藥廠環(huán)境監(jiān)測及培養(yǎng)基質(zhì)控體系演示文稿

藥廠環(huán)境監(jiān)測及培養(yǎng)基質(zhì)控體系演示文稿當(dāng)前第1頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)藥廠環(huán)境監(jiān)測及培養(yǎng)基質(zhì)控體系當(dāng)前第2頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)生物梅里埃為醫(yī)藥工業(yè)提供的解決方案生物梅里埃工業(yè)部為醫(yī)藥工業(yè)提供的解決方案無菌測試培養(yǎng)基,BacT/ALERT3D

符合EP，USP和JP無菌測試-輻射消毒培養(yǎng)基

Count-tact空氣采樣器環(huán)境監(jiān)測-完全范圍的培養(yǎng)基非無菌產(chǎn)品檢測培養(yǎng)基API試劑條手工-VITEK和ATB-驗證過程VITEK驗證軟件包符合21CFRPart11自動化鑒定產(chǎn)品符合EP，USP和JP當(dāng)前第3頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)IndustrialApplicationsThePharmaIndustryControlProcess

制藥工業(yè)過程控制Mission/

EnvironmentMarketbioMérieuxandIndustrialApplicationsTheFoodMarket:bioMérieuxSolutionsConclusionDetection檢測Identification鑒定DiversiLab?VITEK?2CompactTyping分型Detection檢測PreparationofSample樣品準(zhǔn)備Productcontrol產(chǎn)品控制Airsample空氣采樣Surfacesample表面采樣Rawmaterials

原料Water

水Additives

添加劑Finishedproducts

最終產(chǎn)品Environmentalcontrol環(huán)境控制TubesandBottlesBioBallBacT/ALERT?Count-TactAirIDEALAPI?

ThePharmaMarket:bioMérieuxSolutions當(dāng)前第4頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)工業(yè)生產(chǎn)過程中的微生物監(jiān)控在日常生產(chǎn)的不同階段，根據(jù)不同的監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)都要用到培養(yǎng)基原料1半成品2半成品3凈化灌裝&完成添加劑1添加劑2無菌生產(chǎn)無菌生產(chǎn)過程生產(chǎn)流程/灌裝培養(yǎng)環(huán)境監(jiān)控最終無菌分裝這些步驟都被監(jiān)控以保證產(chǎn)品安全這樣，根據(jù)不同的標(biāo)準(zhǔn)每一步驟都是成功的當(dāng)前第5頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)表面CountTact平板規(guī)則表面Quantiswab?不規(guī)則表面無生物危害的表面AirIDEAL3P主動采樣沉降法被動采樣空氣Plates手/胸口/胳膊人員環(huán)境監(jiān)測的范圍當(dāng)前第6頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)接受的標(biāo)準(zhǔn)EuropeanGMPGMP(根據(jù)EC),

修訂本附錄1,無菌藥品的生產(chǎn)等級空氣CFU/m3沉降法平板(CFU/4hrs)表面采樣(CFU/55mm)CFU/手A<1<1<1<1B10555C1005025D20010050當(dāng)前第7頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)“在無菌生產(chǎn)過程中最終要的實驗室控制之一是環(huán)境監(jiān)控程序”(通過無菌生產(chǎn)過程生產(chǎn)無菌藥品CurrentGoodManufacturingPractice(cGMP)

-FDA2004)

BuildtheQualityINtheProduct環(huán)境監(jiān)控是無菌生產(chǎn)過程的關(guān)鍵當(dāng)前第8頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)不同等級的環(huán)境要求ISOLATOR隔離間輻射消毒+不能滲漏三重包裝的培養(yǎng)基實驗室標(biāo)準(zhǔn)化的培養(yǎng)基無菌間三重包裝的輻射消毒培養(yǎng)基

區(qū)域入口的安全區(qū)域入口的安全+空氣影響安全(單層包裝、非輻射培養(yǎng)基)當(dāng)前第9頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)環(huán)境監(jiān)測培養(yǎng)基接觸平板：Count-TactTM系列，應(yīng)用于規(guī)則平面的檢測細(xì)菌總數(shù)Count-TactTM平板，含4種中和劑(卵磷脂、吐溫80、L-組胺酸、硫代硫酸鹽)霉菌和酵母菌含氯霉素的沙保弱葡萄糖Count-TactTM平板通用的培養(yǎng)基:應(yīng)用于棉簽采樣，空氣采樣的檢測細(xì)菌總數(shù)TSA胰酶大豆平板含中和劑的胰酶大豆平板霉菌和酵母菌沙保弱葡萄糖平板含氯霉素沙保弱葡萄糖平板當(dāng)前第10頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)3P系列3P

