他汀安全性解讀課件

他汀安全性解讀2013年，動脈粥樣硬化性心血管疾病

（ASCVD）作為整體管理理念被指南提出2013ACC/AHA降膽固醇減少ASCVD風險指南NeilJ.StoneASCVD第一次出現(xiàn)在指南的標題#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease動脈粥樣硬化性心血管疾病他汀類藥物的問世，

為ASCVD的防治提供了解決之道單核細胞LDL-C粘附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的

LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRP1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.他汀他汀治療獲益毋庸置疑，

但也需全面了解安全性FDA關于他汀類藥物風險的增加意見他汀預防心血管事件的價值是明確的他汀治療的獲益毋庸置疑，但我們需要關心和了解不良反應的相關知識需重點關注他汀治療的五類安全性問題他汀相關主要安全性問題肝臟安全性腎臟安全性肌肉安全性新發(fā)糖尿病亞裔人群的安全性肝臟安全性他汀引起的有臨床意義的肝酶升高發(fā)生率低轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療*）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）*大劑量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麥布2014年美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估報告：

諸多原因均可引起肝酶升高JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.2014年美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估報告中肝酶升高的原因乳糜瀉感染充血性心肌病惡性腫瘤內(nèi)分泌疾病其他肝臟疾病，如自身免疫性肝炎酒精攝入過量某些藥物，如抗生素脂肪肝毒素膽囊疾病減肥、鍛煉或健身補品遺傳性疾病孤立性肝轉(zhuǎn)氨酶升高≠肝臟損害2014年美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估報告：

“肝轉(zhuǎn)氨酶升高代表著酶從肝細胞釋放，不是與肝功能有關的特定指標。更準確的肝功能評估應包括白蛋白、凝血酶原時間，也許包括接膽紅素?！?/p>

“這個區(qū)別很重要，因為單獨的ALT/AST升高可能不具備臨床意義。相反，ALT和/或AST升高伴有膽紅素升高可能暗示有臨床意義的急性肝損傷?！盝ClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S47-57.2012年2月，F(xiàn)DA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：

他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮包括全部上市調(diào)脂藥:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥后出現(xiàn)臨床指征時;2,強調(diào)用藥期間關注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障礙等,應咨詢醫(yī)師;3,關注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止與CYP3A4抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風險增加20倍;薈萃分析：阿托伐他汀肝臟安全性良好0.11%0.6%10mg80mg阿托伐他汀組持續(xù)ALT/AST大于3ULN的發(fā)生率對49項阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個月，對比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性AmJCardiol2006;97:61–67AST:Aspartatetransaminase（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）肌肉安全性FDA不良事件報告系統(tǒng)由衛(wèi)生專業(yè)人士、消費者、藥廠自發(fā)提交FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)（AERS）特征數(shù)據(jù)庫涵蓋了數(shù)百萬藥物不良事件報告，以自發(fā)報告為特點，定義一例藥物不良反應為一個信號，對臨床決策有參考意義采用藥物警戒方法定量評估和統(tǒng)計藥物安全性數(shù)據(jù)，以期確定藥物與不良事件之間相關性的級別新開發(fā)的幾項數(shù)據(jù)挖掘工具可以有效的檢測無法通過個案審查，并需進一步檢測的信號局限對于他汀相關的不良反應，本數(shù)據(jù)庫的結果尚需通過嚴格設計的臨床研究進行驗證FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫

PLoSONE2011;6(12):e28124.2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的肌肉安全性

PLoSONE2011;6(12):e28124.雖然所有他汀均探測到肌痛信號，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關性值得關注統(tǒng)計指數(shù)表明，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解及CPK升高強相關Proportionalreportingratio(PRR)注：Proportionalreportingratio(PRR)：比例報告比，一種廣泛應用的算法提取規(guī)則信號：藥物相關的不良反應事件2012FDA不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的肌肉安全性調(diào)查分析是在大型、異質(zhì)“真實世界”患者人群中進行的，分析自2005年7月1日至2011年3月31日七年的不良事件病例報告。在不良事件的不同類別中，以最高風險的他汀作為風險等級的參考值為100，其他他汀均與這個參考值進行比較調(diào)查收集了與所有他汀相關的每年的“主要懷疑”病例報告總數(shù)：①橫紋肌溶解，②肌痛肌病肌炎的復合事件，③非肌肉相關的不良事件，惡心癥狀相對風險PLoSONE2012;7(8):e428662010FDA安全公告：

高劑量辛伐他汀增加肌肉損傷風險FDA2010年3月19日公告：基于既往大型臨床研究數(shù)據(jù)和其他數(shù)據(jù)來源，F(xiàn)DA警告公眾：服用大劑量辛伐他?。?0mg）顯著增加肌肉損傷風險薈萃分析：阿托伐他汀肌肉安全性良好0%0.06%10mg80mg阿托伐他汀組持續(xù)CK大于10ULN的發(fā)生率1.36%1.5%10mg80mg阿托伐他汀組治療相關肌痛的發(fā)生率對49項阿托伐他汀高質(zhì)量研究的回顧性分析，n=14236，使用阿托伐他汀治療2周到32個月，對比阿托伐他汀10mg、80mg和安慰劑的安全性AmJCardiol2006;97:61–67腎臟安全性2011FDA不良事件報告數(shù)據(jù)分析：

