慢性粒細(xì)胞白血病中醫(yī)證治研究進(jìn)展

慢性粒細(xì)胞白血病中醫(yī)證治研究進(jìn)展

慢性粒細(xì)胞白血病(以下簡稱“慢?！?是一種起源于骨髓多能造血干細(xì)胞水平的惡性克隆性增殖性疾病。中醫(yī)雖無“慢?！辈∶珦?jù)其在病情發(fā)展過程中出現(xiàn)的倦怠乏力、心悸氣短、自汗、盜汗、食納減少、消瘦、出血及肝脾腫大等臨床癥狀，可歸屬“虛勞”、“血證”、“癥積”等范疇，現(xiàn)根據(jù)近10年文獻(xiàn)資料，對(duì)本病中醫(yī)藥研究綜述如下。

1病因病機(jī)

病因認(rèn)識(shí)

周氏等認(rèn)為慢粒成因有如下幾個(gè)方面：一是情志不調(diào)，氣滯血瘀；二是飲食不節(jié)，內(nèi)生痰瘀；三是起居失常，邪毒侵襲［1］。其他醫(yī)家對(duì)其病因也作了多種論述，然歸納起來主要有如下幾個(gè)方面：①先天之因。父母身體孱弱，精血不旺，根底不堅(jiān)。②酒色勞倦、七情、飲食所傷，精氣虧損，積久而成。③邪毒入血傷髓，正虛邪戀，氣弱陽衰，或外感纏綿不愈，正氣持久不復(fù)。④境遇艱難，情志抑郁，氣血虧損，積漸成勞。⑤藥誤、醫(yī)誤等。

病機(jī)探討

因虛致病周氏等認(rèn)為，慢粒發(fā)生乃由先天不足或后天失養(yǎng)引起臟腑虧虛，或由于外感六淫，內(nèi)傷七情等引起氣血功能紊亂，臟腑功能失調(diào)，致使邪毒乘虛而入。邪毒入侵，輕者傷及氣血，重者傷及骨髓，致使氣血虧虛；邪與營血相搏結(jié)，使氣血流通失暢，脈絡(luò)瘀阻，久而成積［1］。陳氏認(rèn)為，慢粒臨床多見神疲懶言、體倦乏力，心悸失眠，口干咽燥，午后低熱，周身疼痛，癥積包塊，出血，舌暗淡或紫暗，脈細(xì)數(shù)或細(xì)弱等虛實(shí)夾雜證候。究其病因，素體不健是內(nèi)在隱患，復(fù)感邪毒是外在因素。其以氣陰兩虛為病機(jī)之根本；血瘀內(nèi)阻，邪毒內(nèi)盛或邪毒傷血是病機(jī)轉(zhuǎn)化的外在表現(xiàn)。因虛致病，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜。早期實(shí)證極為突出，隨著病情進(jìn)展至加速期或急變期則實(shí)證仍存，虛證漸現(xiàn)，實(shí)邪益錮，虛證愈虛［2］。焦氏提出慢粒的發(fā)生是在正虛前提下，感受邪毒，正邪相爭，正不勝邪，邪氣踞之，逐漸發(fā)展而成。內(nèi)因?yàn)檎龤馓澨?，外因情志抑郁，氣滯血瘀，或飲食不?jié)，滋生痰濁或邪毒侵襲，留戀不去。以上諸邪氣常交錯(cuò)夾雜，混合致病，痰、瘀、毒邪搏結(jié)于骨髓，連及臟腑，耗損正氣而成虛勞。其病位多責(zé)之于肝脾，病理改變多為氣滯、血瘀、痰結(jié)。邪毒久羈，變生多端［3］。何氏認(rèn)為慢粒的主要病機(jī)是虛、毒、瘀三方面，系本虛標(biāo)實(shí)證。“虛”是正氣虛衰；“毒”為外邪、內(nèi)毒合而致之；“瘀”因情志失調(diào)，肝氣郁結(jié)，或熱毒內(nèi)盛，氣血失調(diào)，經(jīng)脈失和，氣機(jī)阻滯，熱毒與氣血互結(jié)，漸成癥瘕積聚［4］。尤氏提出正氣不足，感受瘟毒之邪是慢粒發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)。病機(jī)為五臟虛弱，精血失守；虛邪賊風(fēng)，入血傷髓。五臟虛衰、精血內(nèi)奪為本，邪氣內(nèi)乘為標(biāo)［5］。盧氏認(rèn)為，該病因腎臟虛衰，精髓內(nèi)虧，復(fù)感疫毒之邪所致。正氣虧虛是本病發(fā)生的重要因素［6］。有作者提出其發(fā)病機(jī)制為陰陽失調(diào)、相火妄動(dòng)。并依據(jù)中醫(yī)理論，結(jié)合臨床實(shí)踐及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究加以闡述，試圖建立骨髓造血功能—腎中相火模式。認(rèn)為“腎主骨生髓。”骨髓造血功能與腎臟密切相關(guān)，由于腎藏精，精化血，在生理狀態(tài)下，腎陽溫煦，蒸化陰精而化生血液。根據(jù)陽主動(dòng)，陰主靜及“凡動(dòng)皆屬于火”的理論，慢粒骨髓造血組織惡性增殖可認(rèn)為屬陽盛陰衰，其病位在腎。由于妄動(dòng)之相火暴悍酷烈，能大傷元?dú)?，煎熬真陰，令氣陰兩傷，精血虧乏，是為“元?dú)庵\?！边@與慢粒細(xì)胞非自限性惡性增殖而破壞正常造血功能病理變化相一致［7］。

