強(qiáng)化胰島素治療在型糖尿病

強(qiáng)化胰島素治療在型糖尿病第一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六參與研究的臨床中心中山大學(xué)附屬一院中山大學(xué)附屬二院中山大學(xué)附屬三院南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)附屬一院福建醫(yī)科大學(xué)附屬一院第二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六第三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六第四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六提綱

傳統(tǒng)療法的不足1

早期胰島素強(qiáng)化治療的嘗試2

不同干預(yù)方式的比較3不同干預(yù)方式療效差異的機(jī)制探討4總結(jié)5第五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六傳統(tǒng)的2型糖尿病階梯治療模式第六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六現(xiàn)有的2型糖尿病階梯治療DiabetesCare2006,29:1963-1972第七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六傳統(tǒng)的單藥治療下血糖逐年增高UKPDS34.Lancet1998;352:854–865飲食治療格列苯脲二甲雙胍第八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六血糖控制情況（中國，2003年）

11.5中國糖尿病控制現(xiàn)狀———指南與實(shí)踐的差距亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查1998,2001及2003年中國區(qū)結(jié)果介紹第九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六第十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六β細(xì)胞功能與糖尿病病程Diabetes2008;

57:1638-1644,IGT:impairedglucosetolerance;DM2h:newlydiagnosed

diabetesby2-hglucosefromOGTTDMF:newlydiagnoseddiabetesbyfasting;DM:newlydiagnoseddiabetesbyfastingand2-h

glucoseandestablisheddiabetesondiet/exerciseonly第十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六新診斷T2DM患者β細(xì)胞功能李延兵,翁建平等。中華醫(yī)學(xué)雜志

2006,86(36)：2537-2541A：FPG<6.1mmol/l(n＝48)B：7.0mmol/l≤FPG<9.0mmol/l(n=125)

C：9.0mmol/l≤FPG<11.1mmol/l(n=130)D：FPG≥11.1mmol/l(n=97)ABCDABCD第十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六β-celldysfunction

Hyperglycemia(“glucosetoxicity”)

ElevatedLipids(“l(fā)ipotoxicity”)

Amyloidfibrillisationand

depositionPro-inflammatorycytokinesandoxidativestressIncreasedb-cellapoptosisReducedb-cellmassImpairedInsulinsecretionImpairedProinsulinprocessingProgressivelossofβ-cellfunctionismultifactorial第十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六提綱傳統(tǒng)療法的不足1早期胰島素強(qiáng)化治療的嘗試2不同干預(yù)方式的比較3不同干預(yù)方式療效差異的機(jī)制探討4總結(jié)5第十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六早期控糖的收益：代謝記憶代謝記憶

持續(xù)高血糖狀態(tài)在靶器官細(xì)胞中留下代謝“印記”，即使此后血糖良好控制，發(fā)生并發(fā)癥的可能性也將大增，而早期控制血糖則可減少并發(fā)癥的發(fā)病。第十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六UKPDS:控制血糖則可減少并發(fā)癥UKPDS35BMJ2000;321:405-412危險(xiǎn)下降（%）-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%第十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究NEnglJMed,2008;359:1577-89在隨訪1年后，強(qiáng)化治療組和常規(guī)治療組兩者之間血糖已無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異第十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六代謝記憶：UKPDS后續(xù)研究NEnglJMed,2008;359:1577-89第十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六新診斷2型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療的部分臨床研究研究者例數(shù)年齡（歲）體重指數(shù)（kg/m2)基線HbA1c(%)治療方式治療時(shí)間（d)半年血糖緩解患者比例（%）1年血糖緩解比例（%）Ilkova135026.911.0CSII1469Ryan165230.811.8MDI14~2144Li（李延兵）138492510.1CSII146747.1翁建平3649259.9CSII14祝方22462610.3CSII1468.2ILKOVAH,etal.DiabetesCare,1997;20(9):1353-1356.RYANEA,etal.DiabetesCare,2004;27(5):1028-1032.LIY,etal.DiabetesCare,2004;27(11):2597–2602.翁建平等.中國糖尿病雜志,2003;11(1):10-15.祝方等.中國糖尿病雜志,2003;11(1):5-9.第十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷T2DM短期效果——控制代謝，改善β細(xì)胞功能李延兵翁建平等.中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2004;25:359-363t/分胰島素(pmol/L)CSII之前CSII之后第二十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六短期胰島素泵強(qiáng)化治療對(duì)新診斷T2DM

