肺癌個體化放療指南演示文稿

肺癌個體化放療指南演示文稿當前第1頁\共有77頁\編于星期三\14點肺癌個體化放療指南當前第2頁\共有77頁\編于星期三\14點

報告大綱

Outline

突破肺癌放療的瓶頸個體化靶區(qū)勾畫個體化照射劑量個體化施照方式SBRT對外科的挑戰(zhàn)肺癌個體化放療探討當前第3頁\共有77頁\編于星期三\14點

靶區(qū)勾畫

-個體化

當前第4頁\共有77頁\編于星期三\14點術(shù)后靶區(qū)勾畫較大差異目前術(shù)后放療靶區(qū)勾畫各中心存在分歧荷蘭分析了來自不同中心17位放療專家勾畫

IIIA(N2)-NSCLC術(shù)后靶區(qū)不同醫(yī)生間術(shù)后放療靶區(qū)勾畫存在較大差異相同醫(yī)生不同時間勾畫的靶區(qū)也有較大差異前瞻性研究的靶區(qū)勾畫能降低這種差異IntJRadiatOncolBiolPhys,2010,76:1106-1113當前第5頁\共有77頁\編于星期三\14點IIIA術(shù)后放療靶區(qū)的勾畫不同腫瘤中心放療靶區(qū)設置（同一病人CT定位片)UniversityofMichiganCancerCenter支氣管殘端+同側(cè)肺門+隆突下+陽性區(qū)域淋巴結(jié)±同側(cè)上下一站縱隔區(qū)域淋巴結(jié)MDAndersonCancerCenter支氣管殘端+陽性區(qū)域淋巴結(jié)±同側(cè)肺門、隆突下（根據(jù)腫瘤位置和淋巴結(jié)清掃程度）中科院腫瘤醫(yī)院支氣管殘端+同側(cè)肺門、同側(cè)縱隔區(qū)域淋巴結(jié)和隆突下山東省腫瘤醫(yī)院支氣管殘端+陽性區(qū)域淋巴結(jié)+同側(cè)肺門+隆突下當前第6頁\共有77頁\編于星期三\14點群體化:

2DRT3DCRTIMRT提高靶區(qū)的照射劑量和適形指數(shù)降低正常組織及敏感器官的劑量個體化:IGRT和ART(4DCT和CBCT)減少擺位誤差和解剖結(jié)構(gòu)影響(分次治療間)改善器官運動對劑量學的影響(分次治療中)電腦中計劃(錯覺)

實際治療(現(xiàn)實)≠計劃靶區(qū)對放療影響PTV

解決好擺位誤差和呼吸運動導致的誤差當前第7頁\共有77頁\編于星期三\14點MotionManagement(呼吸運動)

ITV-based

Gating

Breath-hold

Tracking當前第8頁\共有77頁\編于星期三\14點4DCT技術(shù)確定內(nèi)靶區(qū)

當前第9頁\共有77頁\編于星期三\14點早期非小細胞肺癌

區(qū)域淋巴結(jié)設野原則早期患者(T1-2N0M0)不行預防照射GreenJournal:YuJ.MetalCTNPV=86.5;PET/CTNPV=90.6%GrillsSetal.JClinOncol.2010局部失敗幾率：4-5%；Wedge:21-26%區(qū)域失敗幾率：0-5%;Wedge:18-22%局部加區(qū)域為：5-10%;Wedge:29-33%中國資料:不行預防時區(qū)域失敗率<5%當前第10頁\共有77頁\編于星期三\14點

局部晚期非小細胞肺癌

區(qū)域淋巴結(jié)設野原則局部晚期患者:IIIa/b-NSCLC:=No臨床上：控制那些可見病灶都很困難局部區(qū)域失敗幾率低：

RTOG-0515Only2%havefailedinlymphnodesoutsideofthetargetvolumePET/CT和CT勾畫淋巴結(jié)GTV差別高達51%NodalGTVcontoursshouldbelimitedtoPET/CT-definedtumorvolumes當前第11頁\共有77頁\編于星期三\14點AmJClinOncol2007;30:239，Yuanetal

