藥物制劑新技術(shù)演示文稿

藥物制劑新技術(shù)演示文稿當(dāng)前第1頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)優(yōu)選藥物制劑新技術(shù)當(dāng)前第2頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)第一節(jié)固體分散技術(shù)含義（soliddispersion）：是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物。這種固體分散在固體中的技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。特點(diǎn)：提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，作為中間體，制備速效、緩釋和腸溶制劑降低毒副作用當(dāng)前第3頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)固體分散體常用載體水溶性:PEG類使藥物呈分子狀態(tài)分散，阻止藥物聚集PVP類較強(qiáng)的抑晶作用，易吸濕而析出藥物結(jié)晶表面活性劑類載藥大，抑晶。常用伯絡(luò)沙姆-188，可用于靜脈有機(jī)酸類不適于對酸敏感的藥物糖類與醇類難溶性：EC、含季銨基團(tuán)的聚丙烯酸樹脂類、脂質(zhì)類腸溶性：纖維素類、聚丙烯酸樹脂類當(dāng)前第4頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)固體分散技術(shù)類型按分散狀態(tài)分：①低共熔混合物②固態(tài)溶液③共沉淀物當(dāng)前第5頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)簡單低共熔混合物:藥物+載體

固化

藥物以超結(jié)晶狀態(tài)分散于載體中熔融

驟冷如：20%氯霉素+80%尿素

固體分散體，溶出速率快4倍

固態(tài)溶液：藥物+載體

藥物以分子狀態(tài)分散于載體

如:水楊酸+PEG4000,6000

藥物溶液

當(dāng)前第6頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)共沉淀物:

藥物+載體

共沉淀無定形物

如:雙缺失碳酯+PVP共沉淀物適當(dāng)比例混合1：8當(dāng)前第7頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)固體分散體的類型因不同載體材料不同而不同聯(lián)苯雙酯+尿素簡單的低共融混合物聯(lián)苯雙酯+PVP無定形粉末共沉淀物聯(lián)苯雙酯+PEG6000分子和微晶分散當(dāng)前第8頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)固體分散技術(shù)四、常用的固體分散技術(shù)1.熔融法載體加熱熔融+藥物混合驟冷固化固體分散體適合熔點(diǎn)低不溶于有機(jī)溶劑的載體（多個晶核迅速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥物+有機(jī)溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固體分散體適合對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。載體材料溶于水或多種有機(jī)溶劑、熔點(diǎn)高、對熱不穩(wěn)定的）PEG、枸櫞酸、糖類PVP、半乳糖、甘露醇當(dāng)前第9頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)熔融法適于對熱穩(wěn)定的藥物和載體如PEG、糖類溶劑法適于對熱不穩(wěn)定的藥物和載體如PVP、甘露醇等藥物載體溶解有機(jī)溶劑蒸干溶劑共沉淀物藥物載體熔融混勻急劇冷卻固化低共熔體當(dāng)前第10頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)3.溶劑-熔融法藥物+溶劑溶解+熔融的載體混合驟冷固化小劑量液體藥物，適合熔融法的載體材料均可4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法藥物+載體+溶劑溶解(冷凍)噴霧干燥5.研磨法藥物+載體研磨固體分散體6.雙螺旋擠壓法當(dāng)前第11頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)速釋和緩釋原理1、速效原理藥物的分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散(2)膠體、無定型、微晶藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散>膠體、無定型>微晶載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用(1)載體材料提高藥物的可潤濕性可溶性載體PVP、PEG(2)載體材料保證了藥物的高度分散性(3)載體材料對藥物有抑晶性2、緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放當(dāng)前第12頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（五）固體分散體的物象鑒定1.溶解度及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法當(dāng)前第13頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)環(huán)糊精包合技術(shù)包合技術(shù)：將一種分子包嵌于另一分子的分子空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusioncompound）的技術(shù)。主分子——包合材料客分子——藥物溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液體藥物粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w釋放速率可調(diào)節(jié)包合物當(dāng)前第14頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)包合材料1.環(huán)糊精（CD）系淀粉用嗜堿性芽孢桿菌經(jīng)培養(yǎng)得到的環(huán)糊精葡聚糖轉(zhuǎn)位酶作用后形成的產(chǎn)物。環(huán)狀中空圓筒型,兩端和外部為親水性，筒內(nèi)為疏水性。常見α、β、γ三型。β-CD最常用。β-CD特點(diǎn)：分散好，易吸收；釋藥慢，副反應(yīng)低；無蓄積，無毒。當(dāng)前第15頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第16頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)環(huán)糊精衍生物水溶性衍生物甲基、葡萄糖基等提高難溶性藥物的溶解和吸收。疏水性衍生物乙基適宜水溶性藥物包合過程與藥物釋放形成過程與主分子和客分子的立體結(jié)構(gòu)和二者的極性有機(jī)藥物要符合下列條之一：原子數(shù)>5；稠環(huán)數(shù)<5；MW＝100～400；熔點(diǎn)<250℃