因病致虛吳氏認(rèn)為慢粒證候產(chǎn)生乃因邪毒久戀，耗傷正氣所致，與一般單純正氣虛弱而產(chǎn)生之虛證表現(xiàn)不同［8］。陶氏認(rèn)為邪毒入血，傷及骨髓，而致血瘀，邪毒與瘀血相搏，結(jié)積于內(nèi)形成痞塊，或邪毒內(nèi)盛，耗傷氣血而致氣血雙虧證候［9～11］。張氏認(rèn)為慢粒系伏氣溫病所致，雖初起即呈氣血虧虛，然亦有熱毒深入血分之象，因病致虛，其見證至繁至雜［12］。汪氏認(rèn)為慢粒病機(jī)屬氣滯血瘀，氣虛血熱，虛實(shí)夾雜、以實(shí)為主［13］。肖氏認(rèn)為慢粒病機(jī)在于外邪侵襲人體，客居脈中，暗耗正氣，瘀阻脈道，導(dǎo)致血瘀。其樞機(jī)在于邪毒、瘀、虛三病理環(huán)節(jié)相互衍生。穩(wěn)定期多為邪毒內(nèi)伏，郁而待發(fā)；加速期多為血瘀正衰，陰陽兩虛；急變期多為毒血搏結(jié)，陰陽衰竭［14～15］。鄧氏提出慢粒急變，當(dāng)屬中醫(yī)“熱勞”、“急勞”范圍。并認(rèn)為慢粒急變屬邪毒瘀阻，精氣內(nèi)虛，虛中挾實(shí)之證［16］。趙氏認(rèn)為，慢粒乃邪毒致病，無虛一說。臨床出現(xiàn)的虛弱癥狀，只是外在表象，而血分熱毒才是疾病本質(zhì)，其由多種毒邪深入骨髓所致。故臨床上表現(xiàn)為血分熱毒之象，其反復(fù)出血即是血熱妄行之表現(xiàn)，決無氣不攝血之可能［17］。