淋巴預防照射

VS累及野照射-III期不能手術(shù)的局部晚期肺癌，預防野傳統(tǒng)放療療效差，損傷大開展累及野精確放療與預防野放療200例III期隨機對照研究累及野明顯提高了局控率和生存率，并降低了治療損傷臨床研究結(jié)果結(jié)論:累及野精確放療替代預防野放療預防野傳統(tǒng)放療累及野精確放療當前第12頁\共有77頁\編于星期三\14點被美國NCCN所采納，已連續(xù)三年修改了非小細胞肺癌放療技術(shù)指南

被美國放射治療學會（RTOG）采納RTOG和NCCN肺癌放療指南當前第13頁\共有77頁\編于星期三\14點

照射劑量

-個體化

當前第14頁\共有77頁\編于星期三\14點放療劑量困惑

HighorlowDose？根治劑量是多少？劑量提升療效好？最佳劑量是多少？當前第15頁\共有77頁\編于星期三\14點肺癌照射劑量與局控率成正比Springet.alMichigan當前第16頁\共有77頁\編于星期三\14點RTOG0617:臨床設計(74Vs60Gy)主要終點：OS高劑量vs.標準劑量RT西妥昔單抗vs.無西妥昔單抗期望總生存期從對照組的17.1個月延長到研究組的24個月BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.分層N=544隨機同步組鞏固治療放療技術(shù)：1.3D-CRT;2.IMRTA組：同步化療*RTto60Gy,5次/w×6wA組：鞏固化療*ZPS：1.0；2.1B組：同步化療*RTto74Gy,5次/w×7.5wB組：鞏固化療*PET分期：1.否；2.是C組：同步化療*+西妥昔單抗RTto60Gy,5次/w×6wC組：鞏固化療*+西妥昔單抗組織學：1.鱗癌；2.非鱗癌D組：同步化療*+西妥昔單抗RTto74Gy,5次/w×7.5wD組：鞏固化療*+西妥昔單抗*化療方案：卡鉑/紫杉醇當前第17頁\共有77頁\編于星期三\14點66.9%53.9%03691215180255075100時間(月)OS(%)標準劑量(60Gy)(n=213)中位OS：28.7個月高劑量(74Gy)(n=206)中位OS：19.5個月HR=1.56(1.19-2.06)；P=0.00070369121518025507510036.6%26.3%時間(月)PFS(%)標準劑量(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=205)HR=1.3(1.04-1.63)；P=0.0116

OS：總生存時間

PFS：無進展生存時間生存時間:OS&PFS當前第18頁\共有77頁\編于星期三\14點42.4%47.8%03691215180255075100時間(月)遠端失敗率(%)標準劑量(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=206)HR=1.15(0.87-1.51)；P=0.1576

DM:

遠處失敗率0369121518025507510025.1%34.3%時間(月)局部進展率(%)標準劑量(60Gy)(n=213)高劑量(74Gy)(n=206)HR=1.37(0.99-1.89)；P=0.0319LF:

局部失敗率

局部失敗率與遠處轉(zhuǎn)移率比較當前第19頁\共有77頁\編于星期三\14點Conclusions:

結(jié)論高劑量放療組的死亡風險比標準劑量組高56%高劑量組的局部失敗風險比標準劑量組高37%高劑量組的食管炎發(fā)生率更高(21%vs.7%)高劑量組的局部失敗率更高高劑量組總生存較差的原因不詳?shù)赡芙忉屖牵荷形磮蟾婧桶l(fā)現(xiàn)的毒性增加了心臟的照射劑量因治療中斷延長了治療時間以及以上諸因素的合并原因BradleyJD,etal.2013ASCOAbstract7501.當前第20頁\共有77頁\編于星期三\14點