溶解度<10g/L件釋放符合競爭性置換或緩慢釋放當(dāng)前第17頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)包合物制備β-CD包合物的制備飽和水溶液法可溶性藥物、水難溶性藥物和水難溶性液體研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法超聲波法當(dāng)前第18頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)環(huán)糊精包合技術(shù)及其應(yīng)用

常用的制備方法1.飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）

CYD飽和水溶液客分子藥物

包合物

有機(jī)溶媒處理

難溶性藥物用有機(jī)溶媒溶解水中溶解大藥物用有機(jī)溶媒析出當(dāng)前第19頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)

3.

冷凍干燥法遇熱不穩(wěn)定藥物

4.噴霧干燥法難溶性、疏水性藥物藥物CYD水溶液包合物研磨2.研磨法：β－CYD＋水（1：2-5）—研勻＋藥物—研磨成糊狀—低溫干燥—有機(jī)溶劑洗凈—干燥。當(dāng)前第20頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)2.超聲波法藥物CYD飽和水溶液超聲處理包合物當(dāng)前第21頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)熱分析法、薄層色譜法、紫外分光光度法。溶出速率法β-CD包合物的驗(yàn)證內(nèi)容：是否形成包合物，包合物是否穩(wěn)定，溶解性如何，包合率，回收率等。方法：X射線衍射法、紅外光譜法核磁共振法熒光光譜法圓二色譜法當(dāng)前第22頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)包合物的驗(yàn)證方法

藥物環(huán)糊精包和物

衍射峰的變化判斷

1.x–射線衍射法

2.

熱分析法（常用方法）差示掃描量熱法（DSC）差示熱分析（DTA）：試樣發(fā)生某些物理或化學(xué)變化時，放熱或吸熱。試樣溫度暫時升高或降低。當(dāng)前第23頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)3.

薄層色譜法主要測定揮發(fā)油的包合物

揮發(fā)油

斑點(diǎn)

展

開

溶劑系統(tǒng)

揮發(fā)油包合物

無斑點(diǎn)

展

開

溶劑系統(tǒng)

當(dāng)前第24頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)4.熒光、紫外分光光度、紅外和核磁法比較藥物包合前后在吸收區(qū)的特征吸收峰變化峰降低峰位移峰消失當(dāng)前第25頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)第三節(jié)微囊與微球制備技術(shù)微型包囊技術(shù)（microcapsulation）：簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將固體或液體藥物包裹而成藥殼型的也可使藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實(shí)體，稱微囊微球當(dāng)前第26頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)特點(diǎn)和作用：掩蓋不良?xì)饷量商岣叻€(wěn)定性防止藥物在胃中失活或減少對胃的刺激將液體藥物制成固體制劑減少復(fù)方配伍禁忌

緩釋或控釋藥物靶向作用將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包囊當(dāng)前第27頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)微型包囊技術(shù)囊材天然的：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖、蛋白類半合成的：CMC-Na、CAP、EC、HPMC合成的：生物不降解和生物降解微囊的制備方法相分離-凝聚法：單復(fù)凝聚法、溶劑--非溶劑法、改變溫度法、液中干燥法物理機(jī)械法噴霧干燥、噴霧凝結(jié)、流化床包衣、多孔離心、超臨界流體法化學(xué)法

界面縮聚法和輻射交聯(lián)法當(dāng)前第28頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)1.在高分子材料溶液中加入凝聚劑以降低高分子的溶解度而凝聚成囊2.在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故稱。3.帶相反電荷的兩種高分子材料作為復(fù)合材料，交聯(lián)且與藥物凝聚成囊4.不加凝聚劑，通過控制溫度成囊，5.從乳狀液中除去分散相中的揮發(fā)性溶劑以制備微囊,亦稱乳化-溶劑揮發(fā)法6.在材料溶液中加入一種對材料不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離而將藥物包裹成囊的方法。微型包囊技術(shù)單凝聚相分離法復(fù)凝聚改變溫度法液中干燥法溶劑-非溶劑當(dāng)前第29頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)微型包囊技術(shù)單凝聚法在高分子材料溶液中加入凝聚劑以降低高分子的溶解度而凝聚成囊的方法?；驹恚簩⑺幬锓稚⒂谀也牡乃芤褐校尤肽蹌◤?qiáng)親水性電解質(zhì)Na2SO4或強(qiáng)親水性非電解質(zhì)如乙醇），使囊材凝聚包封于藥物表面而形成凝聚囊。凝聚是可逆的，一旦解除凝聚條件（加水稀釋），可解凝聚，因此可用來反復(fù)凝聚直至滿意。固化后形成不可逆微囊。當(dāng)前第30頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)單凝聚法：藥物+凝聚相+水微囊

調(diào)pH

藥物+3%-5%明膠混懸液o/w型乳狀液

凝聚囊

固化囊

微囊

500C

稀醋酸調(diào)pH3.5-3.8Na2SO4凝聚劑

冷卻150C甲醛，NaOH調(diào)pH8-9

水洗

沉降囊

稀釋液冷卻

當(dāng)前第31頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)CAP微囊CAP40g+60℃水1600ml混懸液溶解液

凝聚囊沉降囊

600C

10%NaOHpH9.7冷卻100C30min醋酸10ml濾過O/W乳化劑20%Na2SO4450ml乳化劑10g油性藥物+100ml液狀石蠟沉降囊

微囊

水洗當(dāng)前第32頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)成囊條件1）凝聚系統(tǒng)的組成2）濃度（較高宜膠凝）和溫度（升高也不易膠凝）3）藥物與凝聚相的性質(zhì)4）凝聚囊的流動性及其與水相間的界面張力5）交聯(lián)固化pH8-9：R-NH2+HCHO+NH2-R→R-NH2-NH-R+H2O中性

R-NH2+OHC-(CH2)-CHO+NH2-R→RN＝CH-NH(CH2)3-CH＝NR+2H2O藥物難溶于水，也不要過分疏水使凝聚囊易于分散呈小球型當(dāng)前第33頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第34頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)影響成囊的因素凝聚劑的種類和pH：電解質(zhì)中陰離子對膠凝起主要作用其中枸櫞酸﹥酒石酸﹥硫酸﹥醋酸﹥氯化物﹥硝酸﹥溴化物﹥碘化物；陽離子隨電荷的增高而增強(qiáng)；不同分子量的囊材用不同的pH。藥物的性質(zhì)藥物與材料要有親和力，增塑劑的影響減少微囊聚集、降低囊膜厚度，且與釋藥t1/2成反比。當(dāng)前第35頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)微型包囊技術(shù)復(fù)凝聚法：使用兩種具有相反電荷的高分子材料為復(fù)合材料，在一定條件下，交聯(lián)且與藥物凝聚成囊的方法。適合難溶性藥物的微囊化。機(jī)理：如明膠-阿拉伯膠為囊材，明膠是兩性蛋白，pH低（4-4.5）時，數(shù)目多于，明膠帶正電荷。而阿拉伯膠僅含負(fù)電荷。由于正負(fù)電荷相互吸引結(jié)合成為絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。加水稀釋，甲醛交聯(lián)固化，洗盡甲醛，即得。當(dāng)前第36頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)復(fù)凝聚法：藥物+相反電荷的高分子材料+水+交聯(lián)劑微囊

明膠2.5%-5%+藥物阿拉伯膠2.5%-5%混懸液o/w型乳狀液

凝聚囊

固化囊

微囊

水洗

稀釋甲醛，pH8-9

冷卻醋酸

50-550C

混合當(dāng)前第37頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)K區(qū)凝聚區(qū)

