演示文稿布南色林受體作用臨床數(shù)據(jù)受體與改善認(rèn)知

布南色林：強(qiáng)阻斷D2、D3和5-HT2A受體的DSADSA：D2受體親和力強(qiáng)于5-HT2A受體親和力SDA：5-HT2A受體親和力強(qiáng)于D2受體親和力Ki(nM)RatioD2/5-HT2A分類D2D35-HT2AAtypicalantipsychotics阿立哌唑Aripiprazole0.741.08.70.085DSA布南色林Blonanserin0.140.490.810.17DSA喹硫平Quetiapine3106501202.6SDA哌羅匹隆Perospirone1.34.40.225.9SDA奧氮平Olanzapine17541.98.9SDA帕利哌酮Paliperidone4.07.50.2516SDA利培酮Risperidone3.3130.1621SDA齊拉西酮Ziprasidone9.77.50.3131SDA氯氮平Clozapine1503603.345SDAPsychiatryClinNeurosci.2015;69(5):243-58.當(dāng)前第1頁\共有23頁\編于星期四\3點洛珊與D2受體有高度親和力，

有效改善陽性癥狀精神分裂癥患者中腦邊緣多巴胺通路活動過度，導(dǎo)致陽性癥狀。使用D2受體拮抗劑可以阻斷多巴胺與D2受體結(jié)合，使這一通路活性下降，從而改善陽性癥狀1。1.StephenM.StahlStahl‘sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsForthedition.Edition2013:132.2.NeuropsychiatricDiseaseandTreatment2013:9587–594布南色林強(qiáng)效結(jié)合D2受體，親和力是利培酮的94倍，是氟哌啶醇的20倍2。5-HT2AD2當(dāng)前第2頁\共有23頁\編于星期四\3點口服布南色林后

腦內(nèi)紋狀體多巴胺D2受體結(jié)合率在最佳范圍內(nèi)布南色林日劑量（mg/日）D2受體結(jié)合率（%）治療窗12~22mg建議給藥劑量8~24mgJClinPsychopharmacol2013;33(2):162-169.根據(jù)原文圖1作圖當(dāng)前第3頁\共有23頁\編于星期四\3點高選擇性DSA：更有效實現(xiàn)療效與不良反應(yīng)平衡受體藥理效應(yīng)Ki（nM）受體結(jié)合特點治療效應(yīng)相關(guān)受體D2抗精神?。栃园Y狀）導(dǎo)致EPS、高泌乳素血癥等治療不良反應(yīng)0.14親和力高5-HT2A抗精神?。幮园Y狀、認(rèn)知和情感癥狀）改善EPS、遲發(fā)性運動障礙、高泌乳素血癥等D2拮抗導(dǎo)致的治療不良反應(yīng)0.81D3改善認(rèn)知體重增加等0.49不良反應(yīng)相關(guān)受體5-HT2c體重增加26親和力低α1體位性低血壓鎮(zhèn)靜及相關(guān)認(rèn)知損傷27H1鎮(zhèn)靜及相關(guān)認(rèn)知損傷體重增加765M1鎮(zhèn)靜及相關(guān)認(rèn)知損傷抗膽堿能副作用100其他D11070D41505-HT6425-HT7183布南色林的高受體選擇性決定其具有良好的療效和耐受性PsychiatryClinNeurosci.2015;69(5):243-58.ExpertOpinDrugSaf.2016Jul4:1-19.司天梅,黃繼忠,于欣.Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用（第3版）[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2011.345.當(dāng)前第4頁\共有23頁\編于星期四\3點治療有效性治療安全性布南色林D3受體與認(rèn)知當(dāng)前第5頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林起效迅速，治療1周顯著改善癥狀PANSS評分變化基線布南色林2.5mg布南色林5mg布南色林10mg氟哌啶醇10mg安慰劑布南色林10mg組于治療第一周開始，即與安慰劑相比顯著改善PANSS評分CNSDrugs.

2009;23(7):615-25.

該為期6周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑（PL）和氟哌啶醇（HAL）對照的國際多中心研究納入PANSS≥70和CGI-S≥4的精神分裂癥急性期患者，隨機(jī)分為5組（布南色林2.5、5或10mg/d，氟哌啶醇10mg/d或安慰劑），對藥物治療效果進(jìn)行評估。治療時間（周）當(dāng)前第6頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林改善精神分裂癥陰性癥狀優(yōu)于氟哌啶醇布南色林2.5mg布南色林5mg布南色林10mg氟哌啶醇10mg安慰劑*與安慰劑相比有顯著性差異，P＜0.001**CNSDrugs.

2009;23(7):615-25.

PANSS評分變化該為期6周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑（PL）和氟哌啶醇（HAL）對照的國際多中心研究納入PANSS≥70和CGI-S≥4的精神分裂癥急性期患者，隨機(jī)分為5組（布南色林2.5、5或10mg/d，氟哌啶醇10mg/d或安慰劑），對藥物治療效果進(jìn)行評估。根據(jù)文獻(xiàn)表3作圖當(dāng)前第7頁\共有23頁\編于星期四\3點NeuropsychiatrDisTreat.