生物劑量比物理劑量更重要-2012ASCO當前第21頁\共有77頁\編于星期三\14點RTOG3502

Schema:ongoing

ChinaPIJinmingYu,MD,PhDShandongCancerHospitalU.S.PIFeng-Ming(Spring)Kong,MD,PhDUMCC當前第22頁\共有77頁\編于星期三\14點SBRTProtonC-ion3DCRT當前第23頁\共有77頁\編于星期三\14點

射線施照

-個體化當前第24頁\共有77頁\編于星期三\14點AccuRayCyberKnifeOrthogonalkVimaging,couchElektaVarianIGRT

ToolsforSBRTMVandkVradiographs,kVConeBeamCTTomotherapyHelicalscan,lowMVimagingsource;detectorsoptimizedforlow-doseimagingConventionalCTacquiredwithpatientontreatment

MVConeBeamCTUsestreatmentbeam;modifiedEPIDreducesimagingdose

?Gantry-mountedkVsource,2EPIDs

?kVandMVplanarimaging;kVfluoroscopy

?kVCBCTHiArtSiemensExacTracCT-in-RoomNovalisReal-timetracking當前第25頁\共有77頁\編于星期三\14點影像引導立體放療

ImageGuidanceofSBRTPrecisebutnotaccuratePreciseandaccurate

IMRT

IGRT精確優(yōu)化物理劑量分布準確控制劑量分布位置當前第26頁\共有77頁\編于星期三\14點

影像引導在立體放療地位

ImaginginRadiationOncology

ImagingforTumorDiagnosisImagingforTumorStagingImagingforTargetDelineationImagingforRTPlanningImagingforDeliveryAssuranceImagingforResponseAssessment

ImagingforbiologicalattributesIncreasingDifficulty當前第27頁\共有77頁\編于星期三\14點定位機器精度器官運動影響病人位置變化腫瘤位置變化正常組織變化靶區(qū)勾畫錯誤擺位導致誤差工作人員問題電腦中的放療計劃(錯覺)實際治療接受情況(現(xiàn)實)≠機器質(zhì)量控制病人精確固定呼吸控制技術(shù)工作人員培訓精確勾畫靶區(qū)影像引導放療自適應性放療生物靶區(qū)研究

為何IGRT:保證:定位/計劃/施照的位置和劑量一致當前第28頁\共有77頁\編于星期三\14點CBCTCT-Sim當前第29頁\共有77頁\編于星期三\14點圖像校正方式

Image-Guidance在線校正(online)-SBRT取CT-Sim的圖像作為參照限定一個可以接受的閾值采集相關圖像評價和配準多用于大分割的放療病人離線校正(offline)-CFRT取治療前幾次的圖像分析不立即進行靶區(qū)驗證干預照射幾次再進行誤差校正多用于常規(guī)分割照射病人當前第30頁\共有77頁\編于星期三\14點肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤CBCT強化顯像計劃CTCBCT-20minCBCT-30minCBCT-40min當前第31頁\共有77頁\編于星期三\14點CBCT計劃CT計劃CTCBCT計劃CTCBCT當前第32頁\共有77頁\編于星期三\14點計劃CT

CBCT

1.基于邊緣保護多尺度空間的形變配準算法2.正交小波基函數(shù)實現(xiàn)

CT與錐形束CT圖像

的形變配準算法3.基于形變配準方法

自適應放療中的應用圖像配準速度提高單模態(tài)圖像配準速度提高5%-8%多模態(tài)圖像配準速度提高10%-14%YinYetal.PhysMedBiol.

2012,57:5187-204當前第33頁\共有77頁\編于星期三\14點

CBCT圖像拼接技術(shù)14cmLngVrtLat0.25cm×56層一次CBCT掃描獲得的DICOM文件重建后，頭腳方向長度僅有14cm

觀察靶區(qū)觀察正常器官在線計劃自適應放療個體化放療當前第34頁\共有77頁\編于星期三\14點CBCT-ACBCT-BISO-AISO-B14cm14cm2cm重合部分CBCT-ACBCT-B開發(fā)軟件實現(xiàn)自動拼接CBCTPastingv1.0開發(fā)時間：2008年開發(fā)環(huán)境：Java