長(zhǎng)期效果——誘導(dǎo)血糖長(zhǎng)期緩解第二十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六138例新診斷的2型糖尿病患者12例原發(fā)失效，126例完成試驗(yàn)?zāi)行?8例，女性48例，年齡48.6±11.7歲，BMI25.1±3.7Kg/m2FBG13.3±4.4mmol/L，PBG18.7±6.1mmol/LGHbA1C10.0±2.2%胰島素泵治療2周，控制標(biāo)準(zhǔn)FBG<6.1mmol/l，PBG(2h)<8.0mmol/l隨后停用胰島素，僅采用飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療IVGTT測(cè)定胰島β細(xì)胞功能InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction（%）李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六Figure1.Thecomparisonofβ-cellfunctionbeforeandafterCSIIbetweentheremission(n=32)andnonremission(n=36)groups.*P＜0.05.InductionofLong-termGlycemicControlinNewlyDiagnosedType2DiabeticPatientsIsAssociatedWithImprovementofβ-CellFunction李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論短期CSII強(qiáng)化可在新診斷2型糖尿病患者中誘導(dǎo)長(zhǎng)期血糖控制患者長(zhǎng)期的血糖控制和β細(xì)胞功能恢復(fù)，尤其是AIR的恢復(fù)有關(guān)。李延兵許雯翁建平等DiabetesCare2004;27:2597–2602第二十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六疑問？強(qiáng)化治療的這種作用到底是胰島素特有的還是僅為高糖毒性的解除？使用OHA能否達(dá)到同樣效果？各種強(qiáng)化方案對(duì)長(zhǎng)期血糖控制有無區(qū)別？第二十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六提綱傳統(tǒng)療法的不足1早期胰島素強(qiáng)化治療的嘗試2不同干預(yù)方式的比較3不同干預(yù)方式療效差異的機(jī)制探討4總結(jié)5第二十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六不同治療方法對(duì)細(xì)胞體積的影響細(xì)胞體積(%)Diabetes2003;52:102-110胰島素注射比口服降糖藥及飲食控制對(duì)細(xì)胞體積和分泌胰島素功能的保存更加有效!第二十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六新診斷T2DM胰島素和格列苯脲治療2年

細(xì)胞功能比較InsulinglibenclamideDiabetesCare2003;26:2231–2237早期胰島素注射比格列苯脲更有效延長(zhǎng)內(nèi)源性胰島素分泌及改善的更好控制代謝血糖第二十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素強(qiáng)化治療對(duì)新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞功能和血糖控制的影響：多中心、隨機(jī)、平行組研究2004年9月至2007年10月多中心、隨機(jī)、平行組臨床試驗(yàn)比較不同干預(yù)方式對(duì)新診斷2型糖尿病患者血糖控制和β細(xì)胞功能改善的作用翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六研究時(shí)間表第三十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六目的在新診斷的2型糖尿病患者中比較短期胰島素強(qiáng)化治療（包括MDI和CSII）與口服降糖藥在血糖控制、緩解率以及β細(xì)胞功能方面的療效翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六參與中心第三十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六入排選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿?。?999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）從未接受降糖治療年齡：25~70