2證候類型

周氏等根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)慢粒的臨床分期，從中醫(yī)辨證角度出發(fā)，也將其分為：①穩(wěn)定期：為邪盛正實(shí)期，此期邪氣盛，而正氣不虛，患者一般情況較好，治宜速攻；②加速期：為毒邪壅盛期，此期正氣漸衰，而邪氣更甚，患者病情較重，治宜攻補(bǔ)兼施；③急變期：為毒盛正衰期，此期正氣大虛，而邪氣實(shí)甚，病情嚴(yán)重，當(dāng)以補(bǔ)虛為主，兼以祛邪［1］。吳氏以癥狀穩(wěn)定或變化進(jìn)行分證。穩(wěn)定期一般為正氣雖虛而邪趨平伏；急變或慢粒癥狀尚未得到有效控制期，一般與熱毒入侵營血有關(guān)；慢粒繼發(fā)感染或急變期以熱毒內(nèi)盛，氣營兩燔為主［8］。孫氏按病機(jī)變化，分氣血兩傷、氣衰精傷、氣衰痰火、肝風(fēng)熱毒4種證候類型［18］。司徒氏主張將慢粒分為“實(shí)證”與“虛證”兩類，實(shí)證多以火盛氣逆、血熱妄行為主；虛證則氣不統(tǒng)攝或虛火妄動(dòng)為要［19］。亦有人將慢粒定為“本虛標(biāo)實(shí)證”，并認(rèn)為虛、毒、瘀交互作用決定其證候變化［4，20］。汪氏將其歸為“氣滯血瘀、氣虛血熱”二證［13］。陶氏據(jù)臨床表現(xiàn)，將其分為：癥瘕、肝腎陰虛、氣血雙虧三證［9］。吳氏從慢粒因腎臟虛衰，精髓內(nèi)虧，復(fù)感疫毒之邪所致的認(rèn)識(shí)出發(fā)，將其歸為“勞熱證”［8］。張氏提出慢粒屬伏氣溫病范疇，并指出其特點(diǎn)有三：一是起病即見里證；二是伏氣溫病見效慢；三是伏氣溫病往往里虛證明顯［12］。趙氏認(rèn)為，慢粒證候在于骨髓熱毒，由骨髓延及血分而致血分熱毒，并主張只宜涼血解毒，大忌溫補(bǔ)［17］。馬氏認(rèn)為，慢粒屬腎中陰陽失調(diào)，相火妄動(dòng)，而不應(yīng)拘于“虛”、“實(shí)”之爭［7］。在證候變化過程中，又可出現(xiàn)陰陽失衡、邪毒深伏；陽熱成邪、氣陰兩傷；邪正相搏、積于脅下；正虛邪進(jìn)、氣耗血虧；邪盛正衰，熱極動(dòng)血等諸型［20］。

3施治研究

1辨證論治配合化療

吳氏等根據(jù)慢粒熱毒內(nèi)熾，正氣虛弱之病機(jī)，采用消補(bǔ)并進(jìn)治則，以補(bǔ)益氣血、清熱涼血、清熱解毒、益氣養(yǎng)陰等法治療。對(duì)衄血及血色素偏低，主張治療的著眼點(diǎn)應(yīng)放在祛邪，其次才是扶正。因?yàn)槁５牟C(jī)主要是邪毒內(nèi)擾所致，非一般正氣虧虛，故用補(bǔ)血藥無濟(jì)于事。急變傾向或急變期應(yīng)加用化療。并認(rèn)為中醫(yī)藥治療與西藥比，雖然緩解較慢，但在整個(gè)治療過程中不會(huì)出現(xiàn)血象過低，白細(xì)胞能夠恢復(fù)至正常，骨髓緩解而無抑制。另則骨髓緩解后服用益氣養(yǎng)陰藥能延長緩解時(shí)間［8］。司徒氏主張應(yīng)用活血化瘀為主要治則，并進(jìn)行臨證辨證加減治療。認(rèn)為活血化瘀中草藥能改善臨床癥狀，減輕出血，糾正貧血，增強(qiáng)免疫力，控制感染，提高療效［19］。馬氏主張以瀉相火、調(diào)陰陽為治療根本，以慢粒不同發(fā)展階段病機(jī)演變情況，分以下五種情況：①本病初始或亞臨床階段，因癥狀不著，不需辨證，可針對(duì)其發(fā)病機(jī)制予瀉相火、調(diào)陰陽，以期盡早消除惡性克隆細(xì)胞或誘導(dǎo)其向正常分化；②慢性期治以益氣養(yǎng)陰扶正、瀉火解毒祛邪為法；③慢性期以巨脾為主，或經(jīng)治療后脾臟縮小不理想而易發(fā)生脾栓塞者，治宜活血散結(jié)、解毒消癥；④加速

