免疫抑制劑匯總

免疫抑制劑匯總演示文稿當前第1頁\共有60頁\編于星期三\20點（優(yōu)選）免疫抑制劑匯總.當前第2頁\共有60頁\編于星期三\20點目錄免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質激素嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺來氟米特當前第3頁\共有60頁\編于星期三\20點

1950

1960

197019801990

2000

X線照射抗T細胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復霉酚酸酯西羅莫司抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史當前第4頁\共有60頁\編于星期三\20點移植物抗宿主病—病理生理學抗原識別T細胞活化、

增殖分化

效應階段

當前第5頁\共有60頁\編于星期三\20點當前第6頁\共有60頁\編于星期三\20點免疫反應的3條信號通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點當前第7頁\共有60頁\編于星期三\20點IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗IL-2R細胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細胞免疫抑制劑在T細胞分化周期中的作用位點IL-2是T細胞的生長因子，對T細胞的活化增殖是必需的。當前第8頁\共有60頁\編于星期三\20點常見免疫抑制劑簡要分類

非生物制劑1.免疫親合素結合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細胞毒藥物:CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質激素類

b)雷公藤內酯醇(Triptolide)當前第9頁\共有60頁\編于星期三\20點1.抗體類（針對B細胞、T細胞）

a)多克隆抗淋巴細胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細胞毒性T淋巴細胞相關抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體TNF受體抗體生物制劑當前第10頁\共有60頁\編于星期三\20點

親免素結合劑

（immunophilinbindingagents）當前第11頁\共有60頁\編于星期三\20點概述親免素是可結合一系列免疫抑制劑的蛋白質。三種類型：①環(huán)孢親和素—環(huán)孢素A；②FK結合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。當前第12頁\共有60頁\編于星期三\20點概述環(huán)孢菌素是20世紀70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。當前第13頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制*CsA結合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點。*FK506結合FK506結合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細胞上的主要靶點。*在細胞漿中形成高親和力的復合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過

抑制鈣調磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細胞因子基因表達，Ca2+依賴的T細胞活化亦可被抑制。Cn是T細胞信號通路中的關鍵分子。當前第14頁\共有60頁\編于星期三\20點CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結合形成復合物，在鈣調素、鈣調蛋白的作用下，抑制活化T細胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能進入細胞核，影響IL-2轉錄，減少IL-2產生。作用機制當前第15頁\共有60頁\編于星期三\20點1.特異性地抑制輔助T淋巴細胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細胞的活性，并促進其增殖；2.抑制B淋巴細胞的活性，減少抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細胞分泌IL-1。作用機制當前第16頁\共有60頁\編于星期三\20點FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產生。*CsA刺激TGF-β的產生,FK506抑制TGF-β的產生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。當前第17頁\共有60頁\編于星期三\20點藥代動力學吸收脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，飲食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用藥1-3小時血藥濃度達峰值。

代謝均由肝臟代謝（細胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功能不全者需調整劑量。當前第18頁\共有60頁\編于星期三\20點細胞色素P4503A強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內酯類抗生素。當前第19頁\共有60頁\編于星期三\20點毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細菌/真菌/病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。當前第20頁\共有60頁\編于星期三\20點腎毒性血管損傷（內皮細胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質纖維化與CsA增加TGF-β表達有關。FK506對TGF-β的表達影響小，腎毒性相對小。當前第21頁\共有60頁\編于星期三\20點CsA與FK506的異同

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強度＋＋＋IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋對CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對IL10的作用-＋＋副作用：

多毛、齒齦增生＋＋＋＋

高血壓＋＋＋＋

腎毒性＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋高血糖＋

＋＋神經(jīng)系統(tǒng)＋

＋＋對TGF的作用:提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋當前第22頁\共有60頁\編于星期三\20點西羅莫司西羅莫司抑制由抗原和細胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結合蛋白-12(FKBP-12)結合，生成FKBP-12免疫抑制復合物。此復合物與西羅莫司BA分子(mTOR，一種關鍵的調節(jié)激酶)結合并抑制其活性，從而抑制細胞周期中G1期向S期的發(fā)展。當前第23頁\共有60頁\編于星期三\20點糖皮質激素