歲空腹血糖：7.0~16.7mmol/L排除標(biāo)準(zhǔn)糖尿病急性或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥合并嚴(yán)重的疾病檢測(cè)谷氨酸脫羧酶抗體陽性青少年起病的成年型糖尿病以及線粒體糖尿病患者翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六試驗(yàn)流程1yearβcellfunctionRemissionrateEndpoints:CSII,n=137OHA,n=121n=410MDI,n=124βcellfunction研究設(shè)計(jì)-多中心、隨機(jī)對(duì)照研究血糖控制目標(biāo)：FBG<6.1mmol/L,PBG<8.0mmol/L維持2周run-inperiodβcellfunctionrandomizationAfterintervention翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六基線資料

CSIIMDI口服降糖藥數(shù)量133118101男性(n)888158年齡(歲)50(11)51(10)52(9)體重指數(shù)(kg/m2)25.1(3.0)24.4(2.7)25.1(3.3)空腹血糖（mmol/L)11.3(3.3)11.5(3.2)10.8(2.9)餐后2小時(shí)血糖（mmol/L)16.1（5.5）17.5（5.5）16.6（5.0）HBA1c（％）9.8（2.3）9.7（2.3）9.5（2.5）甘油三酯(mmol/L)1.7（1.4）1.7（1.4）1.8（1.1）總膽固醇（mmol/L)5.2(1.2)5.4(1.2)5.4(1.2)HDL-C（mmol/L)1.2（0.3）1.3（0.4）1.3（0.4）LDL-C(mmol/L)3.0(1.0)3.2(0.9)3.1(0.8)游離脂肪酸（mmol/L)0.76（0.39）0.70（0.27）0.73（0.22）AIR(pmol/L/min)-62(421)-7(347)-95(452)PI/IRI(%)23.8(17.5)26.5(22.6)28.4(22.2)HOMAB33.6(45.6)38.3(36.9)50.0(60.6)HOMAIR6.0(5.6)6.7(5.7)6.9(8.6)翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六總組結(jié)果平均空腹血糖11.2mmol/L，BMI25kg/m2352名患者（92.1％）完成短期強(qiáng)化治療，在7.9天內(nèi)達(dá)到血糖控制目標(biāo)331名患者完成1年隨訪最高日劑量CSII0.68IU/kgMDI0.74IU/kg口服降糖藥組格列齊特160mg+二甲雙胍1500mg(中位數(shù)）

1年緩解率42%翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六三種干預(yù)方式對(duì)糖脂毒性的改善一致

FPG******HbA1c*************：與治療前比較P<0.05翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第三十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六三種干預(yù)方式治療后Homa值顯著改善HOMA-BHOMA-IR治療前后比較各組P均小于0.05翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六三種干預(yù)方式同樣有效改善AIR翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六血糖達(dá)標(biāo)率和達(dá)標(biāo)時(shí)間差異達(dá)標(biāo)定義為FPG<6.1mmol/L，2hPG<8.0mmol/L達(dá)標(biāo)率（%）達(dá)標(biāo)時(shí)間（天）1098765432197.1%5.69.3翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六p<0.05%CSII改善胰島素分泌質(zhì)量?jī)?yōu)于OHA%p=0.038p=0.011?PI/IRIPI/IRI翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素治療組1年緩解率更高26.7%44.9%51.1%緩解率復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44%31%翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六緩解組的特征緩解組非緩解組p值例數(shù)148183男性（n)1041100.055年齡（歲）50520.0157BMI（kg/m2)治療前25.524.3＜0.0001空腹血糖（mmol/L)治療前10.811.60.014治療后6.27.0＜0.0001餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)治療前16.417.00.337治療后7.28.5＜0.0001HbA1c(%)治療前9.210.00.004治療后7.78.10.029達(dá)標(biāo)時(shí)間6.16.70.048年齡較輕,體型較胖,治療后血糖控制更好,更快獲得血糖控制翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六1年時(shí)胰島素組AIR保持更好翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六安全性數(shù)據(jù)沒有發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件平均體重沒有改變胰島素組沒有報(bào)告胰島素泵相關(guān)副作用或者注射部位反應(yīng)

