新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則

新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)

指導(dǎo)原則2021年12月TOC\o"1-5"\h\z概述 1總體考慮 2（一）開展食物影響研究的時(shí)間 2（二）食物影響研究的一般考慮 2研究設(shè)計(jì) 3（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì) 3（二）樣本量 4（三）膳食類型 4（四）受試者 5（五）劑量選擇 6（六）給藥方法 7空腹?fàn)顟B(tài) 7進(jìn)餐狀態(tài) 7限定進(jìn)餐間隔的特定狀態(tài) 7（七）生物樣本采集 7（八）檢測(cè)物質(zhì) 8數(shù)據(jù)分析與結(jié)果報(bào)告 8其他考慮 10（一）可與松軟食物同服的藥物 10（二）說明書標(biāo)明的特定溶劑 10（三）特殊人群 10老年用藥 10兒童用藥 10（四）說明書起草建議 11參考文獻(xiàn) 11附錄 12#新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術(shù)指導(dǎo)原則概述食物影響（Foodeffect,FE）研究是新藥臨床藥理學(xué)研究的重要組成部分。藥物-食物相互作用可能對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生顯著影響。藥物與食物同服可能影響藥物的吸收和系統(tǒng)暴露，引起藥物的安全性和有效性發(fā)生改變。因此，評(píng)估食物對(duì)藥物生物利用度的影響，對(duì)于保障臨床用藥的安全性和有效性、確定與食物相關(guān)的最佳用藥方案來說非常重要。由于飲食狀況會(huì)隨著食物數(shù)量和種類的不同而變化，且難以長(zhǎng)期嚴(yán)格地控制，因此鼓勵(lì)研發(fā)不受食物影響的藥物制劑。當(dāng)無法研發(fā)此類制劑時(shí)，可通過開展良好和規(guī)范的FE研究，探究藥物是否能與食物同服、以及何時(shí)/如何與食物同服。通過FE研究可獲得以下信息：（1）食物是否影響藥物的系統(tǒng)暴露，其影響程度如何；（2）食物是否改變藥物系統(tǒng)暴露的變異程度；（3）某些情況下，膳食中營(yíng)養(yǎng)成分構(gòu)成或熱量的不同（如高脂餐/低脂餐），是否會(huì)導(dǎo)致食物對(duì)藥物影響的程度發(fā)生變化。本指導(dǎo)原則適用于口服給藥的藥物制劑，旨在為FE研究的研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)分析以及藥品說明書撰寫提供建議和參考。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)現(xiàn)階段的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著新技術(shù)和新方法的進(jìn)展及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，將不斷完善本指導(dǎo)原則的內(nèi)容。總體考慮對(duì)于新化學(xué)實(shí)體（NCEs,newchemicalentities）的口服制劑，一般均需要開展FE研究。對(duì)于其他情形，例如改良型新藥調(diào)釋制劑或新的復(fù)方制劑等，需考慮進(jìn)行FE研究。（一）開展食物影響研究的時(shí)機(jī)建議在臨床研發(fā)過程中盡早評(píng)估食物影響。早期臨床研發(fā)過程中初步評(píng)估食物對(duì)試驗(yàn)制劑體內(nèi)暴露的影響程度，將有利于進(jìn)一步選擇處方，并為后續(xù)臨床研究確定給藥方案提供依據(jù)。通常應(yīng)在確證性臨床研究前開展FE研究，明確食物影響的程度、確定服藥與進(jìn)餐之間的間隔，避免食物作為混雜因素影響對(duì)藥物安全性和有效性研究結(jié)果的評(píng)價(jià)，從而優(yōu)化確證性臨床研究的給藥方案以及完善說明書中的相關(guān)內(nèi)容。（二）食物影響研究的一般考慮.若FE研究表明食物（如高脂餐）對(duì)藥物的系統(tǒng)暴露有顯著影響，則可能需要額外評(píng)估不同類型的食物（如低脂餐）對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)的影響，有助于確定食物相關(guān)的給藥方案。.若藥物的安全性或有效性受到食物的不利影響，必須空腹服用時(shí)，則需要確定服藥與進(jìn)餐之間的實(shí)際間隔（例如，餐前1小時(shí)或餐后2小時(shí)），以便患者實(shí)際用藥過程中遵照藥品說明書中推薦的服藥方法。.對(duì)于口服給藥的調(diào)釋制劑，通常需要開展FE研究。應(yīng)考慮藥物與食物同服可能引起的生物利用度變化，或發(fā)生藥物非預(yù)期釋放的可能性，降低受試者的安全性風(fēng)險(xiǎn)。.對(duì)于固定組成的復(fù)方制劑，食物對(duì)其中各活性成分的影響，可能不同于單獨(dú)使用每種活性成分時(shí)的影響。因此，建議評(píng)估使用復(fù)方制劑后食物對(duì)復(fù)方制劑中各活性成分的影響。.