帕金森氏病現(xiàn)代治療

帕金森氏病現(xiàn)代治療第一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六為什么帕金森病那么重要呢?流行病學認為帕金森病是常見的神經疾病.患病率：84－270人/10萬人發(fā)病率：全世界范圍內5－24人/10萬人疾病發(fā)生：常見于50至70歲人群;40歲以下僅占

4－10%;30歲以下人群中少見發(fā)病率與患病率隨著年齡的增長也呈增長趨勢。第二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六帕金森病:體征與癥狀運動功能障礙：運動不能/運動緩慢：表情減少、發(fā)聲過弱、面具臉（翻身、碎步）僵直呈齒輪樣震顫：靜息性或姿勢性低頻率（4－6次/秒）姿勢反射消失：前沖步態(tài)、后沖步態(tài)、側沖步態(tài)、跌倒自主神經障礙：脂溢性皮炎、多汗、吞咽困難、便秘、性功能障礙、尿頻、直立性低血壓心理：反應遲鈍、抑郁、精神異常、癡呆第三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六我們能做些什么？

帕金森病的治療方案選擇預防無確定的治療方案對癥治療藥物治療手術治療：深部腦刺激理療神經營養(yǎng)治療（試驗性）移植神經營養(yǎng)因子第四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六帕金森病藥物治療的里程碑1867－1892

抗膽堿能草藥：顛茄浸膏1939－1949

合成抗膽堿能藥1951

阿樸嗎啡1961/62

左旋多巴替代物1967

左旋多巴高劑量1967

羥色氨酸脫羧酶抑制劑1968－1969

金剛烷胺1974

早期多巴胺受體激動劑第五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六1975

司來吉蘭（單胺氧化酶B抑制劑）1979－1998

新多巴胺受體激動劑的引入（麥角乙脲、培高利特、雙氫麥角隱亭、卡麥角林、羅平尼咯、普拉克索）1997

丁雙苯哌啶1998

兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑（柯丹）

第六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六帕金森病的藥物治療：

我們擁有什么？左旋多巴（50，100，200mg）＋5－羥色氨酸脫羧酶抑制劑（芐絲肼、甲基多巴肼）左旋多巴＋甲基多巴肼→美多巴左旋多巴＋卡比多巴→息寧新療法：左旋多巴＋甲基多巴肼＋恩他卡朋（柯丹);

持續(xù)十二指腸內左旋多巴第七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多巴胺受體激動劑：麥角類：溴麥角環(huán)肽<30mg，卡麥角林<6mg，培高利特<4.5mg非麥角類：羅平尼咯<24mg，普拉克索<4.5mg，吡貝地爾<200mg；阿樸嗎啡（持續(xù)）新療法：羅替戈汀補片兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑：恩他卡朋100－200mg/劑，阻斷左旋多巴降解，也許能抑制長期并發(fā)癥。新療法：在嚴格限制下服用托卡朋第八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六單胺氧化酶B抑制劑：司來吉蘭5－10mg抑制多巴胺降解新療法：雷沙吉蘭（神經保護作用）金剛烷胺：每天最大劑量300mg；200mg注射，緩解運動障礙抗膽堿能藥物：對于震顫主導型：苯海索<6mg，甲哌噻噸<15mg，Cave（?。┌V呆；在嚴格控制下服用丁雙苯哌啶第九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六MAO-B抑制劑SelegilineZydisselegilineLazabemide（Roche）RasagilineMesylate第十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多巴胺受體激動劑消除半衰期藥物t?(h)溴隱亭培高利特LixurideCabergoline3~7271.3~2.563~110Apomorphine0.5~1.0PramipexoleRopinirole8~126第十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六我們應該怎樣做？

德國神經病學協(xié)會的指導方針第十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六年齡小于70歲且無相關并發(fā)癥的初始治療標準治療方案多巴胺受體激動劑的單藥療法用于伴有輕度合并癥病人的選擇治療方案

金剛烷胺/單胺氧化酶B抑制劑若需要快速起效時的治療方案左旋多巴4－6周后加用多巴胺受體激動劑第十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六年齡小于70歲且無相關并發(fā)癥的持續(xù)治療足夠劑量的多巴胺受體激動劑的單一療法左旋多巴的聯(lián)合療法

目標：低左旋多巴劑量其它聯(lián)合療法：

個人決定

→禁止多藥物療法

第十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六普拉克索在帕金森初期階段

可改善機能第十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六普拉克索明顯推遲運動并發(fā)癥

（多巴胺受體激動劑，4年）與隨機服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可將接受初步治療的病人四年后患運動并發(fā)癥的機率降低30％以上。第十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六普拉克索明顯推遲運動障礙與隨機服用左旋多巴的病人相比，普拉克索可將接受初步治療的病人四年后患運動障礙的機率降低50％以上。第十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六年齡大于70歲或伴有相關并發(fā)癥的所有年齡階段病人的初始治療標準治療方法

左旋多巴單一療法有輕微癥狀的病人的選擇治療方案金剛烷胺/單胺氧化酶B抑制劑注意：避免多種病患者出現(xiàn)不良反應第十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六年齡大于70歲或伴有相關并發(fā)癥的所有年齡階段病人的持續(xù)治療左旋多巴單一療法繼續(xù)用于老年患者以及多種病患者聯(lián)合療法

對出現(xiàn)運動并發(fā)癥的病人合并用藥（如：受體激動劑，或者兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑）第十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六帕金森?。和砥谥委煵l(fā)癥

（3－10年或更長時間以后）劑末現(xiàn)象開－關現(xiàn)象運動障礙精神異常第二十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六波動現(xiàn)象的控制步驟1

運動行為的分析（日記）步驟2

用藥的個人調整第二十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六運動機能減退的控制患者年齡小于70歲多巴胺受體激動劑（70歲以上患者低劑量！）左旋多巴和兒茶酚氧位甲基轉移酶抑制劑的聯(lián)合用藥左旋多巴夜間釋緩，早上服用可溶片劑小劑量多次服藥（最多使用8劑量）單胺氧化酶B抑制劑吸收的改善飯前30分鐘或飯后60分鐘服用少食多餐限制蛋白質攝入胃動力藥，如多潘立酮類

第二十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六陣發(fā)開－關現(xiàn)象的控制開－關可溶左旋多巴片劑阿樸嗎啡持續(xù)十二指腸內左旋多巴注入深層腦刺激僵直若藥物最優(yōu)化無效：外部刺激，步態(tài)訓練注意：“開”－僵硬（極少數(shù)情況下）：藥物不再增長，深部腦刺激第二十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六左旋多巴的十二指腸內持續(xù)應用大多數(shù)單一療法：個人處方劑量可以調整，以2mg為一個單位進行可控制、有步驟地泵入減少斷開次數(shù)以及減輕運動功能亢進每日花費：100歐元其它藥物可不選用（10－25歐元）第二十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多巴胺受體激動劑的優(yōu)點直接刺激突觸后膜的多巴胺受體不產生氧化自由基在胃腸道和血腦屏障與飲食中的氨基酸類無運輸競爭比左旋多巴的半衰期長第二十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多巴胺受體激動劑的優(yōu)點左旋多巴不足反應推遲或減少與左旋多巴相關的運動波動或運動不能體內外的神經保護性物質通過自身受體保護正在退化的突觸前神經元第二十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六與麥角類和非麥角類多巴胺受體激動劑相關的滲出和纖維化溴隱亭卡麥角林DHEC麥角乙脲培高利特普拉克索用于帕金森（氏）病治療的年代197919971989196819881997胸膜21512161040心包010080腹膜29011190合計24413271310第二十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六藥物動力學參數(shù)的臨床相關性在多巴胺受體激動劑中普拉克索有：最高的絕對生物藥效率，即人與人之間的血漿濃度的低差異性在肝內代謝最低，即沒有與細胞色素P450同功酶的相關相互作用血漿蛋白結合率最低，即不與高蛋白化合物結合第二十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多巴胺受體的分類D1家族受體亞型D1D5D2家族受體亞型D2D3D4D1,D2皮質下的D3,D4,D5皮質的第二十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六受體結合：選擇性（D2vsD1）普拉克索25000羅匹尼羅8375培高利特337溴麥角環(huán)肽136卡麥角林83麥角乙脲27﹡結合率的比例（K1值）：D1家族vsD2家族比例的大小表明了選擇性傾向于D2受體家族第三十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六選擇傾向于D2的臨床重要性所有的多巴胺受體激動劑刺激D2受體普拉克索最傾向于選擇D2受體D2受體的刺激被認為可改善運動主要癥狀；D1受體的刺激可導致實驗動物模型的運動不能