2014

Sep23;10:1861-6.

布南色林顯著改善精神分裂癥首次發(fā)作患者癥狀PANSS總分陽性癥狀評分陰性癥狀評分一般精神病理學(xué)評分PANSS總分及亞組評分的改善*********為與基線相比，P＜0.0001NeuropsychiatrDisTreat.

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Sep23;10:1861-6.

一項在日本進(jìn)行的為期8周的前瞻性、單臂、真實世界研究中，納入未使用過抗精神病藥物的精神分裂癥首次發(fā)作患者或入組前應(yīng)用抗精神病藥物時長＜4周的患者37名，對其應(yīng)用布南色林進(jìn)行抗精神病治療，評估布南色林治療后4周及8周的療效。結(jié)果顯示，布南色林治療精分療效顯著，且可通過4周時對布南色林的應(yīng)答預(yù)測8周時的療效反應(yīng)。根據(jù)文獻(xiàn)表2作圖當(dāng)前第8頁\共有23頁\編于星期四\3點PANSS五因子評分自基線的改變*為與基線相比，P＜0.05JPsychiatrRes.2015Oct;69:102-9中國臨床數(shù)據(jù)：布南色林顯著改善PANSS評分陽性癥狀評分陰性癥狀評分焦慮/抑郁認(rèn)知缺陷興奮布南色林中國注冊研究，在中國多個中心開展，納入18-65歲之間，PANSS得分在70-120分之間的受試者。受試者被隨機(jī)分配至布南色林組（n=128）及利培酮（n=133）組，本研究采用漸進(jìn)加量的滴定方式，布南色林的劑量范圍為8-24mg/d，利培酮片劑為2-6mg/d，兩組均每天餐后服藥2次（早餐和晚餐后）。研究隨訪8周，采用混合模型重復(fù)測量法（MMRM）分析意向治療分析（ITT）集。主要研究終點為PANSS總分自基線的改善。使用治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）進(jìn)行安全性評估。結(jié)果顯示布南色林及利培酮均顯著改善PANSS總分及五因子評分。**********根據(jù)文獻(xiàn)圖5作圖PANSS總分自基線的改變當(dāng)前第9頁\共有23頁\編于星期四\3點治療有效性治療安全性布南色林D3受體與認(rèn)知當(dāng)前第10頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林EPS發(fā)生率

