醫(yī)學(xué)藥物相互作用專題課件

藥物相互作用藥物相互作用聯(lián)合用藥1.治療多種疾病4.患者同時接受多個醫(yī)生的治療5.患者自行服用其他藥物3.減輕不良反應(yīng)，減緩機(jī)體耐受性或延緩病原體耐藥性的

產(chǎn)生2.提高療效藥物相互作用(druginteraction，DDI)在藥物治療中，所應(yīng)用的藥物之間相互干擾，影響了藥物原有的理化性質(zhì)、體內(nèi)過程、靶組織對藥物的敏感性，從而改變藥物的藥理效應(yīng)或毒副反應(yīng)。

“藥物”包括

加強(qiáng)：療效提高，毒性也可加大減弱：毒性減輕，療效也可降低理想：療效提高，同時毒性減輕避免：毒性加大，而療效降低

藥物相互作用的結(jié)果：學(xué)習(xí)內(nèi)容及要求第一節(jié)：藥物相互作用的分類…………………了解1.體外物理化學(xué)因素介導(dǎo)的藥物相互作用2.藥物代謝動力學(xué)方面的藥物相互作用3.藥效學(xué)方面的藥物相互作用第二節(jié)：藥物體內(nèi)過程的相互作用……………掌握1.吸收

2.分布

3.代謝

4.排泄

第三節(jié)：天然產(chǎn)物、食物與藥物的相互作用…自學(xué)第四節(jié)：藥物相互作用的預(yù)測………………了解第五節(jié)：不良藥物相互作用的預(yù)防原則………掌握體外相互作用ADME靶組織敏感性藥動學(xué)藥效學(xué)物理化學(xué)性質(zhì)體內(nèi)相互作用第一節(jié)：藥物相互作用的分類配伍變化1、體外藥物物理化學(xué)方面的相互作用在患者用藥前，藥物相互間發(fā)生化學(xué)或物理性相互作用，使藥性發(fā)生變化。固體藥物間的相互作用：1、潮解，結(jié)塊：如碳酸鈉與醋酸鉛配伍，藥物成半固體或成糊狀，劑型受到破壞。2、爆炸：強(qiáng)氧化劑（高錳酸鉀，碘）和強(qiáng)還原劑（硫，醇類、甘油）接觸。

注射劑配伍引起的相互作用可見配伍變化：混濁、沉淀、結(jié)晶、變色等氨基糖苷類（阿米卡星等）糖氨基與β內(nèi)酰胺類抗生素（頭孢菌素類）β-內(nèi)酰胺環(huán)交聯(lián)斷裂，生成氨基酰胺化合物失活鐵劑+含鈣、磷酸鹽類、鞣酸的藥物沉淀

不可見配伍變化：水解、失活、聚合變化等2、藥效學(xué)方面的藥物相互作用指兩種以上藥物合用時一種藥物增強(qiáng)或減弱另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)。特點：1.對藥物的藥動學(xué)指標(biāo)無明顯影響2.藥物相互間無直接反應(yīng)。

3、拮抗：即降效，指合用后，效應(yīng)小于單獨應(yīng)用一種藥物的效應(yīng)。A（1）+B（1）<1如：納洛酮拮抗阿片類鎮(zhèn)痛。1、相加：指兩種性質(zhì)相同的藥物，聯(lián)合應(yīng)用時所產(chǎn)生的效應(yīng)相等或接近兩藥分別應(yīng)用所產(chǎn)生的效應(yīng)之和。A（1）+B（1）=2如：環(huán)丙沙星與氨芐青霉素合用，作用于金黃色葡萄球菌。2、協(xié)同：又稱增效，即合用后，效應(yīng)明顯超過兩者之和。A（1）+B（1）>2如：卡托普利和氫氯噻嗪合用治療高血壓。（以上各項設(shè)Ａ和Ｂ的本身效應(yīng)為１）“相加”、“協(xié)同”和“拮抗”美托洛爾+硝苯地平合用協(xié)同抗高血壓硝苯地平擴(kuò)血管引起的交感興奮、加快心律美托洛爾引起心律減慢

藥效學(xué)相互作用示例使用氯丙嗪過量而致血壓過低的患者，若誤用腎上腺素以升壓，則反導(dǎo)致血壓劇降。

相互抵消，合理氯丙嗪具有α受體阻斷作用，可改變腎上腺素的升壓作用為降壓作用。2：不利一面：1：有利一面：3、藥物藥代動力學(xué)方面的相互作用指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和排泄等環(huán)節(jié)發(fā)生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度。受變藥