系列

–Pharmaceutical

Proven

Performances

制藥的被認(rèn)證的性能

PHARMACEUTICAL專業(yè)的解決方案PROVEN第三方專家發(fā)表的通告和文章PERFORMANCES優(yōu)于目前所用的解決方案當(dāng)前第11頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)來自于3P系列的革新3P

系列

–Pharmaceutical

Proven

Performances高性能的培養(yǎng)基:卓越的生長能力中和能力快速和廣泛的檢測藥典菌株+工業(yè)環(huán)境分離的菌株制藥業(yè)生產(chǎn)環(huán)境檢測條件當(dāng)前第12頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)3P系列符合3P要求，可室溫儲存2-25°C當(dāng)前第13頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)QC

原料選擇

試用批次

脫水產(chǎn)品

成品培養(yǎng)基QCQCQCIPC監(jiān)控

最終放行產(chǎn)品整體質(zhì)控方案IPC=InProcessControl當(dāng)前第14頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)生物梅里埃的革新產(chǎn)品確保了結(jié)果的有效和可靠而且,對于每一個生產(chǎn)批次,生物梅里埃確保了從生產(chǎn)原料到最終產(chǎn)品的全部控制:原料分析和性能檢查用我們的TSA標(biāo)準(zhǔn)來評估最終產(chǎn)品的性能目的:避免培養(yǎng)基的性能差異和變化LOT1LOT2LOT370%70%49%OKOK拒絕不同批次的培養(yǎng)基競爭對手生物梅里埃當(dāng)前第15頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)熱沖擊實驗時間溫度相同的儲藏溫度根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的性能質(zhì)控?zé)釠_擊沒有進(jìn)行熱沖擊的參考批次當(dāng)前第16頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)熱沖擊實驗當(dāng)前第17頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)生物梅里埃的革新產(chǎn)品確保了結(jié)果的有效和可靠USP1117:?

在持續(xù)性生產(chǎn)中，天然原料的差異不可避免，因此，不同批次間培養(yǎng)基的差異是可接受的。?每一生產(chǎn)批次和產(chǎn)品生產(chǎn)過程中都應(yīng)該對不同批次進(jìn)行批次差異分析:所有菌株的平均恢復(fù)率%開始批次1中間批次1結(jié)束批次1中間批次295%100%97%103%產(chǎn)品生產(chǎn)過程當(dāng)前第18頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)目標(biāo)=所有微生物都能快速生長盡管SOP要求3-5天的孵育Growth

TimeStrainAStrainBStrainDStrainC營養(yǎng)貧乏的培養(yǎng)基來自于3P系列的革新我們的目標(biāo):滿足微生物最快速、最廣泛的生長要求，可室溫存儲生長

TimeStrainAStrainBStrainDStrainC營養(yǎng)豐富的培養(yǎng)基當(dāng)前第19頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)獨(dú)特的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生物梅里埃對培養(yǎng)基營養(yǎng)能力的定義:菌落數(shù)量/菌落大小(QC)生長動力學(xué)最大的恢復(fù)率生物梅里埃對培養(yǎng)基營養(yǎng)能力的認(rèn)證:原料(蛋白胨,預(yù)混合物,脫水培養(yǎng)基)產(chǎn)品生產(chǎn)階段每批培養(yǎng)基產(chǎn)品當(dāng)前第20頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)完全符合藥典的

質(zhì)控體系當(dāng)前第21頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)表面控制:設(shè)備運(yùn)送平板:55mm/90mmBI-BOX采樣的標(biāo)準(zhǔn)化:500g;10sAPPLICATOR接種器當(dāng)前第22頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)QUANTISWAB?新的尼龍植絨拭子技術(shù)帶來了:微生物的高恢復(fù)率高的釋放能力增加了安全性:減少了操作步驟降低了假陽性風(fēng)險(操作人員的污染)易于使用:更少的操作步驟3層包裝,可用于Isolator生物梅里埃革新的Swab技術(shù)當(dāng)前第23頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)傳統(tǒng)拭子法應(yīng)用中的局限性傳統(tǒng)拭子法應(yīng)用時需許多步驟1234567接種濕潤拭子表面采樣轉(zhuǎn)移至肉湯震蕩膜過濾將膜放于平板上接種QUANTISWAB?只需3步當(dāng)前第24頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)QUANTISWAB?尼龍植絨技術(shù)完全革新 惰性材料不會干擾微生物高恢復(fù)力高釋放力三層包裝輻射滅菌可用于isolator定性和定量可靠的結(jié)果第一次可依靠拭子采樣的結(jié)果直接計數(shù)相對于目前有局限性的傳統(tǒng)技術(shù)，表現(xiàn)出了卓越的性能當(dāng)前第25頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)3種可能的操作當(dāng)前的QUANTISWAB新QUANTISWAB(2種選擇)QUANTISWAB?4步QUANTISWAB?6步QUANTISWAB?7步當(dāng)前第26頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)PDA:與傳統(tǒng)人造纖維拭子比較技術(shù)從表面采集細(xì)菌直接接種到平板的恢復(fù)率QUANTISWAB:60%

人造纖維拭子:20%渦旋震蕩以后再接種到平板，得到的最大恢復(fù)率(與直接接種相比額外增加的恢復(fù)率QUANTISWAB:大約增加了4%

人造纖維拭子:增加僅僅0,3%QUANTISWAB:表明在震蕩前就已經(jīng)幾乎釋放了所有采集到的微生物人造纖維拭子:細(xì)菌仍然被人造纖維的陷阱困住，即使震蕩也很難使其釋放細(xì)菌直接加到拭子上，然后直接接種到平板釋放能力QUANTISWAB:90%

人造纖維拭子:20%結(jié)論:安全且易于使用與人造纖維拭子相比QUANTISWAB具有更高的恢復(fù)率和釋放率

當(dāng)前第27頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)空氣監(jiān)測的解決方案AirIdeal3P空氣采樣器當(dāng)前第28頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)airIDEAL3P的性能對單向流動的空氣干擾程度很小重量輕:1.2公斤，便攜，操作簡單，符合人體工程學(xué)設(shè)計的手柄保護(hù)蓋去除報警功能電池報警功能三角架

容易清潔:表面光滑，無死角，可抵受不同消毒劑

無需特制的90mm瓊脂平板

標(biāo)配5個采樣隔網(wǎng):可互相交換使用，可於134oC高溫高壓消毒當(dāng)前第29頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)- 空氣撞擊培養(yǎng)基的速度必需<20米/秒。 (i) 速度必須高至足以有效采集

1um的顆粒。 (ii)速度必須低至防止高速撞擊影響微生物的活性，例如機(jī)械性損害；擊碎細(xì)菌/真菌聚集體。- 空氣吸進(jìn)速度必須維持100L/min。 (i) 速度必須較高以減少采樣所需時間，足夠的空氣標(biāo)本方能確保低污染程度的可靠檢測。 (ii)避免長時間吸樣，造成培養(yǎng)基物理性質(zhì)/化學(xué)性質(zhì)的變化。ISO/DIS14698-1AirIDEAL3P的性能符合ISO14698當(dāng)前第30頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)物理效率空氣中包含細(xì)菌的顆粒大小通常為5–15微米對于大小在2.1–14微米的顆粒，airIDEAL3P具有很高的采集效率AirIDEAL3P的性能效率>100%

金標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)前第31頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)生物效率和金標(biāo)準(zhǔn)相比在生物效率方面沒有太大區(qū)別和市場上同類產(chǎn)品相比，在生物效率方面有明顯優(yōu)勢AirIDEAL3P的性能Air-samplerB:MAS100Air-samplerC:RCSPlusAir-samplerD:SASsuper100效率>競爭對手當(dāng)前第32頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)相關(guān)驗證及文件相關(guān)文件QualificationGuideline(newversion)3Q認(rèn)證文件UserManual使用手冊及及QualityControlCertificate質(zhì)量控制證書CalibrationCertificate校驗證書相關(guān)驗證PhysicalValidationfollowingISO14698(物理效率驗證)BiologicalValidationfollowingISO14698(生物效率驗證)AirCircuitDecontaminationValidation(空氣環(huán)路除菌驗證)UseinIsolatorsValidation(Isolators驗證)當(dāng)前第33頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌產(chǎn)品解決方案清洗液：Rinsingsolutions(FluidA、FluidD)專利的瓶蓋設(shè)計符合藥典有效期長單一批號醋酯纖維標(biāo)簽不同顏色編碼熱沖擊考驗質(zhì)控證書需養(yǎng)菌：Trypcase-soybroth(TSB：胰酶大豆肉湯)厭氧菌：Thioglycollatebroth(FTM：液體硫乙醇酸鹽肉湯)當(dāng)前第34頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌測試用培養(yǎng)基的質(zhì)量控制胰酶大豆肉湯USP29/EP5/JPXV生物梅里埃2007<100個活的微生物<100CFU生長能力測試