不同他汀的腎臟安全性四類他汀都檢測到急性腎衰的信號，但阿托伐他汀與急性腎衰的相關性處于臨界值未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號Proportionalreportingratio(PRR)未檢測到未檢測到PLoSONE2011;6(12):e28124.信號：藥物相關的不良反應事件CARDS亞組分析：

阿托伐他汀對伴有蛋白尿的糖尿病患者腎臟安全性良好CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風險的影響eGFR自基線的人均年變化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀組伴蛋白尿的阿托伐他汀組伴正常蛋白尿的安慰劑組伴蛋白尿的安慰劑組AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.在基線伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）MayoClinProc.2008;83(8):870-879.阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d隨訪時間（月）eGFR自基線的變化（最小二乘法調(diào)整后）（mL/min/1.73m2）基線研究結束TNT研究：

阿托伐他汀80mg強化治療對DM+CHD

患者的eGFR無不良影響TNT研究入選10,001例CHD患者，其中1501例合并糖尿?。?431例有腎功能數(shù)據(jù)記錄）。CKD定義為eGFR<60mL/min/1.73m2(MDRD法）PLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANET研究基金來自于阿斯利康公司1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6PLANETⅠ1PLANETⅡ2在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中，

阿托伐他汀被證實腎臟安全性良好-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0331./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6#ASCVD:atheroscleroticcardiovasculardisease動脈粥樣硬化性心血管疾病eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧邪⑼蟹ニ”蛔C實腎臟安全性良好PLANETI：DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿21./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=62014年最新薈萃分析：

未顯示阿托伐他汀相關腎臟不良事件風險增加研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑，或高劑量對比低劑量對腎臟相關不良事件(SAEs)發(fā)生風險的影響。主要終點為120天內(nèi)的腎臟相關不良事件在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中，

腎臟相關不良事件發(fā)生風險無顯著差異(0.04%vs0.10%,p=0.162)AmJCardiol.2014Apr3.Highvs.LowDosestatinsTrial2443914449TreatmentEventsNControlEventsNIDEALTNTPROVEITTIMI/AtoZ0499525006224364214295Statinsvs.PlaceboPooledplacebotrails41034598945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)FavorstreatmentFavorsControls他汀類藥物在慢性腎病中的安全性阿托伐他汀和氟伐他汀是最低限度的經(jīng)腎臟排泄其它他汀類藥物的調(diào)整劑量（NKF推薦）：辛伐他汀和洛伐他?。喝绻鸊FR<30mg/mL，劑量須減少50%普伐他?。何沩殑┝空{(diào)整（藥品說明書：腎功能損害患者應從10mgQD劑量開始）瑞舒伐他?。篘KF指南中未進行討論（處方信息：對于未進行透析的嚴重慢性腎功能不全患者[肌酐清除率<30mL/min]，應從5mg劑量開始，且不能超過10mg）匹伐他?。篘KF指南中未進行討論（藥品說明書：對于伴有中度和重度腎功能損害的患者[GFR分別為30-59mL/min/1.73m2和15-29mL/min/1.73m2，未接受血液透析]和接受血液透析的終末期腎病患者：初始劑量為1mg/天，最高為2mg/天）GFR，腎小球濾過率；NKF，美國腎臟基金會JournalofClinicalLipidology(2014)8,S30–S46新發(fā)糖尿病JUPITER研究：

瑞舒伐他汀增加新發(fā)糖尿病風險17802例無臨床診斷糖尿病的成年受試者，隨機分為瑞舒伐他汀組和安慰劑組，平均隨訪1.9年NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207.新發(fā)糖尿病發(fā)生率（%）P=0.012008年發(fā)表的JUPITER研究引發(fā)醫(yī)學界對他汀與新發(fā)糖尿病關系的關注2012年FDA公告最新修改調(diào)脂藥說明書：

他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息在他汀說明書中需增加有關他汀類藥物潛在的非嚴重性和可逆性認知方面的副作用（記憶力減退、思維混亂等），以及血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處大于這些小的風險增加。2010年薈萃分析顯示：

他汀治療增加新發(fā)糖尿病風險9%入選13個大規(guī)模臨床研究、91140例受試者，他汀治療增加新發(fā)糖尿病風險9%Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.利于他汀不利于他汀2010年薈萃分析顯示：