促變藥PK藥物相互作用的方向性：單向：A→B（或）雙向：A（或）→←B（或）

氨茶堿依諾沙星抑制丙戊酸鈉拉莫三嗪降低增加清除率：代謝：第二節(jié)藥物體內(nèi)過程的相互作用體內(nèi)可能發(fā)生藥物相互作用的部位(帶★記號)（一）藥物在胃腸道吸收過程的相互作用1–Disintegration2–Dissolution3–PassiveDiffusion4–ActiveTransport藥物的理化特點機(jī)體的生理和生化因素1.絡(luò)合或螯合作用2.吸附3.胃酸pH值的影響4.影響胃腸蠕動5.影響腸壁轉(zhuǎn)運體藥物在胃腸道發(fā)生相互作用的主要的影響因素有五點1.藥物之間形成螯合物：含多價金屬離子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al３+）藥物四環(huán)素、喹諾酮類、甲狀腺素，青霉胺等藥物吸收和生物利用度選擇合適的服藥間隔（3h），盡量避免同時服用形成絡(luò)合物或鰲合物活性炭、蒙脫石、鋁碳酸鎂等在胃腸道可吸附多種藥物，使合用的藥物生物利用度降低。

給藥間隔時間0h2h6h氨氯地平AUC下降99%下降49%無明顯變化

結(jié)論：盡量避免同時服用活性炭等。2.吸附例11-2：志愿者同時服用活性炭和氨氯地平

多數(shù)藥物在胃腸道以被動轉(zhuǎn)運方式吸收：

脂溶性高、非解離型藥物易吸收；解離型藥物則不易吸收

3.胃酸pH值的影響改變胃液PH，影響一些藥物的解離度或溶解度，從而影響其吸收。IntestinesStomach抑制胃酸胃液分泌：H2受體阻滯劑、抗膽堿藥、質(zhì)子泵抑制劑pH抗酸藥：碳酸氫鈉、碳酸鎂、三氧化二鋁解離部分增多，吸收減少酮康唑、伊曲康唑、四環(huán)素等溶解少，影響吸收弱酸性藥物HO乙酰水楊酸、香豆素、巴比妥、黃酮

弱堿性藥物NH2咖啡因、麻黃堿、大環(huán)內(nèi)酯、氨茶堿4.胃腸蠕動的影響胃排空的速度決定藥物抵達(dá)小腸的速度：胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快促進(jìn)胃排空藥：多潘立酮，（胃復(fù)安）甲氧氯普胺病例分析：

一個男性患者，上腹部疼痛，腹氣漲反酸噯氣

處方：嗎丁啉、法莫替丁、抗生素

診斷：十二指腸潰瘍4.胃腸蠕動的影響抑制胃排空藥：阿托品，溴丙胺太林（普魯本辛）

腸蠕動減慢，內(nèi)容物停留時間延長，會增加藥物的吸收；反之，則減少藥物的吸收如：瀉藥加速腸蠕動5.腸壁轉(zhuǎn)運體腸壁轉(zhuǎn)運體有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽和寡肽轉(zhuǎn)運體1——介導(dǎo)藥物吸收多藥耐藥相關(guān)蛋白2，乳腺癌耐藥蛋白和P-gp——外排如果腸壁轉(zhuǎn)運體表達(dá)和活性被改變，影響吸收：P-gp抑制：底物外排減少，生物利用度增加誘導(dǎo)：底物療效減弱利福平紅霉素、酮康唑病例分析

1例75歲女性患者服用地高辛(250g/d)長達(dá)4年之久，在加服甲基紅霉素(250mg,2/d)后的第3天，出現(xiàn)地高辛毒性反應(yīng)(4.2nmol/L)

甲基紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大環(huán)內(nèi)酯類抑制腸道菌群，減少對強(qiáng)心苷的分解2、影響藥物分布的相互作用1：血漿蛋白結(jié)合2：組織血流量3：血管通透性4：藥物與組織的親和力5：體液的PH6：藥物相互作用7：藥物的理化性質(zhì)第四章第三節(jié)P52影響藥物血漿蛋白結(jié)合率藥物液血游離型藥物結(jié)合型藥物血漿蛋白靶位血漿受體游離藥物AB白蛋白藥物競爭蛋白結(jié)合部位A單獨給甲藥B甲藥+乙藥游離藥物白蛋白華法令+保泰松競爭同一血漿蛋白結(jié)合部位

游離型華法令增至4%結(jié)合型華法令降至96%華法令結(jié)合型華法令99%導(dǎo)致致命的出血并發(fā)癥。游離型華法令1%例格列齊特+保泰松競爭同一血漿蛋白結(jié)合部位69歲老年患者，四肢關(guān)節(jié)疼痛12年，近來多飲多食多尿伴消瘦6個月病例分析診斷：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，保泰松2型糖尿病，達(dá)美康

