生殖免疫學書稿已卵巢功能早衰

第章功能早功能早衰(prematureovarianfailure,POF)可能是一種多因素引起的綜合征。1950年Arias第一個將此類稱為“過早絕經(jīng)”。1967年Moraes-Ruehsen與Jones首次提出了POF的定義：后、40歲前發(fā)生的非生理性，伴有潮熱、或繼發(fā)不育和萎縮等。1994年世界衛(wèi)生組織提出早絕經(jīng)的理想定義應當是：發(fā)生絕經(jīng)的低來說,就是衰竭早于所研究人群平均絕經(jīng)兩個標準差。因此早衰實為早絕歲之前,伴有刺激素（FSH）水平升高和雌激素（E2）水平下降，不一致之處在于是否包括及和異常等性發(fā)育問題。對POF的認識也有了很多轉(zhuǎn) 性在40歲以前出現(xiàn)至少4個月以上,并有2次或2次以上FSH>40U/L，不規(guī)則、不孕或不，幾年后進入圍絕經(jīng)狀態(tài)。患者的內(nèi)無細胞或雖有原始,但對促激素無反應,表現(xiàn)為雌激素水平低下,而促激素濃度升高。近年來研激素性(hypergonadotropicamenorrhea)或高促激素性功能低下癥(hypergonadotropichypogonadism)。內(nèi)於等986例繼發(fā)性患者中，早衰者92例，占9.33%。有POF或即將出現(xiàn)POF。性者中約20%～25%有高促激素性。許多婦女最初表現(xiàn)為過稀，誘導治療無效，數(shù)年后出現(xiàn)和促激素水平上升，POF是導致的卵細胞數(shù)量減少、閉鎖加速或功能被破壞。參 早衰 腺，可引早。Mer和ae也發(fā)現(xiàn)腺如萎縮，缺如自1968年rvn提出O免疫功異常是O常的原因約占2%。越越多的支持O是一O血循環(huán)中在原的抗；③患組中淋巴細胞漿細胞潤；④他臨發(fā)現(xiàn)，5%～30%的POF患者同時患有其他自身免疫性疾病，以橋本氏甲狀腺（SLE）、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、突發(fā)性血小板減少性紫癜等，rvne等(968年OAdd’O患者中2%10合并有性慢腎上腺質(zhì)能減退癥Add’sdsas，ADD8～14A病，女多見。前研究明，性D多由自免疫功異常所，且ADauouepoyganduarsynroe，ASASD和O。OASAS患者的0%。Ⅱ型AS2%%O表現(xiàn)。O(syecupusryheaossSL)OSLE和核抗體風濕性子的陽高于正常群，而性LE患血清抗體anovrananbodyAA)陽性率84%SL是一種要累及齡女性的自身疫性疾，女性和LE的之比約為∶1。鼠LE模證LESE解能衰竭SE發(fā)作影響，Mo等進行血低雌激狀態(tài)是可以?；颊弑苊釹E發(fā)的試驗選擇54低于5歲的女性LE者，予磷酰胺1g～2g4～25SL疾病活指數(shù)SLDA)自抗體類型環(huán)磷酰治療3～1個月后，54患者中1例出現(xiàn)，用環(huán)磷胺持續(xù)1個多月環(huán)磷酰治后20～2414H、H和E8510±118UL(后>30UL、5417±13UL(>16U)和30poL(正常期3～134poL，期440～376poL、期5～95poL)，證為能衰竭伴低雌激素癥。將受環(huán)磷胺治療功衰者和無功能衰者(者)進行比較現(xiàn)，前明大于后，但疾病、表以及自抗體的型LEA15.6±12，17.7±0.，=0.168.±0.8和78±0.5=0.68204±年時功能衰竭患者的病情較有者更穩(wěn)定，嚴重發(fā)作(平均值分別為0.014和0.075自Vallton(1966)首次在POF婦中找到抗抗體后，人們開始注意到免疫學因素對功能的影響。近年來，越來越多的研究表明免疫系統(tǒng)直接或間接地參與了的發(fā)育和閉鎖，影響著的功能?？乖煞钟蓄w粒細胞、細胞、透明帶AOAb，這可能與清除體內(nèi)衰老組織細胞有關。免疫細胞異常引起的損傷或細胞入血可自身免疫反應，導致AOAb產(chǎn)生增多或產(chǎn)生新的異常AOAb，作用于上述抗原的特異性靶細胞，進一步引起過度的抗原抗體反應，導致細胞的病理性損傷，使過度閉鎖，從而影響生殖內(nèi)分泌功能，最終發(fā)生POF及不孕。