第三十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六受體結合：優(yōu)先性（D3vsD2）普拉克索7.8羅匹尼羅1.3培高利特0.8溴麥角環(huán)肽0.5卡麥角林0.4麥角乙脲0.2﹡結合率的比例（K1值）：D2亞型vsD3亞型比例的大小表明了傾向于D3亞型的優(yōu)先性第三十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六D3優(yōu)先性的臨床意義在中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)中的D3受體可能影響情緒和行為對D3受體的優(yōu)先作用可以解釋普拉克索的抗抑郁和焦慮的作用第三十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六多

巴

胺

代

謝酪氨酸多巴多巴胺酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶雙羥苯乙酸高香草酸（HVA）3-甲氧基-酪氨酸（3-MT）出胞COMTCOMT(突觸間隙）MAOCOMT：兒茶酚氧位甲基轉移酶MAO：單氨氧化酶MHPG:3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇3-O-甲基多巴（3-OMD）COMTMAO去甲腎上腺素腎上腺素MHPGMAOCOMT第三十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六第三十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六中樞神經遞質及其分類1.膽堿類乙酰膽堿(ACh)；2.單胺類1)吲哚胺:五羥色胺(5-HT)；2)兒茶酚胺:多巴胺(DA),去甲腎上腺(NE)；3.組織胺4.氨基酸類γ氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。5.肽類P物質，前列腺素等。第三十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六DA中樞DA的神經通路：黑質紋狀體系統(tǒng)，起源于黑質，主要向紋狀體背部投射，這一投射系統(tǒng)與機體的運動功能關系密切。除含有DA外，還含有另外的垂體遞質，如膽囊收縮素（CCK）和神經降壓素。新邊緣系統(tǒng)，起源于大腦腳腹側背蓋區(qū)的細胞群，向紋狀體的腹側投射，并有部分細胞發(fā)出纖維達到杏仁核、側膈區(qū)、梨狀皮層、內嗅區(qū)和額葉皮層。此投射系統(tǒng)與人類情感活動的關系比較密切。第三十七頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六漏斗結節(jié)系統(tǒng)包括下丘腦正中隆起的弓狀核、室周核和下丘腦核的細胞，投射到漏斗和垂體中后部。此系統(tǒng)主要與神經內分泌功能關系密切。第三十八頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六第三十九頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六第四十頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六DA能受體：DA能受體至少可分為兩種亞型。D1通過激活Gs進一步激活腺苷酸環(huán)化酶，而D2通過Gi與腺苷酸環(huán)化酶呈負性偶聯(lián)。許多抗精神病藥物對D1和D2都有親和力，但它們對D1的阻斷作用相當弱，而對D2有很強的阻斷作用，并且，抗精神病藥物結構雖有所不同，但它們治療精神病的效價以及引起錐體外系癥狀的程度與其阻斷D2受體的作用有很好的相關性，提示D2受體上有抗精神病藥物的治療作用位點。第四十一頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六DA的合成和降解：腦內DA的前體物質來源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羥化酶的作用下生成多巴，后者又在多巴脫羧酶的作用下生成DA。DA在腦內主要在單胺氧化酶（MAO）的作用下降解成為高香草酸（HVA）并排出體外。酪氨酸多巴多巴胺雙羥苯乙酸高香草酸（HVA）出胞COMTMAO酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶第四十二頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六去甲腎上腺素（NE）第四十三頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六NE的合成和降解：中樞NE合成的前體物質亦為酪氨酸，以同樣的過程生成DA，在NE神經元中存在著DA神經元所不含有的多巴胺β羥化酶（DβH），DA在DβH的作用下，經β位羥化反應生成NE，中樞NE主要在MAO的作用下降解成為3－甲氧基－4－羥基苯乙二醇（MHPG）并排出體外。酪氨酸多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶MHPGMAOCOMT第四十四頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六五羥色胺（5－HT）的代謝5-HT的前體物質是色氨酸，在5－HT神經元內，它在色氨酸羥化酶的作用下形成五羥色氨酸，后者在五羥色氨酸脫羧酶的作用下生成5－HT。中樞5－HT主要在MAO的作用下以五羥吲哚乙酸的形式降解并排出體外。第四十五頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六帕金森病晚期治療

第四十六頁，共五十四頁，編輯于2023年，星期六L－DA