昆仙膠囊臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

昆仙膠囊臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

崔莉莉許春芳鄢紅霞高守紅王志鵬陶霞Summary昆仙膠囊為純中藥復(fù)方制劑，由昆明山海棠、淫羊藿、菟絲子和枸杞子四味中藥配伍組成，具有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎通絡(luò)的功效，是近年國際上公認(rèn)的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎較為有效的慢作用藥物，主治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎證屬風(fēng)濕痹阻兼腎虛證。臨床上昆仙膠囊主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、狼瘡性腎炎、腎病綜合征、慢性腎臟病、過敏性紫癜等疾病?，F(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為進(jìn)一步臨床合理應(yīng)用提供參考。Key昆仙膠囊;臨床應(yīng)用;不良反應(yīng);研究進(jìn)展AbstractKunxianCapsulesareapuretraditionalChinesepreparationprescription，whichiscomposedofthecompatibilityofShanHaitang，HerbaEpimedii，SemenCuscutae，F(xiàn)ructusLyciiinKunming.Ithaseffectsondispellingwindandeliminatingdampness，tonifyingthekidneyanddredgingcollaterals，andisrecognizedworldwideasaneffectiveslow-actingdruginthetreatmentofrheumatoidarthritisinrecentyears.Clinically，KunxianCapsulesareutilizedforrheumatoidarthritis，ankylosingspondylitis，lupusnephritis，nephroticsyndrome，chronickidneydisease，allergicpurpuraandotherdiseases.ThispaperreviewstheclinicalapplicationandadversereactionsofKunxianCapsules，andprovidesreferencesforfurtherclinicalrationalapplication.KeywordsKunxianCapsules;Clinicalapplication;Adversereactions;Researchprogress：R289.5：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.11.023昆仙膠囊系國家“九·五攻關(guān)”項(xiàng)目成果轉(zhuǎn)化的中藥六類新藥，為雷公藤屬中藥制劑。其君藥昆明山海棠（TripterygiumHypoglaucum）祛風(fēng)除濕，臣藥淫羊藿（EpimediiFolium）祛風(fēng)濕、補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨，佐藥菟絲子（Cuscutachinensis）和枸杞子（LyciumBarbarum），與淫羊藿共同發(fā)揮補(bǔ)腎養(yǎng)血、強(qiáng)筋健骨的作用。諸藥合用，具有補(bǔ)腎通絡(luò)、祛風(fēng)除濕的功效。且淫羊藿、菟絲子、枸杞子3味藥材配伍，既強(qiáng)化了其機(jī)體免疫增強(qiáng)和骨質(zhì)疏松的治療作用，還大幅降低了昆明山海棠的不良反應(yīng)，達(dá)到了增效減毒的效果[1]?，F(xiàn)代藥理研究證明，昆仙膠囊具有抗炎、免疫制劑和類激素樣作用[1]?，F(xiàn)綜述了昆仙膠囊的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)，為其進(jìn)一步臨床合理應(yīng)用提供參考。1臨床應(yīng)用2006年以來，作為抗炎及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑，昆仙膠囊常被臨床用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、慢性腎病、腎病綜合征、狼瘡性腎炎等炎癥及自身免疫性疾病[2]。1.1治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RheumatoidArthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆?、全身性、自身免疫性疾病，主要靶點(diǎn)為滑膜關(guān)節(jié)，可導(dǎo)致滑膜炎、滑膜肥大、軟骨和骨破壞、產(chǎn)生自身抗體以及全身癥狀[3]。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫痛，軟骨破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄，晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵直、畸形、功能障礙。在風(fēng)濕性疾病的治療中以藥物治療為主，治療藥物目前主要有非甾體抗炎藥、類固醇糖皮質(zhì)激素、改變病情抗風(fēng)濕藥及生物制劑等。其中改變病情的抗風(fēng)濕藥是緩解病情的關(guān)鍵藥物。