期有急變傾向宜益氣養(yǎng)血、祛邪抑癌；⑤發(fā)生急變或轉(zhuǎn)為骨髓纖維化，易繼發(fā)感染、出血等致命性并發(fā)癥，治當(dāng)固護(hù)元?dú)?，清熱解毒，涼血止血?0］。鄧氏等治慢粒急變，誘導(dǎo)緩解期以解毒抗癌、攻邪為主，在化療間隙期及鞏固維持階段則以益氣補(bǔ)腎扶正為主，同時(shí)配合化療方案，與單純化療比較提高了臨床緩解率，并能明顯延長部分患者生存期［16］。麻氏提出白血病經(jīng)化療達(dá)完全緩解后進(jìn)入微小殘留白血病階段，以正虛為主，表現(xiàn)以“邪去正衰”、“氣陰兩虛”為特點(diǎn)，因而扶正培本，重建及恢復(fù)MRL患者免疫功能。以黃芪、黨參、女貞子、枸杞子等為主的中藥近期能增加放化療的敏感性，長期使用可提高機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞吞噬活性，提高T4(輔助性T)比值，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，延長患者生存期，提高生存質(zhì)量［1］。王氏等用扶正抑癌沖劑取得較好療效。研究表明：該藥使DNA指數(shù)及非整倍體率顯著下降或恢復(fù)正常，消除或減少Ph陽性細(xì)胞克隆，并能使bcr/abl融合基因轉(zhuǎn)陰［21］。

2辨病論治配合化療

在辨證論治基礎(chǔ)上，在對(duì)有效方劑主要成分或有效藥物的成分提取研究方面，取得了一些進(jìn)展。1977年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所成功地從中藥青黛中提取分離了化學(xué)結(jié)構(gòu)清楚的靛玉紅，隨后又人工合成了異靛甲。全國50多家醫(yī)院對(duì)314例慢?；颊哂玫逵窦t治療，緩解率為%，有效率%。此后，該單位又對(duì)其進(jìn)行了長達(dá)11年的系統(tǒng)臨床觀察，發(fā)現(xiàn)靛玉紅治慢粒生存期為個(gè)月，完全緩解者平均生存期已超過6年，最長達(dá)130個(gè)月。維持治療及長期服用未見骨髓受抑及全血細(xì)胞減少，皮膚色素沉著，女性停經(jīng)、不育等化療毒副作用，亦未見誘發(fā)第二腫瘤［22］。陶氏采用扶正與祛邪相結(jié)合，辨證與辨病相結(jié)合，在辨證論治基礎(chǔ)上加用抗癌中草藥，同時(shí)輔以化療。辨證論治分為氣血兩虛型：補(bǔ)益氣血，佐清熱解毒；肝腎陰虛型：滋陰清熱解毒；癥瘕型：活血化瘀、清熱解毒。共治療80例，11例患者存活期均超過7年。其中年1例，8～10年6例，11年2例，11～12年3例，14年1例［10］。

3單方驗(yàn)方治療

除辨證論治外，驗(yàn)方或單味中草藥有效成分提取物與常用化療藥物交替或配合應(yīng)用，中西藥協(xié)同作用，序貫治療，減少了化療藥總量及給藥時(shí)間，從而降低了化療相關(guān)并發(fā)癥，毒副作用，降低了死亡率，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢。有人運(yùn)用清熱解毒、活血化瘀之梅花點(diǎn)舌丹治療慢粒，近期療效好，對(duì)初發(fā)及復(fù)發(fā)均有較好療效，有效率81%。治療期間副作用與感染少見，并對(duì)白血病浸潤癥狀及治療前合并感染亦有明顯治療效果。陳氏用大黃蟲丸治療慢粒取得良好療效，16例病人50%達(dá)到完全緩解，部分緩解者%，總緩解率%，無論縮脾程度或速度，與單純化療相比，具有非常顯著差異。此外該藥對(duì)周圍血和骨髓中幼稚細(xì)胞似乎具有一定抑制作用［23］。趙氏選用升降散，隨證加入涼血化瘀，疏利三焦、清熱解毒之品，取得較好療效［17］。張氏主張治療慢粒當(dāng)從伏氣溫病論治，須先攻其邪，慎勿早用補(bǔ)劑。攻邪用清營泄熱、涼血解毒之犀角地黃湯［12］。唐氏等報(bào)道益氣養(yǎng)陰解毒方配合化療，能使患者生存期延長，6例生存期皆在7年以上，其中超過10年2例，超過年1例?？梢姡鏆怵B(yǎng)陰解毒法是否與消滅白血病微小殘留病灶有關(guān)，值得探索［24］。黃氏等以清熱解毒，扶正補(bǔ)虛，理氣導(dǎo)滯之碧玉柴胡湯配合化療治療慢粒加速期，緩解率100%，其中61%患者長期存活。此外，化療期的骨髓抑制可用中藥緩解［25］。汪氏以清熱祛瘀之清肝化瘀湯配合化療治療慢粒加速期，16例經(jīng)治療，10例進(jìn)入慢性期，2例部分緩解，2例無效，加速期完全緩解率80%［11］。