透明帶的生，從而降低的生殖內(nèi)分泌功能。Luborsk等檢測O患抗體(OA)陽率53%，照人群僅7%。Hoes等檢測6例繼發(fā)患者發(fā)現(xiàn)，抗陽性率為16.%抗透明抗體陽性率為23.%3.%8.3，抗黃8.3SHHshuka等測定2例OAA30歲的O患者AA7%１．抗體(antiovarianantibody，AOAb) AoAb是一種以內(nèi)細胞、顆粒細胞等的胞漿成分為靶抗原的自身抗體，損傷和抗原釋放都可以是產(chǎn)生抗患者中有AOAb出現(xiàn),且細胞和顆粒細胞是Ab的特殊Ag。Hock等發(fā)現(xiàn)，正常婦清中AOAb水平為(1.30±0.72)×103U/L；POF患者中AOAb達(6.80±1.91)×模型基礎上測定血AOA和T細胞亞群變化，結果自身免疫性功能小鼠AOA陽性，并導致組織病理性損傷，使產(chǎn)生減少，率降低。黃邱朝等檢測了30例正常婦女(對照組)和30例POF患者(POF組)中的AOAb水平，結果發(fā)現(xiàn)，AOAb陽性率為70.0%，POF組AOAb水平為6.80±1.91kU/L，對照組中AOAb水平為1.39±0.72kU/L,兩組相比差異有極顯著性(P<0.01)。首都醫(yī)學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院趙建英等對41例POF患者進行了AOAb、FSH、LH和E2的測定，發(fā)現(xiàn)POF組AOAb陽AOAb陽性的早衰和早絕經(jīng)患者也可獨立存在，多為原因不明者，缺乏其他自身免疫病的臨床表現(xiàn)和指標。這些患者可以有行經(jīng)周期，呈不規(guī)則，F(xiàn)SH和LH含量正常，屬間歇性早衰。臨對POF的診斷主要是依據(jù)FSH、LH和率，是一項特異性較好的診斷指標。檢測40例患者AoAb發(fā)現(xiàn)，32例FSH、LH升高的POF患者陽性率為46.9%，8例FSH、LH正常的間歇性早衰患者陽性率為62.5%，POF者與FSH、LH正常的間歇性早衰者其AoAb陽性率比較無顯著差異。目前尚無解釋體液免疫的POF致病機制：①POF與多種抗原及抗原有部分交叉反應；②Mathur曾在發(fā)育不全的患者血中查到AOAb；③少數(shù)放療、化療所致的POF患者中存在AOAb。(onapecda,Z)抗體抗體可能用于促激(SLH)體上，VnenWang等的實驗并證實這推測。目前為，已發(fā)的OAb的合部位成熟、黃體、顆粒胞、透帶等，中抗Z抗體值視。Sh等間接疫熒光術檢測到O患者中抗Z抗，認為女過程中復的透帶破裂吸Z80兔S、LH高，內(nèi)各減閉鎖加。等以卵ahc疫使閉鎖濾增加，部免疫節(jié)亂，濾泡竭加速功過hZZ3152抗體并外周巴細胞高，用鼠D4T細胞過繼輸可導自身免疫性，但無體出現(xiàn)提示Z3抗和T淋胞的應答能是鼠身免疫卵巢炎的致機理，最主要致病機由T細所節(jié)。最近發(fā)現(xiàn)人Z3和Z3蛋白的主結構，將有助人自身疫性炎O的研究。Z抗體在O.6%的患者為Z1.7%。agaant現(xiàn)，體內(nèi)有高濃的Z自身體，可起雌鼠能力下。Hek等過動物實驗發(fā)現(xiàn)，Z抗體能響育，導實驗動耗竭而，用酶聯(lián)疫吸附試驗ELA)發(fā)34例O患中有3例人類組Z3抗體陽，而在例婦女中有3例出現(xiàn)陽，從而示抗Z3體是耗的結果不是其因?？梢詫е缕茐摹etiady等通過動物實驗發(fā)現(xiàn)母鼠的抗ZP3自身抗體可通過妊娠傳遞３其他身抗體45%O者表現(xiàn)一種或種身抗體陽腎上皮質(zhì)抗體(adrenalcortexautoantibodies,ACA)和類固醇合成細胞抗體(steroid-producingcellauoanbodesSA)自身免性O的發(fā)生展有一定的系O患者類固的合成，尤其是雄激的合成明顯少，提示上腺在固醇合成中有選性的參與作。研究表O合并D患者SA的陽率為7A的陽性為93SA與AA緊密聯(lián)系，只AA陽性的患者才測得S。