地西他濱在的治療地位

地西他濱在的治療地位第一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五目錄地西他濱在老年AML治療方案12地西他濱在難治復發(fā)AML治療方案第二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五Version2.2013,03/01/13?NationalComprehensiveCancerNetwork,Inc.2013,Allrightsreserved.TheNCCNGuidelinesandthisillustrationmaynotbereproducedinanyformwithouttheexpresswrittenpermissionofNCCN.??AML-12hhPatientswithblastcounts>50,000/mcLareatriskfortumorlysisandorgandysfunctionsecondarytoleukostasis.MeasurestorapidlyreducetheWBCcountincludeapheresis

orhydroxyurea.jjSeeSupportiveCare(AML-C1of2).fffThereisaweb-basedscoringtoolavailabletoevaluatetheprobabilityofcompleteresponseandearlydeathafterintensiveinductiontherapyinelderlypatientswithAML:

/.KrugU,RolligC,KoschmiederA,etal.Completeremissionandearlydeathafterintensivechemotherapyinpatientsaged60yearsorolderwithacute myeloidleukaemia:aweb-basedapplicationforpredictionofoutcomes.Lancet2010;376:2000-2008.jjjResponsemaynotbeevidentbefore3-4cyclesoftreatmentwithhypomethylatingagents(5-azacytidine,decitabine).Similardelaysinresponsearelikelywithnovelagentsona clinicaltrial,butendpointswillbedefinedbytheprotocol.

Note:Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated. ClinicalTrials:NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial.Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged.2014年NCCN關于老年AML-誘導治療第三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議臨床一般情況較好(PS2)：(1)無預后不良細胞遺傳學和分子標志(良好細胞遺傳學和分子學標志)，無MDS病史、非治療相關性AML臨床試驗；標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2(優(yōu)先)或DNR45-90mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案；低強度治療，如皮下注射小劑量AraC、5-azacytidine或地西他濱(IIB類)。(2014強調“更適合于老年患者，相對不適合于有并發(fā)癥的患者”；疾病不進展即可繼續(xù)應用)中等強度治療(Clofarabine，IIB類)(2014已去除)第四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議臨床一般情況較好(PS2)：(2)治療相關性AML、繼發(fā)于MDS，預后不良核型或分子標志臨床試驗；低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱。中等強度治療(Clofarabine，IIB類)標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx7d)+IDA12mg/m2或(優(yōu)先)DNR45-60mg/m2/dx3d或MTZ(12mg/m2/dx3d)的方案。(2014強調“更適合于后續(xù)有可能行HSCT的患者”)第五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五PS2；PS0-3，伴嚴重并發(fā)癥：

臨床試驗；低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱?；蚱は伦⑸銩raC最好的支持治療(羥基脲、輸血)。NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的誘導治療建議第六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五誘導治療方案的選擇

—權衡治療相關死亡（TRM）和耐藥風險TRM風險較低較高耐藥風險較低強化現有治療增加新的低強度治療（如ATRA、Azacitidine）較高新的高強度治療新的低強度治療EsteyEH.Leukemia(2012)26,861--869第七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五2014年NCCN關于老年AML-緩解后治療第八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的緩解后治療建議誘導治療后CR患者臨床試驗；減低預處理劑量的HSCT；標準劑量AraC(100-200mg/m2/dx5-7d,1-2療程)+蒽環(huán)類藥物(IDA或DNR)；體能狀態(tài)較好，腎功能正常，染色體核型良好或正常者可以予Ara-C1-1.5g/m2/dx4-6劑量，1-2療程。繼續(xù)低強度治療，如5-azacytidine或地西他濱；每4-6周重復，至疾病進展。第九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五NCCN(2013、2014)關于年齡60歲AML患者的緩解后治療建議誘導治療失敗的患者臨床試驗；在臨床試驗的基礎上進行減低預處理劑量的HSCT；最好的支持治療。第十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五2012年地西他濱治療AML的III期研究(5天方案)隨機15個國家3期新診斷老年AMLKantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677第十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五基線特征對照組243例地西他濱組242例第十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五用藥方案地西他濱：20mg/m2/d×5d靜脈輸注，每4周為1療程（n=242）

阿糖胞苷20mg/m2/d×10d，皮下注射，每4周為1療程

（n=215）支持治療（n=28）AML(n=485)年齡≥65歲R納入標準：年齡≥65歲原發(fā)或繼發(fā)AML患者ECOG評分：0-2地西他濱中位治療療程數：4個療程主要研究終點：OS第十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五療效：緩解率地西他濱組與阿糖胞苷組的緩解率有統(tǒng)計學差異，地西他濱組顯著高于后者。第十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677因此，歐洲委員會2012年底批準地西他濱上市用于治療成人(65歲以上)首次診斷的原發(fā)或繼發(fā)性急性髓性白血病地西他濱組較對照組中位OS延長2.7個月第十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五KantarjianHM,etal.JClinOncol.2012,30(21):2670-2677地西他濱組與阿糖胞苷組的感染及骨髓抑制程度相近第十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五地西他濱單藥治療老年AMLDAC5天方案(20mg/m2IV1hx5dq4weeks)DAC10天方案(20mg/m2x10ds,qd,IV1h,q4ws)臨床試驗Cashen.Blood112:abst560,2008AmandaFetal,JCO,2010,II期GeorgeAnsstas,

