中國肝癌肝移植現(xiàn)狀及展望

·專家論壇·王征，周儉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，肝癌研究所，上海市器官移植研究所，原發(fā)性肝癌，簡稱肝癌，是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率居我國惡性腫瘤前列，在世界范圍內(nèi)也有升高趨勢[1]。肝移植作為接近一半，遠高于其他國家。然而，肝癌肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移已成為影響肝癌肝移植療效的最主要因素。鑒于供肝的稀缺性，為了進一步提高肝癌肝移植療效，必須重視對肝癌患者的合理評估、選擇及處理，以及移植后的全面管理等各，切實降低肝癌肝移植后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，存期。1移植術(shù)前的評估及治療1.1肝移植的供體來源：為建立一個既符合國際文化和國情的可持續(xù)發(fā)展的人體器官捐獻和移植作。至此，DCD已成為我國肝移植供肝的主要來源。但部分臨床醫(yī)師及社會公眾對DCD供肝欠缺供肝的溫缺血時間較腦死亡器官捐獻(donation供肝會增加術(shù)后移植物功能障礙等風(fēng)險，但隨著DCD技術(shù)的改進及對供體和受體的精細評估，采用DCD供肝行肝移植的受體術(shù)后移植物存活率高，但缺血性膽管疾病的發(fā)生率仍較高。1.2肝癌肝移植適應(yīng)證：與肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素包括：①腫瘤因素，腫瘤的大 基金項目：國家自然科學(xué)基金面上項目(81572823)；市級醫(yī)院新興前沿技術(shù)聯(lián)合攻關(guān)項目(SHDC12015104)；國家重點研發(fā)計劃-精準醫(yī)學(xué)研究項目(2016YFC0902400)小、數(shù)目、雙葉病灶、腫瘤分化、存在大血管和；部手術(shù)史、血小板數(shù)目、炎癥標志物(中性粒細胞/淋巴細胞比率、C-反應(yīng)蛋白、血小板淋巴細胞比率)、等待時間等?；谏鲜鲆蛩刂贫ǖ母伟└我浦策m應(yīng)證，國際上主要采用米蘭標準、美國加州大學(xué)舊金山分校標準等。近期有“up-to-7”、。國內(nèi)尚無統(tǒng)一標準，已有多家單位和學(xué)者陸續(xù)提出了不同的標準，包括杭州標準、上海復(fù)旦標準、華西標準和三亞共識等。各個標準對于有無大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移的要求都比較一致，但是對于腫瘤大小和數(shù)目的要求不盡相同，有些標準同時整合了甲胎蛋白、肝活組織病理學(xué)檢查分級等生物學(xué)行為標志物作為評價指標。這些國內(nèi)標準均不同程度地擴大了肝癌肝移植的適用范圍，可使更多的肝癌患者因肝移植手術(shù)受益，與傳統(tǒng)的米蘭標準相比并未明顯降低術(shù)后總體生存率和無瘤生存率。上海復(fù)旦標準經(jīng)過國內(nèi)多家中心臨床驗證[5]，可能更加適合中國國情，但仍需多中心協(xié)作研究加以支持和證明，從而獲得高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。鑒于國內(nèi)各地發(fā)展不用美國加州大學(xué)舊金山分校標準?；铙w肝移植治療肝癌大部分發(fā)生在東方國體供肝者是屬于非社會公共資源，有學(xué)者主張可適當(dāng)放寬肝癌患者行活體肝移植的指征。但另一方面，超出米蘭標準的肝癌患者行活體肝移植后長期生存率明顯低于符合米蘭標準的肝癌患者。已有的標準包括“東京大學(xué)5-5標準”“京都標準”“九州大學(xué)標準”“Asan標準”及“巴塞羅那臨床肝癌擴大標準”等[7]。在沒有確切證據(jù)顯olNo示進展期肝癌能通過活體肝移植獲益的情況下，應(yīng)慎重把握活體肝移植治療肝癌的受體選擇標準。供肝時間的延長導(dǎo)致肝癌肝移植候選患者的退出期間給予輔助治療以延緩腫瘤進展。對等待肝移植患者術(shù)前進行新輔助治療研究表明，射頻消融移植過程中的退出率、復(fù)發(fā)率及生存時間的影響對于降期處理方面，目前尚沒有隨機對照試驗或大型病例對照研究數(shù)據(jù)，尚需通過臨床研究對降期處理進行評估。目前較多采取的治不同，各移植中心報道的降期治療成功率存在著病例的標準不同有關(guān)。2移植后的全面管理2.1移植后免疫狀態(tài)的準確評估：肝癌肝移植術(shù)后機體免疫力的抑制促進殘存腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因此免疫抑制劑的使用與防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相矛盾。