靜脈注射劑仿制藥安全性試驗設計注意點簡析

靜脈注射劑仿制藥安全性試驗設計注意點簡析譜尼醫(yī)學2021-11-2314:29（一）刺激性實驗刺激性是指非口服給藥制劑給藥后對給藥部位產(chǎn)生的可逆性炎癥反應，觀察動物的血管、肌肉、皮膚、粘膜等部位接觸受試物后是否引起紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部反應。在刺激性試驗研究方面，主要有以下幾個方面需注意：（1）關于給藥濃度的選擇，指導原則列明可選擇幾種不同濃度，至少應包括臨床擬用最高濃度。但有些研究者設計時僅設計臨床擬用濃度，而未包括臨床擬用的最高濃度，因為有些原研藥使用說明書會分通常情況以及極端情況等，所以可能會有臨床擬用的最高濃度，在做研究評價時可選擇一種濃度，即最高濃度，這樣可使暴露毒性達到最大；（2）給藥次數(shù)的選擇，指導原則列明應根據(jù)臨床用藥情況，一般給藥周期最長不超過4周。在研究設計過程中，應根據(jù)藥物的使用情況設計給藥次數(shù)，如為單次給藥，做單次給藥刺激性試驗即可，但涉及到多次給藥，則應進行多次給藥刺激性試驗。（二）過敏性實驗過敏性又稱超敏反應，指機體受同一抗原再刺激后產(chǎn)生的一種表現(xiàn)為組織損傷或生理功能紊亂的特異性免疫反應。過敏性試驗是觀察動物接觸受試物后的全身或局部過敏反應。靜脈注射劑通常要求進行主動全身過敏試驗（ActiveSystemicAnaphylaxis,ASA）和被動皮膚過敏試驗（PassiveCutaneousAnaphylaxis,PCA）。在研究設計中需留意藥物的非過敏性死亡，在豚鼠主動全身過敏試驗中，比如頭孢菌素類藥物的嚴重的胃腸道毒性引起的死亡，即在正常的臨床等效劑量給藥條件下在致敏期導致動物大量死亡，針對此類藥物，建議開展預實驗摸索正式試驗的評價劑量，降低給藥劑量，降低的主要依據(jù)是免疫反應在一定的劑量范圍內(nèi)影響不大，但降低劑量可能導致假陰性的結果，影響結果的可靠性。（三）溶血性實驗溶血是指藥物制劑引起的溶血和紅細胞凝聚等反應。溶血性反應包括免疫性溶血與非免疫性溶血。溶血性試驗是觀察受試物是否能夠引起溶血和紅細胞凝聚等。溶血性試驗一般情況下采用體外溶血試驗用于申報，體外溶血試驗建議采用臨床使用的最高濃度進行試驗，以考察藥物成分、輔料及注射液的pH、滲透壓可能導致的溶血反應。當受試物出現(xiàn)陽性結果時，建議采用其它方法確認或排除注射劑的溶血作用，同時如出現(xiàn)陽性結果，需與相同給藥途徑的上市藥物進行比較性研究。譜尼生物醫(yī)藥譜尼生物醫(yī)藥安全性和功效實驗室可提供整套的藥物非臨床安全性評價研究，公司建立了符合國際標準的藥物安全評價研究體系，擁有大型的動物實驗設施、高端的儀器設備以及配套的標準操作規(guī)程(SOP)，可進行小鼠、大鼠、豚鼠、兔、犬、小型豬和猴等多種動物的藥物安全性評價試驗，給藥方式包括靜脈注射、靜脈輸注、灌胃、經(jīng)皮、肌肉、皮下、吸入、鼻飼、鼻腔、滴眼、直腸、陰道、植入等多種形式。研究設計遵循NMPA和FDA的指導原則，實驗室運行、試驗設施、儀器設備、試驗人員和試驗執(zhí)行均達到GLP要求。藥物非臨床安全性評價項目如下：一般毒性單次給藥毒性試驗重復給藥毒性試驗劑量探索試驗毒代動力學試驗生殖毒性生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗圍產(chǎn)期毒性試驗局部毒性血管刺激試驗肌肉刺激試驗皮膚刺激試驗主動過敏試驗被動過敏試驗體外溶血試驗

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