饑餓、頭暈、心悸、出汗

昏厥（三）藥物在體內(nèi)代謝過程中的相互作用

代謝性相互作用發(fā)生率最高，占40%，臨床意義更大。藥物代謝主要在肝臟，大部分代謝性相互作用都是基于CYP450酶機(jī)制的。要了解代謝性DDI，必須先了解P450。細(xì)胞色素P-450(CYPs)腎肝腸毒性產(chǎn)物底物活性產(chǎn)物清除新活性毒性失活原活性升高抑制劑CYPs誘導(dǎo)劑33表1人體P450家族及亞族家族亞族分子種類CYP11A1A1，1A2CYP22A2A12B2B1，2B62C2C8，2C9，2C18，2C192D2D62E2E1CYP33A3A4，3A5，3A734單個P450在藥物代謝中的份量在藥物代謝中，最重要的是CYP3A4，約占全部藥物的50%CYP2D6約占30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6約占2%CYP2C19約占2%CYP3ACYP2CCYP2D6CYP2E1CYP1A235P450常見的底物表1主要被CYP1A2代謝的藥物（底物）黃嘌呤類咖啡因~90%茶堿>70%抗精神病藥氯氮平抗心律失常藥普羅帕酮美西律抗抑郁藥氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸鹽肌松藥氯唑沙宗膽堿脂酶抑制劑他克林其它乙醇昂丹司瓊?cè)A法令羅哌卡因抗炎鎮(zhèn)痛劑非那西丁奈普生對乙酰氨基酚36表2主要被CYP2C9代謝的藥物（底物）抗炎鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸替羅昔康布洛芬奈普生15%吡羅昔康~60%甲芬那酸氟比洛芬40~60%吲哚美辛>50%抗癲癇藥苯妥英70%卡馬西平(微量）降血糖藥甲苯磺丁脲格列吡嗪格列本脲格列美脲抗凝藥華法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林37表3主要被CYP2D6代謝的藥物（底物）抗心律失常藥普羅帕酮~75%美西律~50%氟卡尼~60%司巴丁阿馬義林恩尼卡~90%安博律定β阻滯劑美托洛爾(70~80%)吲哚洛爾卡維地洛噻嗎洛爾(>50%)波吲洛爾布非洛爾普奈洛爾(20~40%)阿普洛爾抗高血壓藥異喹胍吲哚拉明胍生烏拉地爾尼麥角林鎮(zhèn)痛藥羥考酮(10%)曲馬多可待因(10%)雙氫可待因(~40%)38表4主要被CYP3A4代謝的藥物（底物）鎮(zhèn)痛劑阿芬太尼芬太尼可待因可卡因5~10%雙氫可待因羥考酮美散痛對乙酰氨基酚曲馬多抗生素紅霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平阿奇霉素（30~35%）抗真菌藥酮康唑（>80%)依曲康唑(>80%)催眠藥咪達(dá)唑侖地西泮吡唑坦三唑侖（>90%)抗組織胺藥阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀39鈣拮抗劑非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平維拉帕米地爾硫卓美貝拉地爾免疫抑制環(huán)孢霉素他克莫司抗心失常藥胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普羅帕酮抗抑郁藥阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普蘭環(huán)苯扎林抗精神病藥氟哌啶醇匹莫齊特氯氮平40抗驚厥藥卡馬西平三甲雙酮非爾氨酯乙琥胺（~40%）調(diào)血脂藥辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀

（普伐他汀、苯扎貝特、非諾貝特、吉非羅齊不被CYP3A4代謝）抗腫瘤藥環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺長春堿他莫昔芬長春新堿紫杉醇激素類睪酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲潑尼龍黃體酮潑尼松龍OATP(azoles,echinocandins?)PhaseImetabolism(CYPP450)(itraconazole,voriconazole)PhaseIImetabolism(glucoronidation)(posaconazole)GeneticDiseaseDietDrugsInfectionP450酶的影響因素42誘導(dǎo)與抑制P450酶藥酶誘導(dǎo)劑—誘導(dǎo)藥酶活性增強(qiáng)，使其它藥物和本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱的藥物。藥酶抑制劑—抑制或減弱藥酶活性，減慢其它藥物代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)的藥物。

影響其他藥物的生物轉(zhuǎn)化43P450酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑（

200

）分類誘導(dǎo)劑抑制劑CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧芐啶氟康唑抗驚厥藥磺胺類磺吡酮苯巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎魯司特CYP2C19利福平苯環(huán)丙胺、地西泮、胺碘酮奧美拉唑、泮托拉唑CYP2D6奎尼丁、奎寧、氟西汀、帕羅西汀氟哌啶醇、普羅帕酮、西米替丁乙醇44P450酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑分類誘導(dǎo)劑抑制劑CYP2E1、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥紅霉素CYP3A4苯妥英馬西平卡利福平地塞米松17α炔雌二醇、唑類抗真菌藥胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隱亭、大環(huán)內(nèi)脂類抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制劑地爾硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒藥物、美貝拉地爾異煙肼例4647酶抑作用所致代謝性DDI的臨床意義遠(yuǎn)大于酶促作用，占全部代謝性DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。尿苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT誘導(dǎo)劑：利福平、苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平、口服避孕藥等抑制劑：丙磺舒、丙戊酸鈉、氟康唑、雷尼替丁等丙磺舒+對乙酰氨基酚，代謝減慢利福平+拉莫三嗪（葡萄糖醛酸化），代謝加快藥物代謝過程相互作用的影響因素給藥順序：6種，P179

在受變藥基礎(chǔ)上加用或撤除酶促或酶抑制劑，容易觀察到，反之，容易歸咎于受變藥的個體差異2.促變藥本身因素半衰期（達(dá)穩(wěn)態(tài)時間）：藥物半衰期長，誘導(dǎo)或抑制效應(yīng)出現(xiàn)晚，撤藥

后，效應(yīng)消失比較慢劑量相關(guān)：在一定范圍內(nèi)，抑制能力隨劑量增加而增加苯巴比妥，2-3周，誘導(dǎo)達(dá)到最強(qiáng)作用；伊曲康唑，數(shù)周，抑制效應(yīng)消失藥物代謝過程相互作用的影響因素3.受變藥本身的因素（1）消除途徑：受變藥的主要代謝途徑被影響時，相互作用才具有意義（2）血藥濃度達(dá)到新穩(wěn)態(tài)血藥濃度需要一定的時間

（3）肝抽提比：低，更容易發(fā)生酶抑相互作用（4）個體的生理和病理：

（5）給藥途徑：

氟康唑（CYP2C9強(qiáng)抑制劑）瑞舒伐他汀無意義

氟伐他汀需要調(diào)整劑量依諾沙星+茶堿4天后才能觀察到相互作用老年人，肝炎、肝硬化病人不易發(fā)生酶的誘導(dǎo)作用貫葉連翹誘導(dǎo)3A4，對靜滴咪達(dá)唑侖無效尿1－GlomerularFiltration2－Reabsorption3－ActiveSecretion123（四）藥物在腎臟排泄過程中藥物的相互作用

相互作用:

競爭同一類型載體,則減少分泌、提高藥效。

腎小管主動分泌的相互影響:腎小管通過兩種特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng),分別將酸性藥(酸性藥物載體)與堿性藥(堿性藥物載體)分泌到腎小管管腔丙磺舒+青霉素使青霉素在體內(nèi)發(fā)揮持久療效影響被動重吸收的因素:

藥物的脂溶性大,解離度小,易重吸收尿液pH對藥物重吸收的影響： 酸性尿，酸性藥物解離度↓、重吸收↑、排出↓

堿性尿，堿性藥物排出↓腎小管重吸收對藥物相互作用的影響臨床意義：

碳酸氫鈉堿化尿液(pH=8)，解救酸性藥物中毒；

氯化銨(尿液pH=5)則用于增加有機(jī)堿類的排泄。藥物動力學(xué)方面的相互作用——小結(jié)吸收：pH、胃排空、絡(luò)合、吸附、腸內(nèi)代謝等；分布：競爭蛋白結(jié)合部位、置換作用；代謝：酶誘導(dǎo)、酶抑制作用；排泄：腎小球濾過、腎小管重吸收、主動分泌；第四節(jié)藥物相互作用的預(yù)測近年來,特非那丁、阿斯咪唑、西沙必利等相繼在市場上撤出或被處方嚴(yán)格限制。