改善掃描方式CBCT圖像拼接技術(shù)當前第35頁\共有77頁\編于星期三\14點

CBCT圖像拼接技術(shù)）

國家發(fā)明專利：于金明等（ZL200810138079.9）通過三維幾何驗證和放射劑量學的驗證滿足放射治療在線計劃與劑量計算要求當前第36頁\共有77頁\編于星期三\14點主動呼吸控制輔助下的RapidArc快準？當前第37頁\共有77頁\編于星期三\14點主動呼吸控制輔助下的RapidArc從技術(shù)和劑量學方面證明了RapidArc進行胸

部腫瘤、頭頸部腫瘤、腹盆部腫瘤的可行性研究成果證明相對于IMRT具有照射時間短

機器跳數(shù)少、劑量分布優(yōu)的特點與主動呼吸控制技術(shù)的聯(lián)合應用可在保證靶

區(qū)精確基礎上更好保護危及器官YinYetal.JRadiatRes.2013,54:166-73;YinYetal.

MedDosim.2011,36:448-54當前第38頁\共有77頁\編于星期三\14點

SBRT

VS.外科當前第39頁\共有77頁\編于星期三\14點EarlyStageNSCLCManagementEBRT(60-66Gyin30fxs/6wks)

BED=72Gy10IMRT(80Gyin40fs/8wks)BED=95Gy10SBRT(48-60Gyin3-5fxs/1wk)BED=168Gy10Dose-Distributions當前第40頁\共有77頁\編于星期三\14點CurrentStatusofSBRTClinicalUsePanetal;ASurveyofStereotacticBodyRadiotherapyUseintheUnitedStates;Cancer,2011當前第41頁\共有77頁\編于星期三\14點手術(shù)切除主要優(yōu)點根治性目的較立體放療容易實現(xiàn)病人在心理上感覺已經(jīng)完全切除淋巴結(jié)可以在術(shù)中進行完全清掃可提供完整病理和分子水平分期能更科學指導病人的治療和預后手術(shù)與立體放療比較

SBRTVsSurgery

具有較高的局部和區(qū)域的控制率可以治療不能耐受手術(shù)的患者群病人的依從性好容易接受該治療治療損傷發(fā)生率和死亡率都較低治療經(jīng)濟且病人可免于住院治療立體定向主要優(yōu)點當前第42頁\共有77頁\編于星期三\14點ComparativeResultsofSurgical&SBRTStudiesforEarlyStageNSCLCinUSA Rx 5yOS% 5yLF % StageI Surgery 53-83 4-17 StageI* RT 15-24 76-85 StageI SBRT 68-77 10-15 StageII Surgery 30-50%StageII* RT 10-20%StageIII RT/CTx 5-15%

*medicallyinoperable當前第43頁\共有77頁\編于星期三\14點SRS/SRT:StereotacticRadiosurgery/therapy當前第44頁\共有77頁\編于星期三\14點30-40treatments(6-8wks)1-5treatments(1-2wks)“Swaths”ofradiationSmallbeamaperturesWeeklyimageguidanceDailyimageguidanceNomotioncontrolStrictmotioncontrolSmall“forgiving”dailydoseLarge“ablative”dailydose2-4beamsManybeamsorarcs

ConventionalRT

SBRTStylesSBRTVSConventionalRT當前第45頁\共有77頁\編于星期三\14點ElementsofSBRTwith6HsHighdose(ablativedose)perfractionprescriptionHighlevelbodyimmobilization&repositioningHighdemandonmotioncontroltominimizethePTVHighconformalplantomaximizeRTdosefalloffHighprecisiondosedeliverywithIGRTTechniqueHighcomplicatedtechnologytoverifytheprecisedRT

SBRTWillnotbeforadjuvantorprophylactic

當前第46頁\共有77頁\編于星期三\14點SBRT優(yōu)勢及研究證據(jù)