P區(qū)兩相分離區(qū)

H區(qū)溶液區(qū)

A點(diǎn)10%明膠10%阿拉伯膠和80%水區(qū)

說明凝聚除受pH、還受濃度的限制當(dāng)前第38頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)復(fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP），海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠藥物表面應(yīng)能為囊材凝聚物所潤濕。保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等。當(dāng)前第39頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)復(fù)乳包囊法是一種水溶液的液滴分散于有機(jī)相中，形成乳劑（W/O），此乳劑再與水相制成復(fù)乳（W/O/W），此乳滴中的有機(jī)相經(jīng)常壓（或減壓）加熱或透析除去，得到自由流動的干燥粉末狀微囊。當(dāng)前第40頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第41頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)溶劑－非溶劑法：在材料溶液中加入一種對材料不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離而將藥物包裹成囊的方法。改變溫度法不加凝聚劑，通過控制溫度成囊，但需使用穩(wěn)定劑改善微囊的粘連液中干燥法干燥工藝（過程）：溶劑萃取和溶劑蒸發(fā)過程操作法：連續(xù)、間歇干燥法和復(fù)乳干燥法當(dāng)前第42頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)物理機(jī)械法

噴霧干燥法可用于固態(tài)或液態(tài)藥物（最常用噴霧凝結(jié)法藥物分散于熔融的材料中，噴于冷氣流中凝聚而成囊。流化床包衣法噴液以霧狀沉積在粒子表面被干燥形成薄膜而成微囊。鍋包衣法多孔離心法超臨界流體法當(dāng)前第43頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)化學(xué)法界面縮聚法分散相(水相)與連續(xù)相(有機(jī)相)的界面發(fā)生單體的縮聚反應(yīng)而成囊.如乙二胺和堿與環(huán)乙烷/氯仿生成聚酰胺為囊材。輻射交聯(lián)法將明膠或PVP在乳化狀態(tài)下，經(jīng)γ射線照射發(fā)生交聯(lián)，再處理制得粉末狀微囊。如門冬酰胺酶明膠微囊的制備當(dāng)前第44頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)四、微球的制備微球：藥物與高分子材料制成基質(zhì)骨架的球形或類球形實(shí)體，溶解或分散于實(shí)體中形成的微小球狀實(shí)體。粒徑為1～250m。明膠微球乳化交聯(lián)法白蛋白微球液中干燥法和噴霧干燥法淀粉微球淀粉水解再經(jīng)乳化聚合制得聚酯類微球液中干燥法磁性微球Fe2++2Fe3++8OH-Fe3O4+4H2O當(dāng)前第45頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)影響粒徑的因素藥物的粒徑載體材料的用量制備方法制備溫度附加劑的濃度材料相的黏度當(dāng)前第46頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)六、微囊與微球中藥物的釋放擴(kuò)散系數(shù)總質(zhì)量介質(zhì)體積攪拌速度微囊密度囊膜多孔性常數(shù)囊膜的厚度將該式積分，當(dāng)Cs>>C屬零級釋放當(dāng)前第47頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)釋藥機(jī)理擴(kuò)散

體液

藥物溶解突釋效應(yīng)藥物釋放首先是溶解或黏附在囊膜或骨架表面中的少量藥物發(fā)生短暫的快速釋放然后才是藥物溶解成飽和溶液而擴(kuò)散出來。溶解和消化降解從囊膜或骨架擴(kuò)散滲透當(dāng)前第48頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)影響藥物釋放速率的因素微囊與微球的粒徑r囊膜或骨架的厚度h載體材料的物理化學(xué)性質(zhì)ε

明膠>EC>苯乙烯-馬來酐共聚物>聚酰胺藥物的性質(zhì)Cs工藝條件與劑型介質(zhì)的pH介質(zhì)的離子強(qiáng)度當(dāng)前第49頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)微型包囊技術(shù)七、微囊的質(zhì)量評定微囊的囊形與大小光學(xué)顯微鏡、掃描或透射電子顯微鏡、激光衍射微球的載藥量與包封率微囊中藥物的釋放速度有機(jī)溶劑殘留量當(dāng)前第50頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)應(yīng)提供粒徑平均值及其分布數(shù)據(jù)或圖形。此外，可用跨距，越小分布越均勻多分散指數(shù)（PDI）通常在之間，越小越均勻。激光粒度分析儀：“一致性”即指PDI當(dāng)前第51頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)載藥量包封率當(dāng)前第52頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)聚合物膠束、納米乳與亞微乳制備技術(shù)聚合物膠束由合成的兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定膠體溶液納米乳粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體介質(zhì)形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，外觀透明或半透明，性質(zhì)穩(wěn)定。亞微乳乳滴粒徑在100~1000nm范圍，穩(wěn)定性介于納米乳與普通乳之間，外觀不透明或乳狀。納米乳與亞納米乳均稱為微乳聚合物膠束包液體藥物納米乳或亞微乳包固體藥物納米球或亞微球當(dāng)前第53頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)二、常用的載體材料聚合物膠束的載體親水材料PEG、聚氧乙烯（PEO），PVP疏水段材料聚丙烯、聚苯乙烯聚乳酸等納米乳和亞納米乳乳化劑天然阿拉伯膠、白蛋白、卵磷脂等合成離子型和非離子型助乳化劑調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴，如正丁醇、乙二醇、乙醇等。毒性和溶血性無毒、價(jià)廉存在批之間的差異和被微生物污染當(dāng)前第54頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)三、聚合物膠束的形成機(jī)理與制備和表面活性劑的機(jī)理一致，但CMC很低，且疏水核芯更穩(wěn)定特別適合于包載生物技術(shù)藥物，如多肽、蛋白、酶和基因。制備方法物理包裹法和化學(xué)結(jié)合法CMC較小意味著濃度低時就可以有增溶的作用。但有較低CMC的低分子表面活性劑在稀釋時膠束不穩(wěn)定。當(dāng)前第55頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)四、納米乳的形成與制備納米乳的形成需大量乳化劑為油量的20%~30%需加入助乳化劑，形成復(fù)合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔順性，增大乳化劑的溶解度，使界面張力γ﹤10-2mN/m，甚至成負(fù)值，調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，使符合油的要求。納米乳處方研究

油、水、乳化劑和助乳化劑· 制備各成分按比例混合即得。當(dāng)前第56頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)納米乳的處方研究可將乳化劑及用量確定，水、油、助乳化劑各占一頂點(diǎn)恒溫制作相圖較大乳化劑時，毒性也增大因此用幾次三元相圖可獲得較低的乳化劑。當(dāng)前第57頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)固定oil水乳化劑助乳確定乳/助

水乳/助油確定水/助

乳油水/助得較低乳化劑當(dāng)前第58頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)自乳化納米乳口服后在消化道中與體液形成O/W型納米乳劑（環(huán)孢素）修飾納米乳PEG修飾，增加親水性，避免吞噬。延長滯留時間。當(dāng)前第59頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)五、亞微乳的制備作為胃腸外給藥載體特點(diǎn)：提高穩(wěn)定性、降低毒性、提高吸收、具有緩釋、控釋及靶向。亞微乳的制備兩步高壓乳勻機(jī)，過濾即可。影響形成因素：穩(wěn)定劑：混合乳化劑常用附加劑：pH和張力、防腐劑和增稠劑、穩(wěn)定劑制備注射用脂肪亞微乳和揮發(fā)性麻醉藥亞微乳↑膜的強(qiáng)度↑溶解度當(dāng)前第60頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)六、質(zhì)量評價(jià)乳滴粒徑及其分布藥物的含量穩(wěn)定性決定貯存期的基本因素當(dāng)前第61頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前研究的三個領(lǐng)域模擬膜的研究制劑可控釋放和載體靶向給藥作為基因載體，提高基因的安全性和有效性當(dāng)前第62頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體與泡囊制備技術(shù)含義:由磷脂和膽固醇組成，具有類似于生物膜的雙分子層的雙層結(jié)構(gòu)分為可包封脂溶性和水溶性藥物