在新發(fā)糖尿病風險方面，不同他汀沒有差異對不同他汀進行分析，發(fā)現(xiàn)在新發(fā)糖尿病風險方面，不同他汀沒有差異（試驗結果之間無異質(zhì)性，I2=11.2%）阿托伐他汀OR1.14辛伐他汀OR1.11瑞舒伐他汀OR1.18普伐他汀OR1.03洛伐他汀OR0.98Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.他汀引發(fā)的2型糖尿病似乎是一種藥物類效應，絕大多數(shù)不與藥物效能或個別他汀類藥物相關，不受既往心血管病史的影響。EurJInternMed.2014Jun;25(5):401-6.他汀增加新發(fā)糖尿病風險是類效應2014年NLA他汀安全性評估報告：

他汀獲益>新發(fā)糖尿病風險JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S17-29.考慮到他汀在有治療指征的患者中明確的心血管事件一級和二級預防獲益，臨床實踐推薦無需更改，僅對被認為有可能在他汀類初次治療前后增加糖尿病風險的患者檢測糖化血紅蛋白及空腹血糖?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在一級和二級預防中，使用他汀類藥物或強化他汀治療時每增加1例糖尿病患者約可避免數(shù)例心血管事件。使用他汀類藥物會增加糖尿病風險可能僅限于具有糖尿病高危因素者。2014年美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估報告：

對無糖尿病患者起始他汀治療的推薦1.評估糖尿病和CVD風險，在那些糖尿病風險增高的患者中，考慮在他汀治療前檢測快速血糖和糖化血紅蛋白（HbA1C）2.強調(diào)在他汀治療前和治療過程中維持體重、飲食和體育活動的重要性，以降低糖尿病風險，同時也降低CVD風險。每次隨訪都在標準情況下（禁食、無外套，不穿鞋）測體重，考慮測量腰圍。3.根據(jù)現(xiàn)行指南使用他汀以降低CVD風險，除非有禁忌癥4.如果在治療中出現(xiàn)糖尿病，根據(jù)患者情況考慮減輕體重和降糖藥治療，以控制血糖和HbA1C。酌情考慮提供飲食和行為咨詢JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.種族差異阿托伐他汀10-80mg

在亞裔和非亞裔人群擁有一致的安全性回顧性分析，入選63項立普妥隨機對照研究，共77,949例患者數(shù)據(jù)，其中3191例為亞裔患者，評估立普妥在亞裔人群與全部研究人群相比的安全性總體安全性不良事件亞裔人群與全部研究人群相似嚴重不良事件由于不良事件/嚴重不良事件退出研究治療相關的嚴重不良事件亞裔人群非常罕見不良事件（全因死亡和治療相關）與劑量的相關性無劑量相關性肝臟安全性ALT/AST>3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK>10倍正常上限亞裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版立普妥?產(chǎn)品說明書提示，立普妥?偶可引起肌病。詳細不良反應及處理請參考說明書2012年瑞舒伐他汀提交FDA說明書：

應充分考慮瑞舒伐他汀的人種差異在亞洲人群，由于血漿濃度的增加，建議使用瑞舒伐他汀5mg/d為起始劑量。用20mg/d治療亞裔人群仍沒有足夠控制血脂時，應該考慮系統(tǒng)暴露增加的風險藥代動力學研究表明，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的血藥濃度對比白種人約增加2倍/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#apphistEMA（歐盟藥品管理局）：瑞舒伐他汀40mg禁用于亞裔人群2013CrestorPIrevisedAugust2014CRESTORSmPCMay2013availableat.uk/emc/document.aspx?documentid=11976#2013瑞舒伐他汀英文說明書1

2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英國電子藥品摘要2ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.8.8亞裔患者….藥理學研究證實，瑞舒伐他汀在亞裔人群的血藥濃度是高加索人群的2倍，用于亞裔人群需要調(diào)整劑量….2.4亞裔患者使用劑量….由于在亞裔人群中瑞舒伐他汀血藥濃度增加，因此瑞舒伐他汀在亞裔人群的起始劑量為5mg….RaceIncreasedsystemicexposurehasbeenseeninAsiansubjects.Therecommendedstartdoseis5mgforpatientsofAsianancestry.The40mgdoseiscontraindicatedinthesepatients.….瑞舒伐他汀在亞裔人群中推薦起始劑量為5mg，40mg禁用于亞裔人群….總結2014年美國脂質(zhì)學會(NLA)他汀安全性評估報告對他汀安全性做出小結：他汀安全專家小組再次肯定他汀治療的安全性大多數(shù)患者需要他汀治療，他汀治療的獲益超過其潛在風險他汀治療的絕對獲益與患者的基礎風險相關僅在那些基礎風險非常低的患者，他汀治療的獲益可能不超過其不良事件的風險JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.立普妥?簡明處方立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀鈣片性狀：白色橢圓形薄膜衣片。規(guī)格：10mg，20mg，40mg，主要成分：阿托伐他汀鈣適應癥：[高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當于Fredrickson分類的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其他降脂療法合用或單獨使用，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟』蚬谛牟〉任０Y（如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等）合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，用于降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血