利用體外試驗預(yù)測創(chuàng)新藥物在體內(nèi)是否發(fā)生代謝性相互作用和了解已上市同類藥品的藥物代謝情況,是當(dāng)今藥物代謝研究的熱點。國外許多藥廠在新藥申報材料中,現(xiàn)已提供這方面的研究結(jié)果,美國、歐洲日本也已公布了這方面的指導(dǎo)性文件，提供了研究體外藥物代謝和藥物相互作用的一些建議。因此,我們需要了解該領(lǐng)域的一些概念、預(yù)測模型及臨床研究。相關(guān)概念fm表示藥物經(jīng)CYP450酶代謝的量占給藥劑量的百分比。測定方法：1.尿液中原形藥物濃度2.人體放射性標(biāo)記藥物代謝動力學(xué)研究鑒定試驗藥物的主要代謝酶

fm,cyp表示藥物經(jīng)某一CYP450酶亞型代謝的量占經(jīng)總的CYP450酶代謝的量的百分比（fm≥25%）。測定方法：1.應(yīng)用特異性化學(xué)抑制劑2.重組人微粒體酶3.特異性的微粒體酶抗體4.不同來源的人肝微粒體（探針?biāo)幋x）一：fm和fm,cyp二：IC50、Ki和[I]

將底物濃度固定,與系列濃度的抑制劑共孵育,測定底物剩余反應(yīng)活性,將剩余活性的對數(shù)值與抑制劑濃度線性回歸,通過曲線擬合之后的方程，求出IC50值IC50＜1umol/L，藥物對目標(biāo)微粒體酶抑制能力強(qiáng)；IC50＞50umol/L，……弱1：IC50為CYP450酶被抑制一半時抑制劑的濃度：優(yōu)點：是無需明確抑制機(jī)理及酶動力學(xué)分析，初步表明藥物對某一CYP抑制能力強(qiáng)弱2.Ki為抑制常數(shù)，即酶—抑制劑復(fù)合物的離解常數(shù)。抑制作用越強(qiáng)，Ki越小。

通過系列濃度的底物與系列濃度的抑制劑共孵育，利用非線性回歸將數(shù)據(jù)擬合于不同的抑制模型，明確抑制機(jī)理，繼而求Ki若為非竟?fàn)幮砸种疲瑒tKi=IC50Ki和IC50的相互換算根據(jù)Cheng-Prusoff方程

Ki=IC50/(1+[S]/Km)。①測定底物濃度[S]=Km時的IC50，競爭性抑制、反競爭性抑制或者混合型抑制Ki=IC50/2②測定底物濃度[S]《Km時的IC50，

競爭性抑制、混合型抑制Ki=IC50③測定底物濃度[S]》Km時的IC50？？Ki值偏大IC50估算3.[I]表示與CYP酶接觸的抑制劑濃度。

[I]=[I]in,max,u=fu*[I]in,max；[I]in,max=[I]max+(Ka*D/QH)Fafu為藥物游離分?jǐn)?shù)[I]in,max為藥物肝內(nèi)最大濃度[I]max為體循環(huán)中藥物最大濃度Ka為以及吸收常數(shù)，由Tmax和Kel（清除常數(shù)）計算得到，或用0.1min-1表示D為口服劑量QH為肝血流量，23.8ml/（min*kg）Fa為經(jīng)胃腸道進(jìn)去肝門靜脈的吸收分?jǐn)?shù)

目前尚無直接的測定方法。一般采用以下數(shù)據(jù)進(jìn)行估算:血漿總濃度、游離血漿濃度、肝門靜脈血漿濃度(總或游離)、肝組織一血漿分配比與血漿總濃度乘積、肝內(nèi)游離最大濃度。由于現(xiàn)有的相互作用研究大多集中于母體藥物的藥代動力學(xué)變化，而較少考察代謝物清除率的變化。因此近年來提出式3能較好地將體外數(shù)據(jù)與體內(nèi)臨床藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)。P189大多數(shù)文獻(xiàn)用式l或式2來預(yù)測促變藥與受變藥的體內(nèi)代謝性相互作用。第五節(jié)不良藥物相互作用的預(yù)防原則合用藥物種類用藥人數(shù)不良反應(yīng)人數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)0-540091423.5%6-1038613971016-2064134754%高血壓危象嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)心律失常嚴(yán)重的骨髓抑制聽力損害腎上腺皮質(zhì)功能衰竭出血呼吸肌麻痹低血糖反應(yīng)（一）重視新藥研發(fā)階段相互作用預(yù)測（二）臨床實踐工作中加強(qiáng)相互作用的管理1.熟悉相互作用方面的知識2.調(diào)整受變藥的劑量，加強(qiáng)藥物治療監(jiān)測3.合理選擇替代藥品4.精簡用藥5.信息化保障6.加強(qiáng)處方審核不良藥物相互作用的預(yù)防原則主要包括兩方面63（一）重視新藥研發(fā)階段相互作用預(yù)測特非那定是第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥，經(jīng)26個月審評，1985年問世，很快成為受臨床歡迎抗過敏藥。1986~1996年間，WHO收到17國976例抗組織胺