2010ASH,單中心Blumetal.PNAS,2010,II期病例數,例55554553中位療程數——3（1~25）4（1~5）4（1~21+）達CR中位療程數——4.5（48~238d）——3（1~6）緩解率,%ORR26%CR24%CR24%CR/CRi29%SD/PR49%ORR64%CR47%中位OS9.6月7.7月8.75月12.8月死亡率4周死亡率4%30天死亡率7%30天死亡率13.3%30天死亡率2%第十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五地西他濱（十天方案）治療中國老年AML患者的療效和安全性臨床研究第十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五入組標準≥60歲AML初診患者（原發(fā)性或繼發(fā)性）ECOG評分≤2分，預期壽命>12周治療前WBC<40×109/L,PLT>20×109/LTbil<1.5ULN,ALT<2.5ULT,AST<2.5ULT;Cr<2.0ULT排除標準t(8;21)、inv(16)、t(15;17)CNS-L1年內接受地西他濱、阿糖胞苷或阿扎胞苷，或干細胞移植活動性乙肝、丙肝、艾滋病患者及為控制感染患者AIHA、ITP嚴重精神或軀體疾病者第十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療流程第一療程：地西他濱20mg/m2/d

輸注1小時以上，d1-10后續(xù)治療：骨髓原始細胞≥5%，輸10天；

骨髓原始細胞≤5%，輸5天4級以上粒細胞減少14天及以上，輸4天；減量后仍出現4級以上粒細胞減少14天及以上，減至3天第二十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五患者入組情況自2012.10.30至2014.7.15共篩選22例，一例因膽紅素異常增高剔除出組，一例因試驗用藥短缺撤銷知情，實際入組20例。中位年齡64歲（60-74），男：女=12:820例患者中M23例；M42例；M511例；M64例。第二十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五20例患者接受至少一療程地西他濱治療；其中完成4療程13例；2療程3例，1療程4例。1療程CR5例（CRi4例）CR率25%；PR3例；總體有效率（CR+PR）為40%；NR11例，1例未評價；2療程累積CR10例（2療程后CRi2例）CR率50%；PR2例；總體有效率60%；NR4例3療程累積CR12例（CRi2例，60%）NR1例4療程累積CR12例（CRi2例，60%）NR1例退組患者5名（撤回知情4例，1例研究者認為不適合繼續(xù)入組）。第二十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五第一療程治療過程的具體情況中位粒細胞最低值為0.02（0-3.15）×109/L，粒細胞小于0.5×109/L的中位時間為13.5天（10-天）。中位抗生素使用天數為6.5天（0-20天）中位紅細胞輸注為9.5u（0-20u）中位血小板輸注量為4.5治療量（0-8治療量）。第二十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五截至2014.12.31，中位隨訪時間為9.75月（1-22月）；入組患者仍存活14例，其中CR8例（1例為2療程地西他濱無效，退組后化療緩解），復發(fā)5例，1例未緩解帶病生存。死亡4例，其中3例死于感染（30天內死亡1例），1例復發(fā)后死于本?。?例失訪入組患者中位OS9.75月（1-22月），中位DFS8.5月（3.3-20月）第二十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五推薦用于老年AML方案方案1（地西他濱單用組）：方案2（地西他濱聯合HA或HAG組）：方案3（地西他濱聯合伊達比星組）：第二十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療方案方案1（地西他濱單用組）：地西他濱15mg/m2/d1-d5每28天一個療程（間隔23天）共4療程第二十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療方案方案2（地西他濱聯合HA或HAG組）：

地西他濱15mg/m2/dd1-d5

高三尖杉酯堿2mgd6-d12

阿糖胞苷15mg/m2q12h皮下注射d6-d12G-CSF100-300ug/d皮下注射，d6-d12每30天一療程共4療程WBC>20*10^9/L，停用G-CSF,否則使用G-CSF第二十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療方案方案3（地西他濱聯合伊達比星組）：地西他濱15mg/m2/d1-5伊達比星5mg/d6-9每30天一療程，共4療程。第二十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五后續(xù)治療原方案鞏固治療延長治療間隔時間，2至3月維持治療一次其他化療方案序貫隨訪、觀察