在必須使用免疫抑制劑的情況下，有必要通過監(jiān)測患者的免疫狀況，為用藥尋找到一個最佳平衡點，既能防止器官排異，又能最大限度維持腫瘤免疫力。免疫功能。該方法能夠區(qū)分出肝移植患者的肝炎復(fù)發(fā)與急性排異反應(yīng)，能夠預(yù)測肝移植術(shù)后感染的發(fā)生，尤其是判別過度免疫抑制較預(yù)測排異反應(yīng)更有效。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科(以下簡稱“本中心”)的研究提示：肝癌肝移植術(shù)后范圍，免疫抑制劑用量最少，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險結(jié)合，可更好的指導(dǎo)肝癌肝移植術(shù)后臨床免疫抑制劑的調(diào)整。本中心根據(jù)上述方法已指導(dǎo)安全減藥數(shù)百例次，超過百例患者獲益(降低了醫(yī)療費用及藥物毒性，同時最大限度地降低了復(fù)發(fā)及感染的風(fēng)險)。部分患者肝癌復(fù)發(fā)后，ATP值極低 斥反應(yīng)發(fā)生，其結(jié)果進一步驗證了ATP值反應(yīng)免疫功能的準確性。2.2移植后免疫抑制劑的合理使用：患者在肝移腫瘤臨床移植中心開始探索少(無)激素免疫抑制方案的可無激素方案患者，存率并不優(yōu)于激素治療組。因此，少(無)激素方莫司為主的免疫抑制方案可以降低肝癌移植術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，提高總體生存率[15]。但是最近的一項多中心前瞻性隨機對照Ⅲ期臨床研究結(jié)果卻未能證明西羅莫司可提高5年無復(fù)發(fā)生存率。進一步分析發(fā)現(xiàn)，西羅莫司對于低危復(fù)發(fā)分險及高齡患者(年齡＞55歲)術(shù)后肝2.3肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的防治：國內(nèi)許多中心把索拉菲尼作為肝癌肝移植復(fù)發(fā)之后的抗腫瘤一線方案。本中心通過肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的大鼠模型證實了索拉菲尼防治腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的可行性[18]，索拉菲尼與西羅莫司具有協(xié)同抗腫瘤作用[19]，索拉菲尼預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的效果仍有待研究。但由于索拉菲尼的不良反應(yīng)的問世，如倫伐替尼、瑞戈非尼等，對預(yù)防肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了新的武器。個體化基因檢測指導(dǎo)靶向藥物選擇，實現(xiàn)精準治 根據(jù)腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位、大小和數(shù)量選擇不同治療方式，包括針對腫瘤的局部治療和針對患者的全身綜合治療。常見的治療方式包括手術(shù)切除、再次肝移植、TACE、射頻消融、放療、化療以及靶向治療等，單用或聯(lián)合治療能夠根除或減少腫瘤負荷，提高患者生存率和生活質(zhì)量。R目前腫瘤治療領(lǐng)域的熱點腫瘤免疫治療主要阻斷治療主要是針對免疫耐受關(guān)鍵靶點的單克隆T4單克隆抗體和抗程序性死亡受體單克隆抗體。作為肝癌肝移植需要長期服用免疫抑制劑的患者，應(yīng)用類似的單抗雖然起到了抗腫瘤的作用，但是T細胞的增殖和功能增強勢必會增加移植物排斥的發(fā)生率。因此，免疫檢查點阻斷治療在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)治療的使用尚需進一步積累相關(guān)研究數(shù)據(jù)。已有學(xué)者用體外大量擴增、活化供肝來源的自然殺傷細胞來治療肝癌肝移植術(shù)后患者，初步研究結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病發(fā)生。如何取得免疫抑制和抗腫瘤免疫的平衡是預(yù)防肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。腫瘤免疫治療為防治肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)提供了的新思路。作為一種創(chuàng)新性技術(shù)，免疫細胞治療在肝癌肝移植的應(yīng)用需更多的基礎(chǔ)和臨床研究驗證。參