SBRTforEarlyStageNSCLC立體定向定義：用多源或多野或多線束在三維空間聚焦于體內(nèi)某一靶區(qū)，使病灶受到持續(xù)性高劑量照射，而周圍正常組織受到瞬時掃描低劑量照射，其三個必須具備的先決條件分別是：Hypofdose:45-60Gy/3-5fs;BED>100;(取決于增殖與乏氧)DailyVerification&QA:3Dor4D/On-lineKVorMVIGRT誤差權(quán)重：常規(guī)分割-2/60Gy=3.3%；立體定向-12/48Gy=25%OrganMotionControl:ABC/Gating/4D-CT/Planning/Delivery較小手術(shù)更能提高局控率：原因在于其靶區(qū)外放的范圍同樣得到合理照射，而手術(shù)無法做到(RuttenIJROBP2006)當前第47頁\共有77頁\編于星期三\14點CompactDoseDeposition&OARPulmonaryVeinBronchusEsophagusCordSkinChestwallLung當前第48頁\共有77頁\編于星期三\14點So..AllofthelungCaforthetrialmustbeinthisperipheralzone!當前第49頁\共有77頁\編于星期三\14點PhaseIDoseResponseforLocalControl當前第50頁\共有77頁\編于星期三\14點CurrentRTOGSBRTStudiesMedicalinoperableperipheral:Peripherallesion:48Gyin4fxsCentrallesion:PhaseIdoseescalation:50Gyin5fxsOperable&peripherallesion:54-60Gyin3Fxs當前第51頁\共有77頁\編于星期三\14點AblativeDose:BED＞100GyRTOG0236:BED54Gyin3FxtoGTV+5-10mm151GyTootoxicforcentrallesionJCOG0403:48Gyin4FxtoI/C(40GytoPTV)106GyHighrecurrenceforT2MDACC:50Gyin4FxtoPTV(GTV+11mm)113GyAround54GytoGTVKeep35-40Gyoffcriticalnormaltissues當前第52頁\共有77頁\編于星期三\14點OptimalSBRTRegimen?VUUniversity:Risk-AdaptedSBRT60GyIdeallocation:20Gy×3fxVeryPeripheral:12Gy×5fxCentrallocated:7.5×8fxLocalrelapsein7of219patients2/129forT1and5/90forT2當前第53頁\共有77頁\編于星期三\14點SBRTvs3DCRTvsHeavyIonRT當前第54頁\共有77頁\編于星期三\14點當前第55頁\共有77頁\編于星期三\14點當前第56頁\共有77頁\編于星期三\14點當前第57頁\共有77頁\編于星期三\14點

肺癌個體化

放療思考

當前第58頁\共有77頁\編于星期三\14點肺癌放療模式轉(zhuǎn)化

AdvancesofRadiationOncology經(jīng)驗醫(yī)學個體醫(yī)學循證醫(yī)學失敗與嘗試結(jié)果難重復循證是治療之本即快速應用信息為量體裁衣可最大優(yōu)化當前第59頁\共有77頁\編于星期三\14點

療效常規(guī)RT追求

損傷個體化追求

療效

損傷最佳平衡最大優(yōu)化當前第60頁\共有77頁\編于星期三\14點WilliamOsler(1849-1919)

假如個體之間沒有如此大的不同，醫(yī)學就僅僅是科學而不是藝術(shù)1892年提出個體化醫(yī)學

放療是醫(yī)學和藝術(shù)的完美結(jié)合，不能量化

本人對放射治療的見解當前第61頁\共有77頁\編于星期三\14點肺癌異質(zhì)性對放療的挑戰(zhàn)當前第62頁\共有77頁\編于星期三\14點

比較解剖與功能影像引導放療GTVPTVAnatomicalImageGuidedIMRTorIGRT

BiologicalImageGuidedRT=BGRT,DosePaintingPTV-LowDose

GTV-ConventionalDose

hGTV-HigherDoseDosehomogeneitypreferredWholeorganirradiationrequired

Doseinhomogeneitypreferred

ProliferatingTV,PGTVDoseinthetargetisuniformedProliferationAppotosisCellularImageMolecularImageEGFR,P53,VEGF