傳代菌株Bacillussubtilis

枯草芽孢桿菌ATCC663322.5+/-2.5°C培養(yǎng)不超過3天Candidaalbicans

白色念珠菌

ATCC10231Aspergillusniger

黑曲霉

ATCC1640422.5+/-2.5°C培養(yǎng)不超過5天

不超過5代Bacillussubtilis

枯草芽孢桿菌ATCC663320°C-25°C培養(yǎng)3天Candidaalbicans

白色念珠菌

ATCC10231Aspergillusniger

黑色曲霉

ATCC1640420°C-25°C培養(yǎng)5天

不超過5代無菌測試14天20°C-25°C14天20°C–25°C當(dāng)前第35頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌測試用培養(yǎng)基的質(zhì)量控制液體硫乙醇酸鹽肉湯肉湯USP29/EP5/JPXV生物梅里埃2007<100個活的微生物<100CFU生長能力測試

傳代菌株Staphylococcusaureus金黃色葡萄球菌

ATCC6538

orBacillussubtilis枯草芽孢桿菌

ATCC6633Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌

ATCC9027orMicrococcusluteus滕黃微球菌

ATCC9341Clostridiumsporogenes生孢梭菌

ATCC11437或ATCC19404orBactero?desvulgatus普通擬桿菌

ATCC848232.5+/-2.5°C培養(yǎng)不超過3天不超過5代Staphylococcusaureus金黃色葡萄球菌

ATCC6538

Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌

ATCC9027Bacillussubtilis枯草芽孢桿菌ATCC6633Clostridiumsporogenes生孢梭菌

ATCC11437-30°C-35°C培養(yǎng)3天

不超過5代無菌測試14天30°C-35°C14天20°C–25°Cand30°C-35°C當(dāng)前第36頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌檢測的自動方法當(dāng)前第37頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)非無菌產(chǎn)品的檢測完全符合藥典的培養(yǎng)基非無菌產(chǎn)品的解決方案當(dāng)前第38頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌過程控制無菌灌裝實驗的解決方案FDA法規(guī)“通過無菌過程生產(chǎn)無菌類藥品–cGMP”2004年9月EU的GMP法規(guī)，附錄1“無菌藥品的生產(chǎn)”PDA技術(shù)報告22(TR22)“無菌灌裝產(chǎn)品的過程模擬測試”PDA制藥科技雜志“無菌生產(chǎn)過程的思考”,增刊57卷,第二期,2003PIC/SPI007-3“推薦一種無菌生產(chǎn)過程驗證方法”(2007-9-25)當(dāng)前第39頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌灌裝實驗的解決方案

灌裝培養(yǎng)測試凈化步驟(過濾)無菌灌裝&完成步驟與水混合不同階段的中間產(chǎn)品過濾/凈化添加劑去除病毒無菌灌裝預(yù)過濾最終分裝單獨(dú)的大包裝原料混合/預(yù)培養(yǎng)的細(xì)胞/…盡可能模擬日常無菌生產(chǎn)過程的灌裝測試當(dāng)前第40頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌灌裝實驗的解決方案培養(yǎng)基:通常使用:胰酶大豆肉湯:TSBTSB說明:脫水干粉輻射滅菌25kGy無支原體污染可冷濾無瘋牛病風(fēng)險(原料選擇)當(dāng)前第41頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌灌裝實驗的解決方案兩種規(guī)格:動物蛋白胨:符合USP/EP/JP的要求，能夠滿足非苛氧微生物的生長(細(xì)菌,酵母菌,真菌和一定的厭氧細(xì)菌)貨號51101:5kg貨號51102:500g植物蛋白胨:針對潛在污染的專利的顏色指示劑

符合USP/EP/JP的要求，能夠滿足非苛氧微生物的生長(細(xì)菌,酵母菌,真菌和一定的厭氧細(xì)菌)貨號51103:5kg貨號51104:500g當(dāng)前第42頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌灌裝實驗的解決方案植物蛋白胨TSB:顏色指示劑更易發(fā)現(xiàn)污染不再有樣品閱讀的瓶頸無動物源性對于做細(xì)胞培養(yǎng)的客戶來說非常重要他們需要無動物源性的產(chǎn)品無瘋牛病的風(fēng)險Patented當(dāng)前第43頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)植物蛋白胨為客戶提供安全和簡便污染發(fā)生時紅色消失與通過渾濁度觀察相比，更加容易判斷是否然