SUVsLUVsMLV20-80nm0.1-1μm1-5m當(dāng)前第63頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第64頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的組成和結(jié)構(gòu)磷脂親水基團(tuán)：磷酸基團(tuán)和含氨的堿基疏水基團(tuán)：兩個較長的烴鏈膽固醇疏水性強(qiáng)，嵌于磷脂的雙分子膜中間當(dāng)前第65頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的理化性質(zhì)相變溫度當(dāng)溫度升高時，脂質(zhì)體雙分子層中酰基側(cè)鍵可從有序排列變?yōu)闊o序排列，從而脂質(zhì)體由膠晶態(tài)變?yōu)橐壕B(tài)，膜的橫切面增加，厚度減少、流動性增加等，轉(zhuǎn)變的溫度電性不同基團(tuán)帶不同電性對包封率、穩(wěn)定性、靶向分布均有影響。當(dāng)前第66頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的特點(diǎn)組織相容性與細(xì)胞親和性：本身結(jié)構(gòu)與生物膜類似靶向性：被巨噬細(xì)胞吞噬緩釋性：半衰期變長，延長作用時間降低藥物毒性：改變體內(nèi)分布，減少在心、腎臟和其他正常組織中的藥物濃度提高藥物的穩(wěn)定性：藥物可受脂質(zhì)體雙層膜的保護(hù)而提高體內(nèi)穩(wěn)定性和口服吸收的效果當(dāng)前第67頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的制備方法磷脂+膽固醇+脂溶性藥物→溶于有機(jī)溶劑中水溶性藥物+磷酸鹽緩沖液薄膜分散法逆相蒸發(fā)法冷凍干燥法適于熱敏感藥物注入法得單室脂質(zhì)體超聲波分散法得單室脂質(zhì)體pH梯度法調(diào)節(jié)pH使藥物以離子形式被包封前體脂質(zhì)體法薄膜分散法后加水即得包封率高當(dāng)前第68頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)薄膜分散法這是最早而至今仍常用的方法。將磷脂+脂溶性藥物可加在有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液，即得可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。當(dāng)前第69頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)逆相蒸發(fā)磷脂溶于有機(jī)溶劑加入待包封藥物的水溶液短時超聲，直至形成穩(wěn)定的W／O型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，后形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；一般為大單層脂質(zhì)體。本法可包裹較大體積的水溶液，適合水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。

當(dāng)前第70頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)冷凍干燥法1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù)將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。當(dāng)前第71頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)溶劑注入法首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機(jī)溶劑中，然后通過細(xì)孔針頭注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。當(dāng)前第72頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的修飾長循環(huán)脂質(zhì)體免疫脂質(zhì)體糖基脂質(zhì)體溫度敏感脂質(zhì)體pH敏感脂質(zhì)體當(dāng)前第73頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)脂質(zhì)體的質(zhì)量評價(jià)粒徑大小與形態(tài)應(yīng)提供照片2μm以下掃描電鏡和透射電鏡包封率=脂質(zhì)體中的藥量/介質(zhì)中藥量+脂質(zhì)體中的藥量滲漏率=滲漏的藥量/貯存前包封的藥量磷脂的氧化程度氧化指數(shù)：氧化后，在230nm有吸收，藥典規(guī)定氧化指數(shù)在0.2以下。有機(jī)殘留量脂質(zhì)體制劑當(dāng)前第74頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)三、泡囊又稱類脂質(zhì)體，也稱囊泡，由非離子表面活性劑組成，類似脂質(zhì)體封閉的雙層結(jié)構(gòu)，但不易泄漏。比脂質(zhì)體穩(wěn)定。延長體內(nèi)時間，粒徑小的不易被吞噬優(yōu)良的組織透過性，具天然靶向性粒徑大者也有被動靶向緩釋、降低毒性和提高穩(wěn)定性。當(dāng)前第75頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)泡囊的形成機(jī)理與載體材料非離子表面活性劑親水段在分子中所占體積比時，形成泡囊。在幾十納米到幾十微米。可包載大量水溶性藥物，兩親性嵌段共聚物（聚合物泡囊

)材料：烷基丙三醇醚類、Span、Tween、Brij和合成的雙親性嵌段共聚物以及膽固醇等。更穩(wěn)定當(dāng)前第76頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)制備方法薄膜分散法逆相蒸發(fā)法當(dāng)前第77頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)緩釋、控釋與遲釋制劑1、掌握緩釋、控釋制劑的含義和特點(diǎn)、釋藥原理及方法。