（Glucocorticoid）當前第24頁\共有60頁\編于星期三\20點糖皮質激素的問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質激素及其結構和生理效應，共同獲得了1950年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質激素可的松，1949年應用于臨床當前第25頁\共有60頁\編于星期三\20點概念糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱當前第26頁\共有60頁\編于星期三\20點結構及藥理作用糖皮質激素化學結構特征是具有21個碳原子的典型固醇結構，其代表是皮質醇。影響物質代謝過程抗炎、免疫抑制等當前第27頁\共有60頁\編于星期三\20點糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質√抑制合成，促進分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質量減少，肌萎縮√骨基質減少，骨質疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝的影響當前第28頁\共有60頁\編于星期三\20點脂肪√促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對代謝的影響當前第29頁\共有60頁\編于星期三\20點抑制IL2的合成，從而阻止T細胞的活化；降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質釋放減少；減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內皮的粘連，抑制趨化因子的產生；干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內的轉化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用?？寡鬃饔卯斍暗?0頁\共有60頁\編于星期三\20點T細胞√引起T細胞減少

T細胞再分布至骨髓促進未成熟和活化T細胞凋亡√抑制T細胞的抗原遞呈

抑制巨噬細胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達√抑制T細胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細胞能抑制B細胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產生、促進抗體降解；對B細胞的作用相對較弱當前第31頁\共有60頁\編于星期三\20點糖皮質激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強度基本與半衰期正相關）不同糖皮質激素免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松

112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff當前第32頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制小劑量時，糖皮質激素主要通過與其受體結合而調節(jié)TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的轉錄和蛋白表達，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質激素受體結合后的非基因效應、與膜受體結合后，影響膜的理化性質及膜內離子通道蛋白的功能，發(fā)揮生化效應，起效快。當前第33頁\共有60頁\編于星期三\20點①糖皮質激素通過細胞膜，與其受體形成糖皮質激素-受體復合物，直接進入細胞核，在細胞核內與特異性DNA位點（糖皮質激素反應元件）結合，繼而啟動基因轉錄，合成各種蛋白質；②糖皮質激素-受體復合物通過非基因活化途徑，產生抗炎癥蛋白；③糖皮質激素-受體復合物不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉錄后的細胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質合成及分泌。當前第34頁\共有60頁\編于星期三\20點藥代動力學正常人體每天皮質醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。當前第35頁\共有60頁\編于星期三\20點內源性糖皮質激素的晝夜節(jié)律當前第36頁\共有60頁\編于星期三\20點根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質激素種類內源性當前第37頁\共有60頁\編于星期三\20點不同種類糖皮質激素的作用特點當前第38頁\共有60頁\編于星期三\20點氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松當前第39頁\共有60頁\編于星期三\20點用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質激素的吸收；病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量×3天，必要時重復1-2個療程。當前第40頁\共有60頁\編于星期三\20點副作用當前第41頁\共有60頁\編于星期三\20點環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）當前第42頁\共有60頁\編于星期三\20點概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學分子引進烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團共價結合——烷化反應。結構式當前第43頁\共有60頁\編于星期三\20點氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細胞下降。一類風濕關節(jié)炎美國人在運送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關節(jié)疼痛好轉。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。20世紀60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關的毒副作用限制其長期應用。概述當前第44頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細胞的轉錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫。當前第45頁\共有60頁\編于星期三\20點毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細胞抑制為主；性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。當前第46頁\共有60頁\編于星期三\20點嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）當前第47頁\共有60頁\編于星期三\20點概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；1995年美國FDA批準其用于器官移植。當前第48頁\共有60頁\編于星期三\20點高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細胞內GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細胞增殖。在淋巴細胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細胞增殖的后期階段。作用機制當前第49頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制當前第50頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴細胞增殖當前第51頁\共有60頁\編于星期三\20點作用機制選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細胞，減少抗體產生；抑制細胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導活性T細胞凋亡。當前第52頁\共有60頁\編于星期三\20點副作用胃腸道反應最常見；骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細胞嘌呤合