在臨床研發(fā)過程中藥物制劑可能發(fā)生變更（例如對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化，或開發(fā)新的劑型），當(dāng)FE研究使用的試驗(yàn)制劑與確證性臨床研究中使用的制劑不同時(shí)，需評(píng)估食物影響發(fā)生改變的可能性，必要時(shí)對(duì)變更后的制劑進(jìn)行額外的FE研究。研究設(shè)計(jì)本章節(jié)旨在為FE研究推薦研究設(shè)計(jì)的總體考慮。若考察不同膳食類型或進(jìn)餐間隔，也可采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但在臨床方案中應(yīng)論證其試驗(yàn)設(shè)計(jì)及統(tǒng)計(jì)方法的科學(xué)合理性。（一）試驗(yàn)設(shè)計(jì)推薦采用隨機(jī)、單次給藥、兩周期、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。受試者在一個(gè)試驗(yàn)周期空腹服藥，另一試驗(yàn)周期食用試驗(yàn)餐后服藥。兩周期之間需要間隔足夠的清洗期（至少為試驗(yàn)藥物的5個(gè)消除半衰期）。對(duì)于消除半衰期較長(zhǎng)的藥物，也可采用單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)?？崭菇M和進(jìn)餐組的受試者應(yīng)具有相似的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征。某些特殊情況下，在健康受試者或患者中無法進(jìn)行單次給藥研究，可根據(jù)用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況，考察多次給藥后穩(wěn)態(tài)條件下的食物影響。如果無法開展常規(guī)密集采樣的FE研究，可考慮開展設(shè)計(jì)和控制良好的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究，評(píng)估食物對(duì)藥物的潛在影響。研究過程中盡可能收集進(jìn)餐時(shí)間、食物種類和數(shù)量的準(zhǔn)確信息，優(yōu)化采樣時(shí)間以表征藥物的吸收過程。若采用群體藥代動(dòng)力學(xué)方法，可參考《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，并在研究設(shè)計(jì)階段征求監(jiān)管機(jī)構(gòu)的意見。（二）樣本量藥物的藥代動(dòng)力學(xué)變異性影響研究的樣本量，建議納入適當(dāng)數(shù)量的受試者，以表征食物對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)特征的影響。通常在FE研究的每個(gè)膳食類型組別中至少納入12例受試者。（三）膳食類型FE研究中主要膳食類型的定義見表1：表1膳食類型的定義膳食類型總熱量（kcal）脂肪熱量（kcal）質(zhì)量（g）百分比（%）高脂餐800~1000500~60055~6550低脂餐400~500100~12511~1425通常，高熱量高脂肪食物對(duì)胃腸道的生理學(xué)影響最為明顯，餐后立即服藥可導(dǎo)致原料藥或制劑生物利用度發(fā)生更為顯著的變化。建議在FE研究中使用的高脂膳食預(yù)期能夠產(chǎn)生最大的胃腸道生理學(xué)效應(yīng)，從而最大程度的影響藥物的生物利用度。某些藥物在高脂餐條件下服用可能導(dǎo)致不能接受的毒性或損失療效，而低脂餐條件下對(duì)藥物系統(tǒng)暴露的影響較小，可提高患者依從性、減輕胃腸道局部刺激，此時(shí)藥物與低脂餐同服患者更易于耐受。FE研究報(bào)告中建議提供膳食類型、食物組成、熱量和含量明細(xì)（碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪）。高脂餐和低脂餐的舉例見附錄1和附錄2。（四）受試者通常選擇健康成年受試者開展食物影響研究。若出于安全性考慮不能納入健康受試者，或由于目標(biāo)適應(yīng)癥患者的疾病狀況導(dǎo)致其食物影響與健康受試者相比存在差異，可選擇患者人群作為研究對(duì)象，同時(shí)需考慮給藥頻次、患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和疾病狀況等因素。建議納入男性和女性受試者，除非適應(yīng)癥是針對(duì)單一性別患者（如口服避孕藥），或出于安全性考慮而排除一種性別的患者（如藥物具有致畸性，應(yīng)排除育齡婦女）。如果受試者不能避免使用可能影響FE研究結(jié)果的伴隨用藥（如通過影響胃腸蠕動(dòng)或改變胃pH值而改變其他藥物吸收的伴隨用藥、可增加/減少試驗(yàn)藥物代謝和排泄的藥物），需將其排除。（五）劑量選擇為確保受試者安全，需考慮食物對(duì)藥物暴露的影響以及任何潛在的重大安全性影響，謹(jǐn)慎選擇給藥劑量。建議在擬定的臨床治療劑量范圍內(nèi)選取劑量用于FE研究。若試驗(yàn)制劑在臨床治療劑量范圍內(nèi)呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，則應(yīng)使用臨床推薦的最高劑量，除非出于安全性考慮需使用低劑量。