顯著低于氟哌啶醇，與利培酮相當(dāng)CNSDrugs2010;24(1):65-84一項隨機(jī)雙盲多中心研究納入≥16歲的精神分裂癥患者，口服布南色林4~12mg，bid（n=129）或氟哌啶醇2~6mg，bid（n=131）治療8周。結(jié)果顯示，布南色林錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于氟哌啶醇不良反應(yīng)（52.7％VS75.0%，p<0.001）。震顫靜坐不能肌肉強(qiáng)直流涎運動遲緩步態(tài)不穩(wěn)失眠**與氟哌啶醇相比P＜0.01；發(fā)生率布南色林氟哌啶醇血泌乳素水平升高運動遲緩失眠震顫靜坐不能心神不寧發(fā)生率*與利培酮相比P＜0.05；***與利培酮相比P＜0.001；布南色林利培酮一項隨機(jī)雙盲多中心研究納入≥15歲的精神分裂癥患者，予布南色林4~12mg(n=156)或利培酮1~3mg（n=145）治療8周。安全性數(shù)據(jù)顯示，布南色林的整體耐受性及不良反應(yīng)與利培酮（94.9%vs97.9%）相似，布南色林EPS不良事件發(fā)生率與利培酮相比無顯著差異（66.7%vs61.4%）。布南色林與氟哌啶醇耐受性對比布南色林與利培酮耐受性對比當(dāng)前第11頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林對泌乳素水平影響顯著低于利培酮CNSDrugs2010;24(1):65-84血中泌乳素水平升高運動遲緩失眠震顫靜坐不能心神不寧發(fā)生率**與利培酮相比P＜0.05；**與利培酮相比P＜0.01；***與利培酮相比P＜0.001；*與利培酮相比P＜0.05在一項為期8周的臨床研究中，布南色林BLO4–12mg(n=156)或利培酮RIS1–3mg（n=145）。布南色林的整體耐受性及不良反應(yīng)與利培酮（94.9%vs97.9%）相似，血中泌乳素水平升高或高泌乳素血癥方面，利培酮組顯著高于布南色林組。當(dāng)前第12頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林體重增加風(fēng)險最低抗精分藥物對體重和總膽固醇的影響（網(wǎng)絡(luò)Meta分析）布南色林氟哌啶醇莫沙帕明奧氮平帕利哌酮安慰劑哌羅匹隆喹硫平利培酮Meta分析顯示：布南色林體重增加的風(fēng)險最低，帕利哌酮對總膽固醇影響最小阿立哌唑一項網(wǎng)絡(luò)、Meta分析，納入18項臨床研究，共3446例精分患者，評估抗精神病藥物的療效和所有停藥原因當(dāng)前第13頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林具有良好的心血管安全性心電圖異常發(fā)生率與氟哌啶醇及利培酮無顯著差異。長期應(yīng)用ECG不良反應(yīng)風(fēng)險小于2%。研究結(jié)果顯示，使用布南色林6周的患者QT間期不延長。長期應(yīng)用布南色林QT間期延長發(fā)生率低，為0.3%。心率變化無臨床應(yīng)用布南色林相關(guān)性。心電圖異常QT間期延長心率影響CNSDrugs2010;24(1):65-84當(dāng)前第14頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林過度鎮(zhèn)靜和直立性低血壓發(fā)生率低CNSDrugs2010;24(1):65-84過度鎮(zhèn)靜體位性低血壓體位性低血壓**布南色林短期治療（8周）引起的過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率顯著低于氟哌啶醇（2.3％vs9.1％;p=0.031）；直立性低血壓發(fā)生率顯著低于利培酮（0.6％vs4.8％；P=0.031），布南色林和氟哌啶醇在直立性低血壓方面無顯著性差異（0％，0.8％；P＞0.05）。發(fā)生率（%）發(fā)生率（%）*為布南色林與對照藥物相比，P＜0.05當(dāng)前第15頁\共有23頁\編于星期四\3點中國數(shù)據(jù)顯示布南色林具有良好安全性體重增加（kg）*P＜0.0001布南色林中國注冊研究，在中國多個中心開展，納入18-65歲之間，PANSS得分在70-120分之間的受試者。受試者被隨機(jī)分配至布南色林組（n=128）及利培酮（n=133）組，本研究采用漸進(jìn)加量的滴定方式，布南色林的劑量范圍為8-24mg/d，利培酮片劑為2-6mg/d，兩組均每天餐后服藥2次（早餐和晚餐后）。研究隨訪8周，采用混合模型重復(fù)測量法（MMRM）分析意向治療分析（ITT）集。主要研究終點為PANSS總分自基線的改善。使用治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）進(jìn)行安全性評估。結(jié)果顯示，布南色林在中國人群中使用有較為良好的安全性表現(xiàn)。JPsychiatrRes.2015Oct;69:102-9*百分比（%）百分比（%）*P＞0.05**P＜0.05*與基線比較**組間比較當(dāng)前第16頁\共有23頁\編于星期四\3點治療有效性治療安全性布南色林D3受體與認(rèn)知當(dāng)前第17頁\共有23頁\編于星期四\3點D3受體——背景1D3R主要分布在大腦邊緣系統(tǒng)，與D2R高度同源；D3R是一種自身受體，可抑制DA的釋放和沖動傳導(dǎo)；D3R在精神分裂癥、藥物依賴、帕金森綜病、抑郁障礙等疾病的病理生理和治療方面發(fā)揮重要作用，是一個潛在藥物靶點；既往精分治療主要集中在D2R方面，但越來越多的基礎(chǔ)和臨床研究支持D3R在精分治療和改善認(rèn)知方面的作用。D1樣受體通過Gs蛋白激活A(yù)CD2樣受體通過Gi蛋白抑制ACDA：多巴胺AC：腺苷酸環(huán)化酶1.PharmacolTher.2016Sep;165:164-77.2.PharmacolRev.2011Mar;63(1):182-217.當(dāng)前第18頁\共有23頁\編于星期四\3點D3受體——改善認(rèn)知功能阻斷D3受體可促進(jìn)健康人和伴有認(rèn)知損害的精神疾病患者的認(rèn)知功能EurNeuropsychopharmacol.2013Aug;23(8):799-813.CREB：環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白當(dāng)前第19頁\共有23頁\編于星期四\3點抗精神病藥與多巴胺、5-HT受體親和力1阿塞那平阿立哌唑齊拉西酮喹硫平奧氮平利培酮氯氮平氟哌啶醇氨磺必利舒必利瑞莫必利卡利拉嗪曲唑酮布南色林丁螺環(huán)酮1.PharmacolTher.2016Sep;165:164-77.2.Neuropsychopharmacology.2010Jul;35(8):1826-35.3.SchizophrRes.2011Sep;131(1-3):63-8.目前沒有選擇性只作用D3R的抗精神病藥2；生物體內(nèi)PET檢測發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平、利培酮在精分患者D3R占有率很低3；無論FGA或SGA，大部分對D3R選擇性都低于D2R，只有阿立哌唑、布南色林和卡利拉嗪對D3R有較高選擇性1。當(dāng)前第20頁\共有23頁\編于星期四\3點布南色林關(guān)于D3受體的研究小結(jié)布南色林對D2R（Ki=0.28nM）、D3R

（Ki=0.28nM）和