧菌生長和繁殖。機(jī)制：1，占位效2，生物屏障作用3，激活免疫系統(tǒng)，促進(jìn)其發(fā)育和成熟4，調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞，均衡胞因子作用

5，參與B12，B2，B6，B1,等維生素的合成。益生菌使用注意事項益生菌應(yīng)該是活菌。單一菌與多種菌療效目前很難評價其優(yōu)劣。與抗生素聯(lián)合問題，應(yīng)當(dāng)避免。如同時應(yīng)用：1，加大益生菌劑量2，錯開服藥時間，間隔2-3小時。3，胃腸道外使用抗生素影響較小。4，布拉酵母菌，酪酸梭菌和芽孢桿菌對抗生素不敏感，可與抗生素同時使用。專家共識意見：中國實用兒科雜志，2011,1:20常樂康?：源自腸道原籍菌的兩種活菌制劑內(nèi)生芽孢，耐受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)輻射滋養(yǎng)體嚴(yán)格厭氧，定居回腸和結(jié)腸體內(nèi)快速生長繁殖利用抗性淀粉和不溶性纖維素，釋放酪酸為主的短鏈脂肪酸(SCFAs)不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物極強(qiáng)粘附性，良性刺激腸粘膜絕對安全：不降解粘液素、不移植耐膽汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空腸和回腸利用碳水化合物，釋放乳酸為主的短鏈脂肪酸(SCFAs)釋放抑菌物質(zhì)(Bifidin)常樂康?膠囊，每袋420mg活菌粉含酪酸梭菌：4.2*107cfu嬰兒雙歧桿菌：4.2*108cufB淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞Th1Th2Treg優(yōu)化腸腔環(huán)境，重建腸道微生態(tài)平衡ab促進(jìn)益生菌b抑制致病菌ab糾正腸道菌群紊亂b增強(qiáng)腸粘膜定植抗力ab，增強(qiáng)腸道屏障功能增強(qiáng)粘膜細(xì)胞間緊密連接，釋放抗菌物質(zhì)a促進(jìn)粘膜再生修復(fù)ab降低粘膜通透性，減少腸源性內(nèi)毒素ab均衡腸粘膜下免疫應(yīng)答反應(yīng)，抑制炎癥ab促進(jìn)抑炎細(xì)胞因子ab抑制致炎細(xì)胞因子ab有益菌潛在致病菌a:嬰兒雙歧桿菌的作用b:酪酸梭菌的作用常樂康?的藥理作用IgA細(xì)胞因子樹突細(xì)胞IgA樹突細(xì)胞T淋巴細(xì)胞Th1Th2細(xì)胞因子B淋巴細(xì)胞Treg常樂康?藥理作用小結(jié)促進(jìn)優(yōu)勢菌，抑制腐敗菌維持腸道微生態(tài)平衡腸粘膜營養(yǎng)+再生修復(fù)粘膜屏障保護(hù)作用全身免疫調(diào)節(jié)/抑制過度炎癥反應(yīng)腸粘膜局部抗炎作用腸道菌群紊亂強(qiáng)力調(diào)節(jié)劑腸粘膜保護(hù)劑營養(yǎng)發(fā)育劑局部+全身免疫調(diào)節(jié)劑腸道細(xì)菌易位的定義：

系指微生物離開原生存環(huán)境轉(zhuǎn)移到另一生存環(huán)境或棲息地的一種生態(tài)現(xiàn)象。

腸道細(xì)菌易位是病理現(xiàn)象，厭氧菌很難易位，需氧菌、微需氧菌、兼性厭氧菌容易易位。細(xì)菌易位的機(jī)理：

1.腸黏膜屏障功能的破壞，通透性增加是細(xì)菌易位的重要機(jī)制。黏膜屏障包括機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、生物學(xué)屏障、免疫屏障。2.腸道微生態(tài)平衡紊亂各種病理因素，濫用抗生素，腫瘤病人化療和放療，器官移植后免疫抑制劑的應(yīng)用等。3.機(jī)體免疫功能損傷體液免疫和細(xì)胞免疫的破壞

一個病人開始可能以一種因素為主，隨著病變發(fā)展，三種因素可同時存在。肝病時腸道屏障功能障礙的機(jī)制1肝功損害:消化運動,分泌吸收功能受到抑制,失去防止小腸細(xì)菌過度生長的作用.白蛋白下降,腸粘膜修復(fù)能力減弱.肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能下降.門靜脈高壓NO活性增加小腸細(xì)菌過度生長膽汁分泌減少腸道屏障功能障礙對肝病影響感染-自發(fā)性腹膜炎,腎衰肝性腦病,消化道出血加重肝損傷-細(xì)胞因子釋放加重門脈高壓-NO增多消化道出血小腸細(xì)菌過度繁殖見于小腸假性腸梗阻，胃手術(shù)，硬皮病，糖尿病，胃酸缺乏，表現(xiàn)腹瀉，吸收不良，低蛋白血癥，低鈣癥夜盲等抗生素選用對厭氧菌，需氧菌都有效的羥氨芐青霉素，頭孢氨芐，甲硝唑等，7-10天，部分需定期用藥，每4周用藥一周；促進(jìn)腸蠕動有利于細(xì)菌過度生長；也可加奧曲肽50微克睡前注射。每月至少注一次B12100微克，補充鈣，維生素d,K,等第三型腹膜炎1990年，Rotsein提出第三型腹膜炎概念，以區(qū)別臨床常見的自發(fā)性腹膜炎，繼發(fā)性腹膜炎，及透析相關(guān)的腹膜炎：大意是腹膜炎雖經(jīng)積極治療，腹腔感染卻持續(xù)存在，不能局限，發(fā)展為持續(xù)性腹膜炎，伴發(fā)熱，高代謝癥狀，而手術(shù)探查