劉艷梅等[4]在昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊與來氟米特均可改善RA患者的癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，從而緩解病情，且昆仙膠囊治療RA的療效明顯優(yōu)于來氟米特，起效時(shí)間快。李陶冉和史麗璞[5]基于對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中昆仙膠囊與甲氨蝶呤聯(lián)合使用的療效研究發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合應(yīng)用昆仙膠囊和甲氨蝶呤能降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清C反應(yīng)蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率，顯著抑制炎癥反應(yīng)、改善臨床癥狀，減輕關(guān)節(jié)腫脹與疼痛情況，增強(qiáng)療效。徐強(qiáng)等[6]發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊對RA患者具有緩解癥狀，改善關(guān)節(jié)活動功能、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的作用，且患者依從性較高，不良反應(yīng)較少，與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥有協(xié)同作用。昆仙膠囊的動物實(shí)驗(yàn)表明，其對關(guān)節(jié)炎大鼠T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有明顯抑制作用，能抑制免疫細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8的過度產(chǎn)生[7]。昆仙膠囊中的主要有效成分昆明山海棠能促使外周血CD4+T細(xì)胞的凋亡，抑制單核細(xì)胞表達(dá)，從而達(dá)到免疫抑制和止痛抗炎作用[8]。雷公藤具有祛風(fēng)祛濕、通絡(luò)止痛之功，其中雷公藤甲素被認(rèn)為是雷公藤提取物的主要活性成分，具有較強(qiáng)的抗炎作用[9]。Xu等[10]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可以通過影響Treg細(xì)胞，上調(diào)IL-10、TGF-β1等細(xì)胞因子，抑制破骨細(xì)胞的分化和骨吸收，防止骨破壞。雷公藤紅素是昆明山海棠的有效成分。Astry等[11]發(fā)現(xiàn)炎性關(guān)節(jié)中，雷公藤紅素不僅可以抑制Th17細(xì)胞的數(shù)量和分化，而且可同時(shí)增加Treg細(xì)胞的數(shù)量和分化，進(jìn)而調(diào)節(jié)炎性關(guān)節(jié)中Th17/Treg的比例。昆仙膠囊是常見的雷公藤類制劑。Zhu等[12]通過制作Wistar大鼠CIA模型研究后發(fā)現(xiàn)，雷公藤制劑可有效降低炎癥介質(zhì)IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的水平，同時(shí)CIA大鼠的關(guān)節(jié)炎癥和關(guān)節(jié)嚴(yán)重程度也明顯減輕。昆明山海棠是昆仙膠囊主要的有效成分，為衛(wèi)矛科雷公藤屬藥物，與中藥雷公藤含有多種相同活性成分。體外實(shí)驗(yàn)和動物模型研究表明，雷公藤屬植物具有廣泛的抗炎、抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、免疫抑制等生物活性[1]。1.2治療強(qiáng)直性脊柱炎強(qiáng)直性脊柱炎（AnkylosingSpondylitis，AS）屬風(fēng)濕病范疇，是以脊柱為主要病變部位的慢性病，累及骶髂關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直和纖維化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病變，是自身免疫性疾病。昆仙膠囊具有較強(qiáng)抗炎作用，抑制細(xì)胞免疫、體液免疫，同時(shí)還具有抗過敏、解熱鎮(zhèn)痛等作用，可顯著緩解強(qiáng)直性脊柱炎患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀、減輕關(guān)節(jié)腫脹、縮短晨僵時(shí)間[1]。Li等[2]對80例AS患者，采用隨機(jī)、雙盲、平行對照的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為昆仙組和安慰劑組，昆仙組使用昆仙膠囊3次/d，0.6g/次，治療12周，安慰劑組同時(shí)治療12周，結(jié)果顯示：昆仙膠囊可明顯降低強(qiáng)直性脊柱炎患者的疾病活動性。林昌松等[13]通過昆仙膠囊治療強(qiáng)直性脊柱炎的療效觀察發(fā)現(xiàn)：其治療強(qiáng)直性脊柱炎療效明確，臨床效果優(yōu)于柳氮磺吡啶，且安全性高，起效時(shí)間短，與柳氮磺吡啶聯(lián)合治療強(qiáng)直性脊柱炎有協(xié)同增效減毒的作用。1.3治療慢性腎病慢性腎病（ChronicKidneyDisease，CKD）是由各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙（腎臟損害病史大于3個(gè)月）的疾病，即為CKD。蛋白尿是導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性減退的重要原因，也是慢性腎臟疾病常見的臨床表現(xiàn)之一。昆仙膠囊能使腎小球基底膜蛋白漏過減少，腎小管重吸收增加，進(jìn)而達(dá)到顯著降低或消除蛋白尿的作用[1]。黎明陽[14]通過觀察昆仙膠囊治療115例慢性腎臟病的臨床療效發(fā)現(xiàn)：114例患者治療1個(gè)月后，總有效率達(dá)57.9%;治療3個(gè)月后，總有效率達(dá)71.1%;同時(shí)明確昆仙膠囊可治療不同病理類型的慢性腎臟病，其中膜性腎病的治療效果最佳;并且其具有顯著降低蛋白尿作用，起效快、療效穩(wěn)定。魯冰和任東升[15]通過觀察昆仙膠囊對原發(fā)性膜性腎病患者內(nèi)皮細(xì)胞功能及血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）的影響發(fā)現(xiàn)：采用昆仙膠囊治療原發(fā)性膜性腎病可明顯改善患者人血清蛋白（Alb）、血清肌酐（SCr）等相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低血清TGF-β1水平，延緩疾病進(jìn)展，提高臨床療效。曾佳麗等[16]通過建立IgA腎病大鼠模型及大鼠腎小球系膜細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行藥物干預(yù)探討昆仙膠囊對腎臟的保護(hù)作用以及對系膜細(xì)胞增殖的影響，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示昆仙膠囊對保護(hù)IgA腎病模型大鼠的腎功能、減少24h蛋白尿、延緩腎臟病變速度方面具有一定作用，其作用機(jī)制可能是抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖。腎小管間質(zhì)纖維化的病理改變是慢性腎臟疾病的一個(gè)重要特征。腎纖維化發(fā)展過程中，炎癥細(xì)胞的浸潤和促纖維化因子的連續(xù)分泌是常見的顯著現(xiàn)象。淫羊藿苷是昆仙膠囊中淫羊藿藥材的活性成分，可有效抑制炎癥反應(yīng)和腎臟纖維化[17]。昆仙膠囊作為一種新型免疫抑制劑，對慢性腎臟病引起的蛋白尿均有較好的療效，并且治療期間無嚴(yán)重的肝、腎功能損害或白細(xì)胞降低等情況，服用較安全，已在臨床上廣泛應(yīng)用。1.4治療腎病綜合征腎病綜合征（NephroticSyndrome，NS）是一組癥狀類似，病因不同的臨床綜合征，常表現(xiàn)為大量蛋白尿、高度水腫、高脂血癥、低蛋白血癥等。目前治療腎病綜合征以糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物為主，通過抑制炎癥與免疫反應(yīng)，影響腎小球基底膜通透性進(jìn)而達(dá)到消除蛋白尿、延緩腎臟疾病進(jìn)展的目的。但此類藥物選擇性差，不僅抑制異常免疫反應(yīng)，而且抑制人體其他細(xì)胞的正常功能，不良反應(yīng)大，且長期應(yīng)用激素的患者易出現(xiàn)感染、藥物性糖尿、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。李媛等[18]將42例腎病綜合征患者，設(shè)為對照組和觀察組，所有患者予以小劑量激素常規(guī)治療，對照組常規(guī)用藥，觀察組在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上加用昆仙膠囊進(jìn)行治療，結(jié)果表明觀察組血尿素氮（BUN）、總膽固醇、三酰甘油等生化指標(biāo)顯著低于對照組;觀察組患者治療總有效率95.24%，對照組總有效率71.43%，因此昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征的療效顯著。呂艷等[19]在昆仙膠囊聯(lián)合小劑量激素治療腎病綜合征療效觀察中發(fā)現(xiàn)：小劑量激素加昆仙膠囊不僅具有降尿蛋白作用，而且還能降血脂，且肝功能損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)均較環(huán)磷酰胺低。張菊[20]通過對昆仙膠囊在NS治療中療效的探討，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊可降低患者IFN-γ和IL-21水平，從而有效改善腎病綜合征患者腎功能。項(xiàng)協(xié)隆等[21]通過對昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善研究發(fā)現(xiàn)，昆仙組尿蛋白定量、BUN、Scr水平均明顯低于對照組。昆仙膠囊君藥昆明山海棠的現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)其具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，可抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖，改善腎小管間質(zhì)損壞程度，預(yù)防腎小球硬化，改善腎功能[20]。昆仙膠囊在今后腎病綜合征的治療中具有良好的應(yīng)用前景。1.5治療狼瘡性腎炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SystemicLupusErythematosus，SLE）是一種侵犯結(jié)締組織的全身免疫性疾病，常累及腎臟，稱紅斑狼瘡性腎炎，又稱狼瘡性腎炎（LN）。LN的臨床治療主要包括免疫治療及針對并發(fā)癥的治療，治療目的是改善患者腎臟功能，延緩病情發(fā)展、防止復(fù)發(fā)，提高患者生存率、提升患者生命質(zhì)量[22]。有研究表明：昆仙膠囊具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛和拮抗細(xì)胞因子等作用，同時(shí)可降低狼瘡性腎炎小鼠血清IL-10、TNF-α水平[23]。李慧等[24]基于昆仙膠囊治療狼瘡性腎炎的療效和安全性研究發(fā)現(xiàn)，昆仙膠囊聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療狼瘡腎炎的療效與環(huán)磷酰胺相當(dāng)且不良反應(yīng)發(fā)生率較少。