口服降糖藥組14例腹瀉及其他胃腸道副作用（二甲雙胍）有7例因?yàn)閷?duì)藥物不耐受而退出研究

翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六輕度低血糖發(fā)生比例無差異翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論2~5周強(qiáng)化治療（CSII、MDI、口服降糖藥）改善血糖控制改善β細(xì)胞分泌功能改善胰島素抵抗改善血脂譜誘導(dǎo)長(zhǎng)期血糖緩解

解除高糖毒性翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第四十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六結(jié)論再次證實(shí)在新診斷T2DM患者中早期控制血糖能有效改善β細(xì)胞功能，誘導(dǎo)部分病人長(zhǎng)期緩解第一次用頭對(duì)頭試驗(yàn)證實(shí)，短程CSII、MDI治療長(zhǎng)期療效優(yōu)于OHA短期CSII強(qiáng)化治療并不顯著增加低血糖發(fā)生率，也不顯著增加體重翁建平李延兵許雯時(shí)立新朱大龍周智廣田浩明羅佐杰嚴(yán)勵(lì)曾龍?bào)A楊立勇等Lancet2008第五十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六提綱傳統(tǒng)療法的不足1早期胰島素強(qiáng)化治療的嘗試2不同干預(yù)方式的比較3不同干預(yù)方式療效差異的機(jī)制探討4總結(jié)5第五十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六不同干預(yù)方式間療效差異的探討

本研究提示解除糖脂毒性的速度不同胰島素組更多患者更早達(dá)到血糖控制目標(biāo)改善胰島素分泌質(zhì)量程度不同胰島素組改善胰島素分泌質(zhì)量更好β細(xì)胞功能的保持程度不同1年時(shí)胰島素組AIR保持更好胰島素帶來更加徹底的β細(xì)胞休息第五十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六其它文獻(xiàn)報(bào)道胰島素的抗炎作用胰島素的抗凋亡作用不同干預(yù)方式間緩解率差異的探討

第五十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗炎作用

誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄胰島素核因子κB(NFκB)致炎因子黏附因子產(chǎn)生活性氧(ROS)的酶ROSIκB(aninhibitorofNκB)JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265第五十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗炎作用*，P<0.05JClinEndocrinolMetab2001;86:3257-3265第五十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗炎作用早期胰島素干預(yù)促進(jìn)肌肉中Glut4基因及蛋白的表達(dá)降低肝臟中PEPCK蛋白水平升高I?Ba蛋白降低NF?Bp65DNA結(jié)合活性降低肝臟及肌肉中編碼TNFa的mRNAs水平

降低肝臟中IL-1β水平畢艷翁建平等ActaDiabetol2008;45:167–178第五十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗凋亡作用

IFN-γ大鼠胰島素瘤細(xì)胞系INS-1胰島素BiochemBiophysResCommun2003;310:852–859第五十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗凋亡作用****和其他胰島素相比，P<0.05.***BiochemBiophysResCommun2003;310:852–859第五十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗凋亡作用劑量依賴性抗凋亡作用抑制核小體釋放的百分比％nMBiochemBiophysResCommun2003;310:852–859第五十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗凋亡作用胰島素胰島素受體胰島素受體底物－2(IRS-2)PPI3-K(phospho-inositol

3-kinase)PKB(phosphokinaseB)FKHR(forkheadinrhabdomyosarcoma)orFoxO1(forkhead-Otranscriptionfactor1)PDX1(pancreaticduodenalhomeoboxgene1)表達(dá)結(jié)合磷酸化激活失活磷酸化Pβ細(xì)胞增殖β細(xì)胞存活Eur.J.Clin.Invest.2004;34:249–255.細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)第六十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六胰島素的抗凋亡作用WistarGK-賦形劑GK-格列本脲GK-那格列奈GK-胰島素BiochemJ2008;412:93-101.第六十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期六藥物治療6周后，分離大鼠胰腺B細(xì)胞培養(yǎng)，以22mM葡萄糖刺激，在電鏡下觀察分泌囊泡與細(xì)胞膜附著情況。Wistar大鼠，分泌囊泡附