污染(不透明的小瓶)部分變色全部變色新鮮配制的植物蛋白胨TSB當(dāng)前第44頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)無菌灌裝實驗的解決方案兩種包裝:500g包裝(通常的脫水干粉的包裝)無雙層包裝5kg包裝(帶手柄的桶)桶內(nèi)的干粉另有雙層包裝當(dāng)前第45頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)灌裝實驗:代給客戶的好處特性代給客戶的好處厭氧菌需求獨(dú)特的無競爭對手如此宣稱輻照進(jìn)一步減少了過程模擬中的污染風(fēng)險冷濾進(jìn)一步完善了過程模擬成本效率–節(jié)省時間無支原體無來自培養(yǎng)基的支原體污染風(fēng)險無瘋牛病藥典要求避免了朊病毒污染的風(fēng)險顏色指示孵育后十分容易觀察獨(dú)特的、專利的植物源蛋白胨無動物源性當(dāng)前第46頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)BioBall:菌株定量質(zhì)控的創(chuàng)新產(chǎn)品BioBall?

是一個很小的水溶性球狀物，包含了數(shù)量精確的微生物個體，它使微生物質(zhì)控中的定量控制達(dá)到了空前的精確。2-3mm水溶性凍干生產(chǎn)廠商當(dāng)前第47頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)BioBall?

的生產(chǎn)技術(shù)設(shè)備通過區(qū)分不同群體微生物顆粒的物理和生理狀態(tài)，來選擇細(xì)胞：僅僅狀態(tài)好的微生物被選擇制作成BioBall?BioBall?按照最高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)，完全符合ISOGuide34的要求.ISOGuide34是一個對于標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)生產(chǎn)商的標(biāo)準(zhǔn)要求。ISOGuide34認(rèn)證，意味著BioBall?的用戶，完全可以信賴BioBall?所使用的菌株的可追溯性和分析證書。當(dāng)前第48頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)BioBall在制藥工業(yè)的應(yīng)用培養(yǎng)基的生長能力驗證實驗:微生物計數(shù)檢測(TAMC,TYMC):USP61

totalaerobicmicrobialcount(TAMC);totalcombinedyeastandmouldcount(TYMC)

特定微生物的檢測:USP62無菌檢測:USP71灌裝培養(yǎng)檢測:FDAcGMP每批都要求:接入培養(yǎng)基作為質(zhì)控的標(biāo)準(zhǔn)菌株“不超過100CFU”當(dāng)前第49頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)BioBall?有哪些類型？

不同的類型:BioBall?SingleShot

:30CFU/BioBallBioBall?MultiShot

–550:550CFU/BioBallBioBall?HighDose

-10K:10000CFU/BioBallBioBall?MultiShot10E8:

108CFU當(dāng)前第50頁\共有57頁\編于星期四\10點(diǎn)制藥業(yè)質(zhì)控菌株微生物

種類BioBall?

菌株對應(yīng)的ATCC

菌株最大保存期/年細(xì)胞或

孢子SingleShot

貨號MultiShot550貨號Aspergillusniger黑曲霉NCPF2275164041孢子5602256011Bacillussubtilis枯草芽孢桿菌NCTC1040066332孢子5602456012Candidaalbicans白色假絲酵母NCPF3179102312細(xì)胞5602656013Clostridiumsporogenes生孢梭菌NCTC12935114372孢子5602956014Enterococcusfaecalis糞腸球菌NCTC12697292122細(xì)胞5603156015Escherichiacoli大腸埃希菌NCTC1292387391細(xì)胞5603456016Pseudomonasaeruginosa

銅綠假單胞菌NCTC1292490272細(xì)胞5604056017Salmonellaabony阿邦尼沙門氏菌ACM5080NCTC60172細(xì)胞5604256018Staphylococcusaureus金黃色葡萄球菌NCTC1078865382細(xì)胞5604556019Streptococcuspyogenes化膿鏈球菌NCTC12696196152細(xì)胞5604656020

復(fù)溶液NANA5NANA56021用于制藥工業(yè)質(zhì)量控制的BioBall?菌株

菌株來自NCTC、NCPF、IMVS、NCIMB和ACM；ATCC是一個商業(yè)的美國標(biāo)準(zhǔn)菌庫；售出的B