2、掌握緩釋、控釋制劑的處方設(shè)計(jì)和體內(nèi)外評價(jià)方法。3、掌握靶向制劑的含義和分類。4、了解緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝5、了解主動靶向制劑和物理化學(xué)靶向制劑當(dāng)前第78頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)緩釋、控釋與遲釋制劑緩釋制劑指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達(dá)到延長藥效的一類制劑。藥物釋放主要是一級過程?？蒯屩苿?/p>

指藥物能在預(yù)定時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。遲釋制劑給藥后不立即釋放藥物的制劑包括腸溶、結(jié)腸定位、脈沖制劑當(dāng)前第79頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)特點(diǎn)減少給藥次數(shù)對半衰期短的或需頻繁給藥保持穩(wěn)態(tài)濃度，避免峰谷現(xiàn)象避免中毒減少用藥的總劑量

當(dāng)前第80頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)不適的情況一次劑量很大（﹥1g）t1/2<1h或t1/2＞24h溶解度小或特定部位吸收的藥物不適合不利的方面降低劑量調(diào)節(jié)的靈活性在疾病狀態(tài)時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案設(shè)備和工藝費(fèi)用高當(dāng)前第81頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)當(dāng)前第82頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)第二節(jié)緩控制劑的制備和評價(jià)原理與方法溶出擴(kuò)散溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合滲透壓離子交換當(dāng)前第83頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)溶出原理Noyes-Whitney：制成溶解度小的鹽或酯（如醇類經(jīng)酯化后水溶性減小，藥效延長）與高分子化合物生成難溶性鹽（如海藻酸與毛果蕓香堿的鹽（眼用）等）控制粒子大?。Ｗ哟笮∵m當(dāng)增大）當(dāng)前第84頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)擴(kuò)散原理Fick’s擴(kuò)散第一定律：1水不溶性膜材包衣（如乙基纖維素包衣的微囊或小丸2含水孔道的包衣膜（如EC與MC混合包衣）3（水不溶性）骨架片

釋放符合Higuchi方程一定條件下保持零級釋藥當(dāng)前第85頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)制成緩控釋的方法包衣制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率）制成不溶性骨架片增加粘度以減少擴(kuò)散速率（注射劑、液體藥劑）植入劑（不溶性藥物埋植給藥，如孕激素）制成乳劑（水溶性藥物制成w/o乳劑）當(dāng)前第86頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)4、滲透壓原理片芯為水溶性，外面為水不溶的半透膜，一端開孔，水滲入后，內(nèi)部形成飽和溶液，可達(dá)幾千千帕壓力，藥物從小孔持續(xù)流出直至流出量與滲入水量相等。零級釋藥，均勻恒速，與pH無關(guān)當(dāng)前第87頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（五）離子交換作用X-和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來適合解離型藥物的樹脂、劑量大的不適合當(dāng)前第88頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素理化因素：劑量大小

pKa、解離度、水溶性分配系數(shù)穩(wěn)定性2.設(shè)計(jì)要求1）生物利用度：為普通制劑的80%-120%，（胃與小腸吸收）12小時，（大腸也吸收）24小時服一次。2）峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比小于普通制劑，即波動百分?jǐn)?shù)要小。（半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物）12小時服一次，（半衰期長、治療指數(shù)寬的藥物）24小時服一次。生物因素：生物半衰期吸收代謝當(dāng)前第89頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)3.緩控釋制劑的劑量計(jì)算僅緩控釋，無速釋1.零級釋放Dm=kro·td=CVktd2.一級釋放Dm=CVk/kr13.近似計(jì)算Dm=X0（0.693/t1/2）td既有緩控釋又有速釋零級釋放DT=Di+Dm=X0-CVkTmix+CVktd一級釋放DT=Di+Dm=X0-Dmkr1Tmix+CVk/tr1當(dāng)前第90頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)緩控釋制劑常用材料骨架材料不溶性EC、聚乙烯、聚丙烯等生物降解蠟類、脂肪酸、樹脂類親水凝膠天然膠類、纖維素類、非纖維素類、乙烯聚合物和丙烯酸樹脂類包衣材料不溶性高分子：CA、EC腸溶性高分子：CAP、HPMC當(dāng)前第91頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（四）緩控釋制劑的處方和制備工藝骨架型緩控骨架片：親水性凝膠、蠟質(zhì)、不溶性骨架片緩控釋顆粒（微囊）壓制片胃內(nèi)滯留片生物黏附片骨架型小丸膜控型：微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片、膜控釋小丸滲透泵片植入劑當(dāng)前第92頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)骨架材料主要為PHMC，遇水形成凝膠，通過擴(kuò)散或溶蝕，藥物全部釋放，生物利用度高。有水不溶但可溶蝕的蠟質(zhì)材料（巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化蓖麻油）制成，通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放材料有聚乙烯、聚氯乙烯、EC等，此類骨架片釋放后整體從糞便排出。大劑量藥物不宜。在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點(diǎn)，同時保留片劑的長處。為一種不崩解的親水性凝膠骨架片，加入疏水性而密度小的脂類、脂肪酸類、蠟類等。延長藥物在消化道內(nèi)的釋放時間，改善藥物吸收，有利于提高藥物生物利用度的片劑用生物黏附的聚合物（卡波普、HPC、CMC-Na）作為輔料制備的片劑，黏附于生物黏膜緩慢釋放發(fā)揮作用當(dāng)前第93頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)骨架型小丸采用骨架型材料與藥物混合，或再加入一些其他成型輔料，如乳糖等，調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料有PEG類、表面活性劑等，經(jīng)適當(dāng)方法制成光滑圓整、硬度適當(dāng)、大小均一的小丸。膜控型緩控釋主要是將含藥核芯，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩控目的（由不溶聚合物+致孔劑-微孔膜包衣片、由緩控釋膜包衣后裝入硬膠囊-膜控釋小片片芯包腸衣液-腸溶膜控釋片丸芯+控釋薄膜衣-膜控釋小丸）當(dāng)前第94頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)滲透泵片由藥物+半透膜材料+滲透壓活性物質(zhì)（乳糖、果糖等）+推進(jìn)劑（吸水膨脹：PVP等）植入劑皮下植入為主，很容易大大體循環(huán)，生物利用度高，劑量小、釋藥慢而丶均勻，可長達(dá)數(shù)月或數(shù)年。當(dāng)前第95頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（四）緩控釋制劑的處方和制備工藝骨架型親水凝膠骨架片阿米替林50mg枸櫞酸10mgHPMC（K4M）160mg乳糖180mg硬脂酸鎂2mg蠟質(zhì)骨架片巴西棕櫚蠟、硬脂醇、氫化蓖麻油等工藝：溶劑蒸發(fā)法、熔融、玉米朊醇制粒潤濕劑調(diào)節(jié)釋藥速度當(dāng)前第96頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)舉例：硝酸甘油緩釋片處方：硝酸甘油(10%乙醇溶液2.95ml)0.26g硬脂酸6.0g十六醇6.6g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3.1g微晶纖維素5.88g微粉硅膠0.54g乳糖4.98g滑石粉2.49g硬脂酸鎂0.15g共制100片制法:（1）將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60℃，使熔。將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h。（2）上述粘稠的混合物攤于盤中，室溫放置20min，待成團(tuán)塊時，用16目篩制粒。30℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本產(chǎn)品12h釋放76%。開始1h釋放23%，以后呈勻速釋放，接近零級。當(dāng)前第97頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)3）不溶性骨架片指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物如聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯－醋酸乙烯共聚物或無毒塑料等，骨架幾乎沒有改變，隨大便排出。釋放不完全，這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多。例如：對乙酰氨基酚緩釋片乙酰氨基酚82kg聚乙烯12.4kg10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg硬脂酸鎂適量當(dāng)前第98頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?）微囊壓制片3）小丸混合壓片（3）胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，有利于提高生物利用度的片劑。當(dāng)前第99頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)（4）生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。加強(qiáng)藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性。普萘洛爾生物黏附片。（5）骨架型小丸：三種骨架類型與骨架片類型相同。當(dāng)前第100頁\共有114頁\編于星期四\11點(diǎn)2.膜控型緩控釋制劑將含藥核芯，用適宜的包衣液，采用一定的工藝制成均一的包衣膜，達(dá)到緩控目的包括微孔膜包衣片、膜控釋小片、腸溶膜控釋片和膜控釋小丸當(dāng)前第101