第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑演示文稿

第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑演示文稿當(dāng)前第1頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)優(yōu)選第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑當(dāng)前第2頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE抑制劑可以抑制AngⅡ的生成減少緩激肽的失活抗高血壓藥物合理藥物設(shè)計的范例當(dāng)前第3頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)關(guān)鍵酶體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素—血管緊張素系統(tǒng)血管緊張素源Ａngiotensinogen血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ腎素血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血管緊張素ⅠＡng.Ⅰ453個氨基酸無活性的１０肽活性的８肽當(dāng)前第4頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)血管緊張素Ⅱ?qū)е卵獕荷仙龔?qiáng)烈的收縮外周小動脈的作用促進(jìn)醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ當(dāng)前第5頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)血管緊張素Ⅱ最強(qiáng)的升壓活性物質(zhì)升壓效力比NA強(qiáng)40～50倍0.1ppm(千萬分子一)仍有收縮血管作用當(dāng)前第6頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)ACE即緩激肽酶緩激肽擴(kuò)張血管、利尿、降低血壓ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面血液中內(nèi)源性Ang.Ⅰ和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化間接血壓上升緩激肽血管擴(kuò)張緩激肽降解血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)當(dāng)前第7頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)ACE對血壓的調(diào)節(jié)作用當(dāng)前第8頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)卡托普利當(dāng)前第9頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)結(jié)構(gòu)和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid

脯氨酸當(dāng)前第10頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兩個手性碳(S，S)當(dāng)前第11頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)認(rèn)識腎素血管緊張素系統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系Squibb研究抗高血壓的新藥可有三個方法：1，合成天然的活性物質(zhì)2，隨機(jī)篩選3，根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計當(dāng)前第12頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-替普羅肽1971年從巴西毒蛇的蛇毒分離純化出九肽替普羅肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普羅肽口服無效當(dāng)前第13頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)臨床試用SQ20881有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜Ш铣闪私?000個化合物只有極少數(shù)有抑制作用當(dāng)前第14頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)羧肽酶抑制劑研究1973底，發(fā)表羧肽酶抑制劑研究結(jié)果：活性中心含有Zn2+，附近有一正電荷，當(dāng)前第15頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)琥珀酰脯氨酸啟發(fā)Ondetti.得琥珀酰脯氨酸對ACE有特異性抑制作用，但作用很弱當(dāng)前第16頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)二肽結(jié)構(gòu)合成系列衍生物，研究構(gòu)效關(guān)系具有高抑制活性都是模擬C末端的二肽結(jié)構(gòu)D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增強(qiáng)了15-20倍當(dāng)前第17頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)巰基的作用推斷該酶有Zn２＋用對Zn2＋親和力更大的基團(tuán)取代羧基巰基烷?；彼釋CE的抑制活性又增大1000倍當(dāng)前第18頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-CaptoprilD-3-巰基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超過替普羅肽當(dāng)前第19頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)Captopril的結(jié)構(gòu)剖析當(dāng)前第20頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)Captopril的合成當(dāng)前第21頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)Captopril與ACE相互作用

當(dāng)前第22頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)藥物作用第一個口服的ACE抑制劑舒張外周血管降低醛固酮分泌影響鈉離子的重吸收降低血容量血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ當(dāng)前第23頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)不良反應(yīng)皮疹，嗜酸性白細(xì)胞增高，味覺喪失及蛋白尿與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)當(dāng)前第24頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)Captopril的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第25頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)苯酯脯氨酸巰基換成羧基增加氨基成單乙酯，稱Enalapril,為前藥引入第二個羧基后，影響口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)當(dāng)前第26頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)依那普利改善吸收，可進(jìn)入中樞(減少極性)前藥在體內(nèi)水解，游離出羧基可選擇性地與活性中心的結(jié)合很強(qiáng)的ACE抑制劑當(dāng)前第27頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)賴諾普利用賴氨酸取代L-丙氨酸無須酯化羧基活性很強(qiáng)有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不與血漿蛋白結(jié)合不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄當(dāng)前第28頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)福辛普利含磷酰結(jié)構(gòu)以磷?；cACE酶的Zn+結(jié)合在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄如肝功能不佳，在腎代謝如腎功能損傷，則在肝代謝無蓄積毒性當(dāng)前第29頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)浙江華海藥業(yè)（臺州）“普利專家”，是國際市場授予浙江華海藥業(yè)股份有限公司的美譽(yù)。當(dāng)前第30頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)二、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑直接作用于AngⅡ血壓上升血管收縮醛固酮分泌血管緊張素ⅡＡng.Ⅱ當(dāng)前第31頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)氯沙坦當(dāng)前第32頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)結(jié)構(gòu)與化學(xué)名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇當(dāng)前第33頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-沙拉新

開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床當(dāng)前第34頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-先導(dǎo)化合物當(dāng)前第35頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)70s發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素Ⅱ的受體作用很弱有較好的選擇性當(dāng)前第36頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-結(jié)構(gòu)改造找到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan當(dāng)前第37頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)新藥設(shè)計先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的優(yōu)化當(dāng)前第38頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.當(dāng)前第39頁\共有41頁\編于星期三\12點(diǎn)LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemic