抗菌藥物的及臨床應(yīng)用

抗菌藥物的及臨床應(yīng)用第一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌人體

RESISTANCEPHARMACODYNAMICSINFECTIONIMMUNITYADRPHARMACOKINETICS抗生素

抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK)與藥效動力學(xué)（PD）是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)。過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。第二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細(xì)菌MIC感染部位濃度結(jié)果藥動學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)臨床效果細(xì)菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生

抗菌藥物臨床治療的目的是要根除致病菌，同時盡量避免ADR和耐藥菌株的生成。第三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六內(nèi)容簡要1423抗菌藥物的藥動學(xué)PK抗菌藥物的藥效學(xué)PD抗菌藥物PK/PD的基本理論研究PK/PD對臨床的指導(dǎo)意義第四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)

抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)第五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六1抗菌藥物的藥物代謝動力學(xué)第六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

臨床藥動學(xué)是研究藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄隨時間的變化過程，并以動力學(xué)原理和數(shù)學(xué)方程式加以描述。

為了定量描述藥物體內(nèi)過程的規(guī)律，常采用房室模型理論來模擬人體。

房室模型是進(jìn)行藥動學(xué)分析的一種抽象概念，把人體擬做若干個房室組成的一個完整系統(tǒng)，根據(jù)藥物在體內(nèi)動力學(xué)的特點，可分為一房室、二房室或多房室，但并不特定指某個器官或組織，最常用者為一室和二室。

一室模型是假設(shè)藥物進(jìn)入人體后立即均勻分布到全身各組織和體液中，在同一房室中達(dá)到動態(tài)平衡，然后藥物自此室中消除。

二室模型是將人體模擬為中央室和周邊室，藥物進(jìn)入人體時先進(jìn)入中央室，再向周邊室分布。第七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六常用的藥動學(xué)參數(shù)血藥峰濃度指給藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度。Cmax達(dá)峰時間指給藥后達(dá)到血藥峰濃度所需要的時間。Tmax藥時曲線下面積藥物濃度數(shù)據(jù)（縱坐標(biāo)）對時間（橫坐標(biāo)）作圖，該曲線下面積。反映藥物進(jìn)入人體后其濃度隨時間變化的動態(tài)曲線。AUC代表藥物在血液中相對的量。AUC生物利用度指藥物從某制劑吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。通常以Cmax和Tmax表示吸收速度，吸收程度以AUC表示。F半衰期指體內(nèi)藥量消除一半所需的時間。T1/2表觀分布容積指血藥濃度與給藥劑量或體內(nèi)藥量間的一個比值。。Vd清除率機體消除藥物的速率的另一種表示方法。CL當(dāng)藥物的Vd<1L/kg時，則說明藥物的組織濃度低于血漿濃度。當(dāng)藥物的Vd>1L/kg時，則說明藥物的組織濃度高于血漿濃度。ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxAUCT1/2Tmax第八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物的體內(nèi)過程

任何抗菌藥物，除口服或局部應(yīng)用不吸收外，給藥后在體內(nèi)均具有吸收、分布和排泄過程，部分藥物尚可在體內(nèi)代謝。第九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六吸收

不同的抗菌藥物其吸收程度和吸收速率各不相同?？诜凹∽⒔o藥者均有吸收過程。一般在口服后1~2小時，肌注后0.5~1小時藥物吸收入血達(dá)血藥峰濃度。

頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛、頭孢丙烯、阿莫西林、氯霉素、克林霉素、利福平、比嗪酰胺、多西環(huán)素、異煙肼、復(fù)方磺胺甲惡唑、氟胞嘧啶、甲硝唑、氟喹諾酮類的某些品種，如氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等，以上藥物口服后均可吸收給藥量的80%~90%

大多數(shù)青霉素可被胃酸破壞（青霉素V例外），口服氨芐西林、笨唑西林后僅吸收給藥量的30%~40%

四環(huán)素類的吸收受金屬離子鈣、鎂、鋁等的影響，除多西環(huán)素外，其吸收一般低于給藥量的60%~70%藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程——第十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六分布

進(jìn)入血液循環(huán)的藥物迅速分布至組織和除血以外的體液中，并到達(dá)感染部位。一般而言，血供豐富的組織，如肝、腎、肺組織中的藥物濃度較高，而在血供差的部位，如腦、骨、前列腺等組織中濃度較低。某些部位存在生理屏障，如血腦屏障的存在使大多數(shù)藥物的腦脊液濃度偏低。

藥物的Vd>1L/kg↓該藥的組織濃度高于血藥濃度↓在體內(nèi)分布廣泛↓有利于組織或感染病灶內(nèi)細(xì)菌的清除

藥物從給藥部位吸收入血，再由血液循環(huán)運送到機體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中稱為分布。第十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六骨組織克林霉素林可霉素磷霉素利奈唑胺氟喹諾酮類的大多數(shù)品種第十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六前列腺氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、甲氧芐啶、四環(huán)素第十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六腦脊液腦脊液中藥物濃度達(dá)到10倍MIC時腦膜炎：氯霉素、磺胺嘧啶、異煙肼、氟胞嘧啶、甲硝唑等。笨唑西林、紅霉素、克林霉素、酮康唑、兩性霉素B等。第十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物血腦屏障的穿透性腦脊液/血藥濃度比率≥50%腦脊液/血藥濃度比率5%~50%腦脊液/血藥濃度比率<5%腦脊液/血藥濃度甚微量或不能測得氯霉素磺胺嘧啶甲硝唑氟胞嘧啶氟康唑比嗪酰胺異煙肼環(huán)絲氨酸齊多夫定阿昔洛韋磺胺甲惡唑甲氧芐啶氨芐西林哌拉西林1

青霉素2頭孢比肟頭孢唑肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢呋辛頭孢噻肟氨曲南亞胺培南3美羅培南左氧氟沙星加替沙星環(huán)丙沙星萬古霉素利福平乙胺丁醇更昔洛韋氨基糖苷類笨唑西林頭孢唑林頭孢噻吩頭孢西丁克林霉素紅霉素克拉霉素阿奇霉素羅紅霉素多粘菌素酮康唑伊曲康唑兩性霉素B注：1、尚不能達(dá)到對銅綠假單胞菌腦膜炎的治療濃度；2、高劑量時亦不能達(dá)到對青霉素高度耐藥肺炎鏈球菌腦膜炎治療濃度；3、由于可致癲癇發(fā)作，避免用于腦膜炎患者。第十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六漿膜腔和關(guān)節(jié)腔

抗菌藥物全身用藥后可分布至各體腔和關(guān)節(jié)腔中，局部藥物濃度可達(dá)血藥濃度的50%~100%。

因此除有包裹性積液或膿腔壁厚者外，一般不需要腔內(nèi)局部注入藥物。第十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六胎兒循環(huán)

抗菌藥物可穿過血-胎屏障，自母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)。第十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物血-胎盤屏障穿透性嬰兒/母體血藥濃度比值*100（%）藥物>50~100四環(huán)素類、氯霉素、氟喹諾酮類、羥芐西林、磺胺藥、TMP、呋喃妥因、利奈唑胺30~50慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、兩性霉素B、青霉素、氨芐西林、頭孢哌酮、克林霉素>10~30妥布霉素、阿米卡星、笨唑西林、頭孢唑林、頭孢曲松、紅霉素堿≤10頭孢噻吩、頭孢拉定第十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六代謝

部分抗菌藥物在體內(nèi)代謝，代謝物可保持原有抗菌活性，或抗菌活性減弱或消失。氯霉素→氯霉素單葡萄糖醛酸酯異煙肼、磺胺藥→乙?；x產(chǎn)物利福平→乙?；^孢噻肟→乙酰頭孢噻肟

肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶，稱之肝藥酶，肝藥酶易受藥物的誘導(dǎo)或抑制或激活如許多大環(huán)內(nèi)酯類（如紅霉素）和氟喹諾酮類（如依諾沙星）對肝藥酶有抑制作用。利福平則有對肝藥酶激活，加速代謝。第十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六排泄

大部分抗菌藥物主要經(jīng)腎排泄，部分藥物由肝膽系統(tǒng)排泄，并可形成肝腸循環(huán)，自糞中排出藥物的一部分。此外，口服吸收差的藥物大部分可自糞中排出體外?？咕幬锍俗阅懼判雇猓锌煞置谥镣僖?、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁等。第二十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六尿排泄青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類大多品種、氨基糖苷類藥物主要經(jīng)腎排泄。

大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄，但也可在尿中達(dá)到較高濃度?；前奉愃幬铩⑦秽滓?、喹諾酮類的大多數(shù)品種等化學(xué)合成藥亦在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期（T1/2β）延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。第二十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六膽汁排泄大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。氨基糖苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。但氯霉素、主要經(jīng)腎排泄的頭孢菌素類如頭孢唑林、頭孢他啶等以及萬古霉素等則在膽汁中的濃度低。第二十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六23糞排泄

某些經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，并有肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素類、利福平等糞便的藥物濃度較高，可達(dá)50~600mg/L。第二十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六2抗菌藥物的藥效動力學(xué)第二十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六藥效學(xué)定義

是藥物對機體的作用，著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。也就是藥物的作用機制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。第二十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物藥效學(xué)的重要指標(biāo)最低抑菌濃度是抗菌藥物對病原菌抗菌活性的主要定量參數(shù)，是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。MIC最低殺菌濃度是能使活細(xì)菌數(shù)量減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，該指標(biāo)亦常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)。需要進(jìn)行菌落計數(shù)。MBC抗生素后效應(yīng)是指細(xì)菌暴露于抗菌藥后，在洗去抗菌藥的情況下，數(shù)量增加十倍(1log10單位)所需的時間(與對照組的差)。PAE的大小反映抗生素作用后細(xì)菌再生長延遲相的長短，亦反映抗菌藥作用于細(xì)菌后的持續(xù)抑制作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)。PAE第二十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六MIC、MBC參數(shù)的不足

MIC和MBC反映的是抗菌藥的抗菌活性或抗菌潛能，只表明抗菌藥物在某一濃度點的活性，不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程以及不同濃度抗菌藥物的抗菌過程?！鏜BC不能提供抗菌藥的殺菌速度，不能預(yù)言增加藥物濃度是否可以提高殺菌速度?！狹IC也不能反映細(xì)菌在接觸抗菌藥物后，被抑制的狀態(tài)能持續(xù)多少時間。第二十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效曲線。曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。延遲期（速度）殺菌期（持續(xù)時間）恢復(fù)再生長期細(xì)菌計數(shù)藥物作用時間第二十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗生素殺菌曲線第二十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）B藥FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)第三十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六左氧沙星與頭孢硫脒聯(lián)用對糞腸球菌（n=30）濃度-累積抑菌率曲線注：△左氧沙星單用，▲左氧沙星聯(lián)用，○頭孢硫脒單用，●頭孢硫脒聯(lián)用。累積抑菌率（%）第三十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六獨特組方，舒普深有效針對不動桿菌感染

舒普深是頭孢哌酮和舒巴坦的復(fù)合制劑。體外研究表明，頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦對不動桿菌具有協(xié)同和相加抗菌作用頭孢哌酮聯(lián)合舒巴坦：對61%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出抗菌協(xié)同作用，對39%的不動桿菌菌株表現(xiàn)出相加作用。舒巴坦具有內(nèi)源性抗菌活性，可以直接抑制不動桿菌。協(xié)同作用相加作用第三十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗生素后效應(yīng)PAE對于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；對于G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有較長的PAE；短PAE或無PAE見于β-內(nèi)酰胺類對G-菌，例外的是碳青霉烯類，有1-2小時PAE。兩性霉素、氟胞嘧啶對真菌也有PAE，但三唑類抗真菌藥物沒有PAE。第三十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗生素后效應(yīng)PAEPAE在體內(nèi)是變化的，動物感染模型的研究發(fā)現(xiàn)：體外PAE不能預(yù)見體內(nèi)的PAE，多數(shù)情況下，體內(nèi)的PAE長于體外PAE，在白細(xì)胞存在時，氨基甙類和喹諾酮類的PAE將更長；體外鏈球菌對β-內(nèi)酰胺的PAE延長，而體內(nèi)未見延長；體外在長給藥間隔或重復(fù)給藥后氨基甙類的PAE降低或消失，但體內(nèi)實驗未發(fā)現(xiàn)此結(jié)果。第三十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）

指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-8第三十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

MPC-防細(xì)菌變異濃度藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生JosephM.Blondeauetal.Antimicro.AgentsandChemotherapy,Feb.2001,p.433-438第三十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六MSW敏感菌株被抑制第一步突變菌株不被抑制耐藥亞群選擇性增殖用藥后時間血清或組織藥物濃度MPCMIC突變選擇窗（MSW）的概念MSW是以MPC為上界，MIC為下界的濃度范圍MSW越窄，產(chǎn)生耐藥菌株的可能性越小第三十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六10億中有2個10億中有200個10億中有20000個耐藥突變株的選擇性擴增野生株耐藥突變株免疫功能受損

免疫功能健康感染被清除播散爆發(fā)流行MIC第三十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六39在自身免疫系統(tǒng)的幫助下感染被清除X感染被清除MPC耐藥突變株的選擇性擴增野生株耐藥突變株第三十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六MPC臨床應(yīng)用－如何避免細(xì)菌耐藥對于氟喹諾酮藥物，濃度處于MSW的時間依次為左氧氟沙星>莫西沙星

小時抗生素血藥濃度012345616121824MPC90＝8ug/mlMIC90＝1ug/ml78抗生素血藥濃度MPC90＝2ug/ml小時MIC90＝0.125ug/mlWiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.左氧氟沙星：血藥濃度>MSW的時間為0小時莫西沙星：血藥濃度>MSW的時間>18小時第四十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六莫西沙星400mg血清濃度與MPC的關(guān)系

（對于肺炎鏈球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L時間（h）血清濃度（mg/L）莫西沙星的血清濃度在18小時內(nèi)高于對肺炎鏈球菌的MPC90，有效預(yù)防耐藥發(fā)生第四十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六MPC—制訂給藥方案1選用具有兩種不同作用靶位的藥物，如莫西沙星和加替沙星作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶VI，或采用MPC值接近MIC值得藥物，目的是消除突變選擇窗以減少耐藥突變株的產(chǎn)生；如采用只有一個作用靶位的抗菌藥，宜采用聯(lián)合用藥或宜調(diào)整給藥方案，使藥物濃度高于MPC的時間盡量延長。2第四十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六3抗菌藥物PK/PD基本研究理論第四十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六研究PK/PD的意義

自20世紀(jì)90年代以來，抗菌藥物藥動學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）兩者相結(jié)合（PK/PD）研究，對抗菌藥物給藥方案的優(yōu)化、防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生及臨床合理應(yīng)用抗菌藥起到了重要指導(dǎo)作用。第四十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物的分類濃度依賴型此類藥物通常具有較長的抗菌藥后續(xù)作用，即抗生素后效應(yīng)（PAE）。即藥物濃度愈高，殺菌活性愈強。PAE是指抗生素或抗菌藥作用于細(xì)菌一定時間停止接觸后，其抑制細(xì)菌生長的作用仍可持續(xù)一段時間，此時間（h）即為PAE。時間依賴型（無明顯PAE）藥物濃度在一定范圍內(nèi)與殺菌活性有關(guān)，通常在藥物濃度達(dá)到對細(xì)菌MIC的4~5倍時，殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài)，藥物濃度繼續(xù)增高時，其殺菌活性及速率并無明顯改變。但殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC時間的長短有關(guān)，血或組織內(nèi)藥物濃度低于MIC值時，細(xì)菌可迅速重新生長繁殖。時間依賴型（有明顯PAE）其殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應(yīng)。