當(dāng)受試者接受臨床治療劑量存在安全性風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，若治療劑量范圍內(nèi)藥物呈線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，可采用試驗(yàn)制劑的最高規(guī)格代替最高劑量。對(duì)于在治療劑量范圍內(nèi)具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，建議使用藥品說明書中列明的最高劑量和最低劑量分別進(jìn)行FE研究。如果擬評(píng)價(jià)試驗(yàn)制劑的不同規(guī)格在處方上存在明顯差異，建議考慮探索臨床治療劑量范圍內(nèi)其他規(guī)格制劑的食物影響情況。（六）給藥方法空腹?fàn)顟B(tài)研究給藥前夜至少空腹10小時(shí)后，以240毫升水送服試驗(yàn)藥物。服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)禁止飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)不允許攝入任何食物。在整個(gè)研究過程中，受試者在同一時(shí)間接受標(biāo)準(zhǔn)化飲食。進(jìn)餐狀態(tài)研究給藥前夜至少空腹10小時(shí)后，受試者于研究當(dāng)日給藥前30分鐘時(shí)開始食用推薦的餐食，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時(shí)用240毫升水送服試驗(yàn)藥物。服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)禁止飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)不允許攝入任何食物。限定進(jìn)餐間隔的特定狀態(tài)當(dāng)食物能夠顯著改變藥物的系統(tǒng)暴露而需要空腹服藥時(shí)，常規(guī)空腹過夜的研究條件可能不便于患者實(shí)際用藥，并且空腹過夜的研究結(jié)果可能不適用于患者空腹時(shí)間較短的情況。為提供食物-藥物相互作用的用藥說明（例如，在給藥前X小時(shí)或給藥后Y小時(shí)不允許攝入任何食物），可能需要考慮在給藥與進(jìn)餐間隔適當(dāng)?shù)臈l件下開展FE研究，根據(jù)獲得的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，支持說明書中推薦的用藥方法。（七）生物樣本采集空腹和進(jìn)餐狀態(tài)給藥期間，按照預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集受試者的生物基質(zhì)（如血漿）樣本，用于表征完整的血藥濃度-時(shí)間曲線（如每個(gè)給藥周期每名受試者收集12~18個(gè)樣本）。若預(yù)期同時(shí)給予試驗(yàn)藥物和食物會(huì)改變體內(nèi)血藥濃度變化特征，可以分別在空腹給藥和進(jìn)餐給藥階段設(shè)計(jì)不同的采樣點(diǎn)。（八）檢測(cè)物質(zhì)一般推薦測(cè)定原形藥物。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，若代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，且顯著影響藥物的安全性和有效性，則需要同時(shí)測(cè)定。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長(zhǎng)時(shí)間的藥物濃度信息，可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。可參考《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等指導(dǎo)原則確定檢測(cè)物質(zhì)。數(shù)據(jù)分析與結(jié)果報(bào)告應(yīng)報(bào)告每例受試者服藥后檢測(cè)成分的血藥濃度測(cè)定結(jié)果，給出算術(shù)坐標(biāo)以及對(duì)數(shù)坐標(biāo)下每例受試者的藥時(shí)曲線、不同飲食狀態(tài)的平均藥時(shí)曲線。匯報(bào)以下藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：藥物的總暴露量（AUCn,0-8AUC0-t）、峰濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、滯后時(shí)間（tlag）、終末相消除半衰期（t1/2）、表觀清除率（CL/F）、表觀分布容積（V/F）。對(duì)于調(diào)釋制劑等劑型，建議根據(jù)藥物特征和作用機(jī)制等選擇截取時(shí)間段，提供部分暴露量參數(shù)（pAUC）。提供每例受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)果及匯總數(shù)據(jù)（算術(shù)均值、幾何均值、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)和范圍）。建議以空腹組為參照，采用平均生物等效性方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，將藥物的暴露量參數(shù)（AUC0?