而在SA陽性的D患者中約4%在10～15后發(fā)展為OS檢測功能衰敏感性異性預測性別為1.00.56和0.50SA的抗原為上腺皮質(zhì)、 及等中固醇合細胞的3-羥基類固醇脫氫酶(3β-hydroxyseroddehydrogenase,3β-HSD)。AD合并O的患者中，17α-羥化酶(17alpha-hydroxyase,17α-OH)抗體和細胞色素p450單鏈裂解酶(cytochroep450sdecancaage,p450c)抗的陽性為9%，2-羥化抗體陽率為10%。而hen對自身免疫性多腺體病、AD及O患者進行研究發(fā)現(xiàn)，多腺體病及AD患者中檢測到類固醇素生成(17-羥化450鏈裂解21羥化酶抗體O患者 血 中 未 檢 測 到 此 類 抗 體 。Nanette認為，27%的POF患者合并甲狀腺功能低下，約1/3POF患者中可檢測出抗甲狀腺抗體(ATAb)，ATAb也是POF患者中最常見的抗體之一。Falstti等，50例POF婦女中抗甲狀腺微粒體抗體(antithyroidmicrosomalantibodies)檢出率為27.5%，抗核抗體(antinuclearantibodies,ANA)為20%，抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroidglobulin相關。Ishizuka等測定了32例POF患者的ANA，發(fā)現(xiàn)異常的8例患者無1例ANA陽≥32歲者中無1AA陽性核型正者中N陽性比NA患者時間顯提前；5%患者自發(fā)生長，型正常異常生長生率的別不明。由此說明NA是OAg、g型自身免疫抗體，SE、血栓塞性病及習密切關。初等檢了4例O患者,AA10%g型，提示AAOAA與O過去人們認為，抗抗體的出現(xiàn)是自身免疫性POF的主要致病原因。近年來越來等了動物實驗中有關自身免疫性炎的細胞免況。80年代中期Fridman等發(fā)現(xiàn)，POF患者有細胞免疫的改變。POF患者的中有淋巴細胞浸潤，POF患者有不同TD4T細胞和D8T性T細亞群變，同種抗原復疫可使小體內(nèi)D8T胞百分比下降，從使D4D8T細胞例明顯升，導致細胞功能?；钴S第醫(yī)學附仁濟醫(yī)在建立身免疫功能鼠動物型基礎測定T-T(D4)-T細胞(D8)分比明下降(<001)，D4D8比顯增加(<005)OAb性，并導致組織病性損傷生減少率降低，為T細亞群比失調(diào)和細胞功能強是導自身免性能免疫病理礎。abnw等測定自身免疫性炎患外周血身反應T淋巴胞分比，亦現(xiàn)有T胞亞單比例改變。機體免疫能異?？箚覦4T胞，使4T細胞的數(shù)增加、能增(N-γ細胞，促進細胞增、分化分泌g，也可導TLN和LA等多種細胞分化和效能，導致抗原靶細胞傷或凋，由此成過度閉和，最發(fā)O。D4T,分為H1分泌-2、N-γ)和H2(L-6、L-10等多特異自身免疾病的生與H1TH亞群變化關。O患者H1細胞占優(yōu)勢，分泌的胞因子L-、N-γ等誘導粒細胞及細胞H-Ⅱ抗原表達，誘自身免應答，壞顆粒胞和，而導致O。等用式細OD4T細胞T1TH2O組TH1(49.7±9.2%)(20.0±7.1%)(0.001，TH1TH(1.1±0.1%)(.6±0.09<0.01)H1、CD8+T細胞增加是自身免疫性炎在外周血的反映。等，POF患者體NK細胞活性降低可使機體的易感性增加，從而導致性炎，但在臨床及病理學上仍缺少性炎導致POF的。Herberman則認為年輕婦女的NK細胞數(shù)高免疫功能亢進的一種表現(xiàn),可能引起自身免疫性炎，可能是POF的病因之一。組織淋巴細胞浸潤POF患者的細胞免疫改變還表現(xiàn)在活檢可見原始現(xiàn)。。Carolyn等及Charles發(fā)現(xiàn)POF患者在原始、初級和生長的周圍存在要目標。上述免疫細胞釋放細胞因子損害，引起細胞變異和數(shù)量減少，加速卵泡閉鎖和，經(jīng)(強的松)治療后可恢復自然。根據(jù)Russel，閉鎖是由IFN-γ激活一系列細胞因子而引起的。Pekonen等發(fā)現(xiàn)間質(zhì)中的淋巴細胞可產(chǎn)生白細胞移動抑制因子，利于循環(huán)中的淋巴細胞和白細胞地在，加重T細胞在的破壞性自身免疫反應中起著重要作用。