4中藥抗慢粒實(shí)驗(yàn)研究

陳氏等以青黃散治療慢粒，并對(duì)患者骨髓細(xì)胞進(jìn)行超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)，在白細(xì)胞驟降時(shí)期，幼稚細(xì)胞發(fā)生大量變性壞死，主要以核溶解、核固縮、核破碎及混合性為特征，表明青黃散治療慢粒的療效與其能促使白血病細(xì)胞變性壞死的藥理作用有關(guān)［26］。近年研究表明，益氣藥能增強(qiáng)人體免疫力，清熱解毒藥及活血化瘀藥有一定抗白血病細(xì)胞的作用［2］。因此，許多作者應(yīng)用近幾十年迅速發(fā)展起的體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，開展對(duì)單味中草藥提取物或有效方劑抗白血病的藥敏試驗(yàn)。肖氏從苦參中提取苦參堿，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對(duì)外周血多向造血祖細(xì)胞(CFU-MiX)集落產(chǎn)率有顯著抑制作用，抑制率達(dá)76%。并且發(fā)現(xiàn)苦參堿對(duì)不同證型慢粒抑制效果相一致［27］。陸氏等研究證實(shí)：半夏各炮制品總生物堿能破壞K562細(xì)胞，抑制其增殖，而對(duì)正常細(xì)胞則完全沒有抑制作用［28］。另有作者通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，苦參煎液、茯苓素具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)白血病細(xì)胞向正常方向分化的作用［29,30］。近年來，利用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新技術(shù)，研究單味中草藥有效成分提取物或有效方劑，尤其是活血化瘀，清熱解毒藥物對(duì)白血病細(xì)胞作用，取得了一些成效，是未來中藥抗白血病研究方向之一。

4存在問題與展望

1病因病機(jī)問題

慢粒病機(jī)轉(zhuǎn)化復(fù)雜多變。通過臨床實(shí)踐，我們認(rèn)為對(duì)于慢粒本質(zhì)的把握存在以下需要解決的問題：①慢粒自發(fā)生至終末期，在整個(gè)病程中穩(wěn)定期、加速期、急變期各期病機(jī)實(shí)質(zhì)如何，有待進(jìn)一步進(jìn)行深入研究；②正虛在3期之中屬氣、血、陰、陽等諸虛中何種類型，五臟中何臟虛損以及虛損性質(zhì)有待進(jìn)一步進(jìn)行臨床驗(yàn)證；③慢粒由穩(wěn)定期向加速期、急變期進(jìn)展過程中，氣、血、陰、陽相互之間有何內(nèi)在聯(lián)系、或變化規(guī)律應(yīng)進(jìn)一步考察。

2證候類型問題

在慢粒辨證施治過程中，眾多作者根據(jù)各自觀察到的臨床證候，分別提出了證候類型，并用以指導(dǎo)臨床治療，但仍存在以下問題需待解決：①缺乏大宗臨床病例的系統(tǒng)總結(jié)、觀察與驗(yàn)證；②慢粒慢性期、加速期、急變期分別表現(xiàn)為何種證型目前尚無定論；③慢粒由慢性期向加速期，進(jìn)而向急變期轉(zhuǎn)化過程中，其證型變化有何規(guī)律，有待研究；④正因?yàn)槁Ｊ且蕴?、毒、?個(gè)病理環(huán)節(jié)為中心，其臨床表現(xiàn)變異性較大，往往在疾病轉(zhuǎn)化過程中，受多種因素影響，增加了病機(jī)演變的復(fù)雜性。因此，對(duì)于疾病內(nèi)在本質(zhì)以及必然證候規(guī)律必須通過大量臨床觀察總結(jié)才能證明。

3臨床治療與實(shí)驗(yàn)研究

臨床眾家根據(jù)各自辨證標(biāo)準(zhǔn)，分別進(jìn)行分型論治，以單方驗(yàn)方、中西醫(yī)結(jié)合、辨證與辨病相結(jié)合等治療方法。臨床實(shí)踐證明，對(duì)改善慢?；颊吲R床癥狀，提高生存質(zhì)量，提高緩解率起到了一定作用。但在延長慢粒生存期，延緩或阻止急變的發(fā)生，消除Ph細(xì)胞克隆等方面尚未取得突破性進(jìn)展，這將是我們今后研究的重點(diǎn)。

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