第二十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五目錄地西他濱在老年AML治療方案12地西他濱在難治復發(fā)AML治療方案第三十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五AML復發(fā)的診斷標準完全緩解后外周血重新出現白血病細胞或骨髓原始細胞＞5%（除外其他原因如鞏固化療后骨髓重建等）或髓外出現白血病細胞浸潤NCCN2011第三十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五難治性AML的診斷標準標準方案誘導化療2個療程未獲CR第1次CR后6個月內復發(fā)者第1次CR后6個月后復發(fā)、經原方案再誘導化療失敗者2次或2次以上復發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在中國指南2011第三十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五反復化療誘導白血病細胞對化療藥物產生耐藥難治性AML的主要原因白血病細胞耐藥原發(fā)耐藥繼發(fā)耐藥化療前即存在耐藥第三十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五復發(fā)AML的治療策略＜60歲早期復發(fā)，臨床試驗（強烈推薦）腫瘤負荷低，有供者，移植緩解期≥6個月，原誘導方案或新藥＞60歲臨床試驗（強烈推薦）重復原誘導方案支持治療NCCN第三十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五難治性AML的治療策略使用無交叉耐藥的新藥組成聯合化療方案中、大劑量的Ara-c組成的聯合方案造血干細胞移植使用耐藥逆轉劑生物治療新的靶向藥物或生物治療中國指南第三十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五復發(fā)難治性AML治療現狀成人AML治療水平CR率，低危80-90%，高危40-60%5年PFS，低危50-70%，高危10-20%誘導期死亡率10-20%，隨年齡增長CR患者復發(fā)率50-80%初治難治率10-20%難治復發(fā)者OS率<10%難治復發(fā)AML挽救治療目前無統(tǒng)一治療方案，療效不理想。常用SD或HDAra-C聯合蒽環(huán)類，或加入VP-16，Fludarabine等CR率25-70%PFS一般≤6個月化療藥物之間的交叉耐藥！第三十六頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五TP53基因突變TP53基因突變是最常見的癌癥相關遺傳學改變，與復雜核型的AML密切相關TP53改變：70%TP53突變：60%TP53缺失：40%老年患者比年輕患者更常見TP53基因改變是復雜核型AML最重要的預后因素

預測傳統(tǒng)化療的耐藥性

預測不良結局強烈建議老年患者使用去甲基化藥物治療

療效不受復雜核型影響第三十七頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五地西他濱治療RR-AML的機制多數化療藥物經P53途徑清除腫瘤細胞地西他濱可以通過P53替代途徑-P73途徑誘導細胞凋亡地西他濱可以誘導后期細胞分化因子表達，使白血病細胞脫離細胞周期，誘導細胞凋亡第三十八頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五地西他濱用于難治/復發(fā)AML地西他濱聯合阿克拉霉素/阿糖胞苷治療難治性急性髓細胞白血病患者的臨床療效SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.第三十九頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五研究方案研究目的：評價地西他濱聯合化療藥物治療AML的有效性和安全性樣本量：20人（復發(fā)/難治AML患者9例+由MDS轉化11例）治療方案：地西他濱+阿柔比星/阿糖胞苷（DAA）地西他濱15mg/m2/day,d1–d5;阿柔比星12mg/m2/day,d1–d5；阿糖胞苷100mg/m2/day,d1–d5用藥療程：至少2個療程主要研究終點：CR、PRSongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.地西他濱用于難治/復發(fā)AML第四十頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五研究結果20例患者中：男性15例，女性5例；中位年齡為58歲（23-80歲）；原發(fā)性AML9例（難治性6例，復發(fā)3例），由MDS轉化AML

11例SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.完全緩解（CR）：11例（55%）7例（35%）接受1個療程即達CR所有患者中位生存期10月DAA方案耐受性良好：有10例患者發(fā)生了感染或非感染性發(fā)熱，

未發(fā)生治療相關的患者死亡地西他濱用于難治/復發(fā)AML第四十一頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五亞組分析SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.達CR患者較NR患者中位生存期顯著延長：10月VS6月9例原發(fā)性AML中位生存時間為8月MDS/AML患者中位生存時間10個月，二者無差異地西他濱用于難治/復發(fā)AML第四十二頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五甲基化水平的變化治療前后P15ink4b甲基化水平的變化：Pre-T：治療前；pro-T：治療后M代表甲基化；U代表去甲基化0：陰性；1±弱陽性；2+陽性；3++強陽性a，b：6、8、12、14、19、20號患者的P15ink4b甲基化水平在治療后顯著下降，而7、9、10、11、13、17和18患者無變化SongLX,etal.AnnHematol,2012,91(12):1879-1886.地西他濱用于難治/復發(fā)AML第四十三頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五難治復發(fā)AML推薦方案方案1（地西他濱聯合HAA）：（建議用于年齡<60歲，骨髓增生活躍，外周血白細胞計數>10*109/L，一般情況較好的患者）方案2（地西他濱聯合HAG）：（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數<10*109/L患者）方案3（地西他濱聯合CAG）:（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數<10*109/L患者）第四十四頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療方案方案1（地西他濱聯合HAA）：（建議用于年齡<60歲，骨髓增生活躍，外周血白細胞計數>10*109/L，一般情況較好的患者）地西他濱15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯堿2mg/(m2.d)，d1-d7阿克拉霉素20mg/d，d1-d5或吡柔比星20mg/d,d1-d3阿糖胞苷100mg/(m2.d)，d4-d10第四十五頁，共五十二頁，編輯于2023年，星期五治療方案方案2（地西他濱聯合HAG）：（建議用于骨髓增生偏低，外周血白細胞計數<10*109/L患者）地西他濱15mg/(m2.d)，d1-d5高三尖杉酯堿2mg/(m2.d)，d6-d12阿糖胞苷15mg/m2，q12h，皮下注射，d6-d12G-CSF10