免疫組化分析顯示，這種卵所致。漿細胞主要分泌IgG(也包括少量IgA和IgM)，局部可能產(chǎn)生的自身抗體。卵總之，POF患者組織學改變表明功能的減退與淋巴細胞浸潤、局部有能。閉鎖加速是POF的發(fā)病原因之一，許多研究均表明，細胞因子影響的發(fā)育及閉鎖。細胞因子在免疫系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)之間起著信息傳遞的作用，功能衰竭時細胞因子活動也發(fā)生相應的變化。近年來，細胞因子對功能的作用日益受到關注，TNF-αTNF-α由淋巴細胞及顆粒細胞等分泌。Naz發(fā)現(xiàn)，POF患者TNF-TNF-α參與的閉鎖及的溶解過程，周圍毛細血管上皮細胞有TNF-α受IFN-γGrasso等和Russell認為，液中有INF-γ，閉鎖的正常過程是達MHCⅡ類抗原時，可刺激應答而導致破壞。當內(nèi)所有都破壞時，則發(fā)生POF。當機體免疫異常時，抗原激活CD4+T細胞，使CD4+T細胞數(shù)量增加或功能胞分化和發(fā)揮作用，導致抗原的靶細胞損傷或凋亡(如顆粒細胞、細胞、卵細胞)。由于的過度損傷及凋亡造成過度閉鎖，，最終導致不育及白介素（IL）IL-1在發(fā)育、和功能調(diào)節(jié)等方面均具有重要作用。中許多非成分如單核巨噬細胞和多核粒細胞被激活后可產(chǎn)生IL-1，IL-1進入液后形成生長發(fā)育的微環(huán)境，直接影響的發(fā)育。當機體內(nèi)的IL-1下降時，的發(fā)育及閉鎖受到影響，出現(xiàn)、雌、孕激素分泌下降以及閉鎖加速等，閉鎖加速是POF的發(fā)病原因之一。在正常生理條件下，F(xiàn)SH在期促進血達，調(diào)節(jié)表面糖皮質(zhì)類固醇的生成，參與生長及過程。IL-1β在功能鼠顆粒細胞能產(chǎn)生IL-6，并發(fā)現(xiàn)IL-6可控制未成熟的發(fā)育和優(yōu)勢的選擇，IL-8是中性粒細胞趨化、吸附、激活因子和血管生成因子。在功能活動中，IL-增加血管通透性，具有白細胞趨化作用，參與炎癥的介質(zhì)作用，引起機體損傷。炎，造成損傷，導致POF相應的醫(yī)學治療。具體治療方案應根據(jù)患者的、狀況和要求以及經(jīng)濟狀況恢復的功能。激素替代治療(HRT)和中藥調(diào)理功能是常用的治療方法。隨著科學技術的發(fā)展，贈卵輔助技術（臟器移植或異體移植）、冷凍技術、輔助文獻對于免性O患者雌素治療時聯(lián)應用糖皮激素可高率和妊娠率其機制能是抑機體免反應，常免疫反對損害，加卵巢顆粒細上的促受形成，進育成熟。對中自身疫抗體性者可給予腎腺糖皮激素治。常用物為強松5g日或地塞0.75日可連oenbu少可以時逆轉(zhuǎn)抗介導的疫程。等采用oenbu紹的方療了13例O者，撤性五天停用安宮酮10仍無者即給予地塞3.75(5片，每日次，連服4天，藥后觀察礎體溫恢情況并測定SHLH，要時聲檢查治療后16～28個發(fā)現(xiàn)，43638歲、1.～10年者于用糖皮激素后15～2天來，例自然經(jīng)2次妊娠，于199年3月足分娩一嬰，2規(guī)，礎體溫雙，S降至正范圍，超見優(yōu)勢，因離或已有未再，1然恢但不規(guī)；1例27經(jīng)5年的患，停藥4多天后，然行經(jīng)次，半后曾重上述治一療程，停后行經(jīng)2后仍然；8治療無，中2例激素平從低上升到度O（5g日）（91.6%；6.67(<0.05O。自身免疫性POF，結果前者恢復，后者在使用9個月后出現(xiàn)綜合征及骨壞性，36例病例先用地塞后再加用HMG，結果均未見，說明地塞并不能影響對促激素的反應性。療，有些患者復潮甚至妊娠。POF患者體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)和免疫反應均處于衰老狀態(tài)，而自身免疫性則增強，因此，對稀少或早期的應檢查其免疫狀況,以

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