各種抗菌藥物對不同病原菌具有不同的抗菌活性和藥動學(xué)（PK）特點，因此其臨床療效亦同。動物實驗及臨床研究結(jié)果顯示，抗菌藥的體內(nèi)殺菌活性可以分為以下幾種類型：第四十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B、打達(dá)托霉素、甲硝唑等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：

SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等第四十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

SBA或FBA

指給藥后在18~24h內(nèi)可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins第四十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

AUC24/MIC(AUIC)指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值。氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125

SIT-1h，對G+球菌則為30

SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86應(yīng)注意AUC與MIC的比值。如體外MIC值過高，而該藥24hAUC面積小增加藥物劑量，提高其AUC面積會帶來毒副作用，尤其是氨基糖苷類抗菌素。Cmax/MIC

氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。第四十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性抗菌藥物

評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為T>MIC，時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率用%T>MIC表示。

%T>MIC若40%-50%可達(dá)滿意殺菌效果

%T>MIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意第四十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。這類藥有：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、氨曲南等；阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素、萬古霉素等糖肽類、克林霉素、利奈唑胺。時間依賴性抗生素第五十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六%T>MIC的臨界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯類20-30%40-50%第五十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

T>MIC與療效的關(guān)系對于β-內(nèi)酰胺類藥物，

%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，

%T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217第五十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：時間依賴性抗生素：

T>MIC明顯縮短第五十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六54MIC對抗生素PD的影響MIC升高：濃度依賴性抗生素：

Cmax/MICAUC0-24h/MIC

明顯降低第五十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物

阿奇霉素、克拉霉素、四環(huán)素、萬古霉素等糖肽類、克林霉素、利奈唑胺。主要評價指標(biāo)：

AUC/MICT>MICT1/2PAE

如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)第五十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六抗菌藥物殺菌模式PAEPK/PD評價參數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素時間依賴性無或短T>MIC碳青霉烯類時間依賴性無或短T>MIC紅霉素時間依賴性輕至中度T>MIC阿奇霉素時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC克拉霉素時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC萬古霉素時間依賴性持續(xù)較長AUC24/MIC利奈唑胺時間依賴性短至中度AUC24/MIC氨基糖苷類濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC喹諾酮類濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC甲硝唑濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC兩性霉素B濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC氟康唑濃度依賴型持續(xù)較長Cmax/MIC,AUC24/MIC第五十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六PK/PD相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）第五十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六4PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義第五十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六PK/PD研究與給藥方案的制定與優(yōu)化優(yōu)良方案：最有效地清除細(xì)菌最大程度地減少不良反應(yīng)避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性方便用藥

第五十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六氨基糖苷類藥物的PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。——低濃度易誘導(dǎo)適應(yīng)性耐藥——高濃度不易選擇耐藥——高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥第六十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六61氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。Cmax/MIC為8~10或更高時，可明顯降低氨基糖苷類抗生素治療G-桿菌敗血癥的病死率和顯著改善該類藥物治療G-桿菌醫(yī)院獲得性肺炎的療效。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應(yīng)注意單次投藥最大劑量。第六十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六氨基糖苷類PK/PD特性與給藥方案氨基糖苷類1日1次給藥和1日量3次給藥比較Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率>90%耐藥突株↓減少腎、耳毒性（谷濃度）第六十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六

氟喹諾酮類抗菌藥氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應(yīng)。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應(yīng)達(dá)25~63。Cmax/MIC達(dá)8-10較為合適。給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2β和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。第六十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規(guī)程AUC24(ug·h/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環(huán)丙沙星500mgbid142.007.016.000.9加替沙星400mgo.d240.5048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg)o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mgo.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mgo.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mgo.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mgo.d7.50.1262.54.001.9CS：環(huán)丙沙星敏感菌，MIC<4ug/mlCR：環(huán)丙沙星耐藥菌，MIC<4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍30~55

(Lacyetal.AntimicrobiolAgents&Chemotherapy)第六十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期六PK/PD與喹諾酮耐藥不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低

AUIC值相關(guān)(CiproAUIC1