、AUC0-Jd5^）使用自然對(duì)數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，計(jì)算進(jìn)餐組和空腹組的幾何均值之比及其90%置信區(qū)間。若兩試驗(yàn)組間Tmax和tlag存在差異，建議闡明這種差異與臨床療效的相關(guān)性。若進(jìn)餐組和空腹組AUC*（或AUC0-t）、Cmax的幾何平均值比的90%置信區(qū)間均落在80%~125%范圍內(nèi)，一般可以認(rèn)為食物對(duì)藥物的生物利用度無顯著影響，除非藥物的暴露-效應(yīng)關(guān)系提示有更合適的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)進(jìn)餐組和空腹組AUC0-s（或AUC0-t）和Cmax的幾何均值之比的90%置信區(qū)間未完全落在80%~125%范圍內(nèi)時(shí)，需根據(jù)臨床數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系的已知信息解釋FE研究結(jié)果及臨床意義，并根據(jù)藥物的治療窗給出具體的用藥建議。某些藥物與食物同服時(shí)，若有證據(jù)顯示其系統(tǒng)暴露的變化對(duì)暴露-效應(yīng)關(guān)系的影響不具有臨床意義，則通常在確證性臨床研究中可以不考慮食物影響，并且藥品說明書中可以明確藥物可在空腹或餐后條件下服用。窄治療指數(shù)藥物生物利用度的任何波動(dòng)都可能影響其安全性和有效性，因此在開發(fā)過程中尤其需要考慮食物影響。其他考慮（一）可與松軟食物同服的藥物對(duì)于說明書標(biāo)明藥品（如口服散劑、顆粒劑、緩釋膠囊等）可撒拌在松軟食物（如蘋果醬、布丁、蛋糕等）上進(jìn)行給藥的情況，應(yīng)進(jìn)行額外的體內(nèi)相對(duì)生物利用度研究。（二）說明書標(biāo)明的特定溶劑某些口服制劑（如環(huán)孢素口服溶液）的說明書建議將該制劑與特定溶劑混合后進(jìn)行給藥。當(dāng)藥物與不同溶劑混合時(shí)可形成復(fù)合物，或由于其他物理、化學(xué)或生理因素，藥物的生物利用度可能發(fā)生變化，應(yīng)針對(duì)列出的用藥方法進(jìn)行體內(nèi)相對(duì)生物利用度研究。（三）特殊人群老年用藥某些疾?。ㄈ缥甘彻芊戳餍约膊。┑陌l(fā)生率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，藥物的生物利用度可能發(fā)生改變。但是，這些疾病一般不會(huì)以年齡相關(guān)的方式影響食物對(duì)藥物生物利用度的作用。因此，通常不建議在老年人群中進(jìn)行單獨(dú)的FE研究。兒童用藥研發(fā)兒童制劑時(shí)，通?？稍诔扇酥袑?duì)該兒童制劑進(jìn)行FE研究，然后將研究結(jié)果外推到兒童。此時(shí)，F(xiàn)E研究可考慮使用該年齡段兒童常與藥物一起同服的食物（如嬰幼兒配方奶粉）。通常用于成人的擬上市劑型被用于兒童時(shí)，無需進(jìn)行單獨(dú)的FE研究。如果兒童制劑與成人制劑非常相似（如低規(guī)格片劑），且該兒童制劑已獲得體外溶出數(shù)據(jù)支持，則可能無需進(jìn)行單獨(dú)的FE研究。（四）說明書起草建議藥品說明書通常包含食物對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)（若已知）影響的基本信息，還可能涉及食物相關(guān)的用藥建議。關(guān)于說明書中食物影響信息的舉例，可參閱附錄3。六、參考文獻(xiàn)FDA.GuidanceforIndustry:AssessingtheEffectsofFoodonDrugsinINDsandNDAs－ClinicalPharmacologyConsiderations,2019.FDA.BioavailabilityStudiesSubmittedinNDAsorINDs－GeneralConsiderations,2019.EMA.Guidelineontheinvestigationofdruginteractions,2013.EMA.ConceptPaperonaRevisionoftheGuidelineontheInvestigationofDrugInteractions,2017.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.《群體藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2020.

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》.2016.七、附錄附錄1高脂餐的組成總熱量（kcal）800~1000來自蛋白質(zhì)的熱量（kcal）150來自碳水化合物的熱量（kcal）250來自脂肪的熱量（kcal）500~600高脂早餐舉例1*2個(gè)油煎荷包蛋（按100g計(jì)）100g油條100g火腿腸240ml全脂牛奶高脂早餐舉例2*?兩個(gè)黃油煎蛋（雞蛋100g，黃油15g）兩片培根（50g）兩片涂黃油的吐司（黃油20g，吐司30gx2）113g土豆泥240ml全脂牛奶*該高脂餐有50%的熱量來源于脂肪。如果保持含量、體積和粘度不變，則可替換這份高脂餐。附錄2低脂餐的組成總熱量（kcal）400~500脂肪（g）11~14來自脂肪的熱量（百分比％）25低脂早餐舉例1*1個(gè)煮雞蛋（按50g計(jì)）100g饅頭30g燕麥片或玉米片脫脂牛奶240ml