HypoxiaCellDensity

TissueImageTissueImageMolecularImage當前第63頁\共有77頁\編于星期三\14點影響個體化放療差異的因素RTResponseRadiosensitivityAgeGenderPerformanceStatusStagingPathologyBiologicCharacteristicsGeneMutationGeneExpressionPersonalizedRadiotherapyGeneRearrangement當前第64頁\共有77頁\編于星期三\14點

分子病理和分子影像

-腫瘤個體化治療基石

MolecularpathologyistheGPSofmedicaloncology&MolecularimagingistheGPSofRadiationoncology

個人之拙見

Itshouldbepatientbased¬physicianbasedpersonalizedtherapy

當前第65頁\共有77頁\編于星期三\14點分子影像引導的個體化放療MolecularImage&

Personalized

RT個體化放療要求個體化靶區(qū)勾畫與劑量施照個體化放療：最大限度提高療效并減低損傷甄別出對于放療有效的亞群病人選擇出個體化的照射劑量及分割勾畫出不同生物學行為的亞靶區(qū)當前第66頁\共有77頁\編于星期三\14點

新型分子影像技術(shù)-乏氧顯像通過基礎和臨床研究,成功實現(xiàn)FETNIMPET/CT腫瘤乏氧顯像放療前與放療后乏氧靶區(qū)的動態(tài)改變可以預測放射敏感性和療效AmJClinOncol2006;29:628CancerBiolTher2006;5:1320ClinLungCancer.2010;11:335

2008年ASCO大會最先報道，《ASCODailyNews》專題評論為:“該研究首次采用FETNIM實現(xiàn)肺癌臨床乏氧顯像、優(yōu)化治療方案”肺癌乏氧狀態(tài)與放療療效密切相關肺癌FETNIMPET/CT顯像程度與乏氧標志物的表達呈正相關總生存率隨訪時間（月）乏氧體積＜23.85乏氧體積≥23.85P=0.041當前第67頁\共有77頁\編于星期三\14點CancerSci2007;98:1413JNuclMed2009;50:303JNuclMed2011Epub

新型分子影像技術(shù)-EGFR受體顯像通過細胞-動物-臨床系列研究，創(chuàng)建PD153035PET/CTEGFR顯像技術(shù)應用于臨床，指導肺癌分子靶向治療、療效預測及放療靶區(qū)勾畫意大利博洛尼亞大學Pantaleo教授在國際影像學排名第一的《JNuclMed》專題評述:“國際率先的臨床研究，在核醫(yī)學和腫瘤學研究方面取得突破”

EGFR系統(tǒng)顯像技術(shù)15.012.09.06.03.00.0隨訪時間（月）1.00.20.0總生存率SUV<2.92SUV

≥2.92P=0.001EGFR顯像預測靶向治療療效當前第68頁\共有77頁\編于星期三\14點AMulticenter,Randomized,Open-label,PhaseIITrialofErlotinib

vsEPwithConcurrentRTinUnresectableStageIIINSCLCwith

ActivatingMutationofEGFRPrimaryEndpoint:PFS

SecondaryEndpoint：ORR/LCR//OS/QOL/Toxicity/MolecularMarker(RECELML28545;PI:YuJ.M)Chemon?ive,inoperativestageIIIA/IIIBNSCLCEGFRmutation(+)Age18-75yrsRPDConcurrentCRT（8wks）Cisplatin50mg/m2,d1,8,29,36Etoposide50mg/m2,d1-5,29-33RT60-66Gy/30-33frConcurrentTreatment(8wks)Tarceva150mg/dayRT60-66Gy/30-33frPDTarceva150mg/day,upto2yrs目前共入組54例，經(jīng)篩選符合條件9例當前第69頁\共有77頁\編于星期三\14點TheintroductionofradionuclidelungperfusionimagesintoRToflungcacouldsignificantlydecreaseRTdoseofthefunctionallung功能影像引導放療計劃優(yōu)化99mTC-MAA灌注融