魯瑩等[25]通過觀察昆仙膠囊對模型小鼠免疫學(xué)指標(biāo)及腎臟病理改變的影響，發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊能有效降低自身抗體及尿蛋白水平，調(diào)節(jié)免疫器官，延緩腎臟病理損害進(jìn)程，緩解病情，控制疾病進(jìn)展。有研究指出，LN疾病進(jìn)展與血清免疫球蛋白IgE、IgG的水平密切相關(guān)[26]。項(xiàng)協(xié)隆等[21]通過對昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征表現(xiàn)患者的功能及血清IgE、IgG水平改善的研究發(fā)現(xiàn)，觀察組尿蛋白定量、BUN、Scr，血清IgE、IgG水平明顯低于對照組。因此，昆仙膠囊治療狼瘡腎炎伴腎病綜合征患者的療效肯定，患者腎功能可明顯改善，血清免疫球蛋白水平降低，值得臨床推廣。1.6治療過敏性紫癜過敏性紫癜（Henoch-schonleinPurpura，HSP）是一種侵犯皮膚和其他器官細(xì)小動脈和毛細(xì)血管的過敏性血管炎，多發(fā)于學(xué)齡期兒童，其典型四聯(lián)癥為皮膚紫癜、關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道癥狀和腎臟損傷。20%～88%紫癜患者會出現(xiàn)腎臟損害，即紫癜性腎炎（Henoch-SchonleinPurpuraNephritis，HSPN）[27]。昆仙膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療小兒過敏性紫癜性腎炎50例臨床療效觀察顯示，50例過敏性紫癜性腎炎患兒中治愈40例，顯效6例，有效2例，無效2例，總有效率達(dá)96%，安全性好，療效顯著，無抑制腎上腺皮質(zhì)功能等激素樣不良反應(yīng)[27]。馬金玉和宋純東[28]將30例過敏性紫癜患者分對照組（在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以醋酸潑尼松片，口服，10mg/次，3次/d）和觀察組（對照組治療基礎(chǔ)上予以昆仙膠囊，分次口服，0.5mg/kg），療程均為2個(gè)月，逐漸減停藥物，隨訪2個(gè)月，結(jié)果表明觀察組總有效率為100.0%，對照組總有效率為80.0%，昆仙膠囊治療HSPN療效優(yōu)于潑尼松片，但其治療機(jī)制尚未明確，仍需深入研究。溫祿修等[29]研究發(fā)現(xiàn)昆仙膠囊具有免疫抑制作用，可明顯抑制T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，較好抑制IL-1、IL-6及TNF等的增加，明確指出紫癜方聯(lián)合昆仙膠囊治療頑固性皮膚紫癜療效確切。在反復(fù)發(fā)作的皮膚紫癜中昆仙膠囊因其抗炎、免疫抑制作用達(dá)到了顯著療效，且無明顯不良反應(yīng)，因此臨床值得推廣。1.7治療癌癥昆仙膠囊是含有雷公藤甲素的復(fù)方中藥制劑，雷公藤甲素具有抗癌作用。Chang等[30]通過體外研究雷公藤甲素對小鼠白血病WEHI-3細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可誘導(dǎo)WEHI-3細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，包括細(xì)胞形態(tài)的改變、數(shù)量的減少、G0/G1期的阻滯、細(xì)胞凋亡、自噬;他們同時(shí)建立了體內(nèi)異種移植白血病小鼠模型，結(jié)果表明雷公藤甲素通過自噬和凋亡的相互作用誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)體內(nèi)免疫反應(yīng)。在喉癌和乳腺癌中，雷公藤紅素可以抑制細(xì)胞侵襲并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)雷公藤紅素也可通過miR-21誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制了胃癌細(xì)胞中PI3K/AKT信號通路[31]。雷公藤紅素可以抑制線粒體呼吸鏈，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部活性氧累積，過多的活性氧可對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的DNA、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等結(jié)構(gòu)進(jìn)行攻擊，造成細(xì)胞毒作用[32]。至今，關(guān)于昆仙膠囊治療相關(guān)癌癥方面的相關(guān)報(bào)道甚少，因此值得進(jìn)一步深入研究。2不良反應(yīng)隨著昆仙膠囊臨床大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)日趨顯現(xiàn)，主要包括肝、腎功能損傷，生育能力下降，胸悶、心律失常，淋巴器官異常，免疫功能受損等，這些不良反應(yīng)極大限制了其臨床應(yīng)用與開發(fā)[33]。生殖毒性是雷公藤類制劑最棘手的不良反應(yīng)之一[34]。雷公藤可抑制男性精細(xì)胞中的酶活性，致精子產(chǎn)生和成熟障礙，精子畸形率增加;女性患者卵巢功能被抑制，出現(xiàn)排卵抑制及卵巢激素分泌減少的現(xiàn)象，表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，經(jīng)量減少和閉經(jīng)。研究表明，昆仙膠囊生殖毒性在停藥后均可恢復(fù)，具有可逆性[1，35]。Vliegenthart等[36]將成年斑馬魚暴露在含有雷公藤甲素的水中10h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露6h后出現(xiàn)肝損傷，同時(shí)抑制一氧化氮合酶（NOS）會加重肝損傷，增加斑馬魚死亡率。Zhou等[37]通過對雄性BALB/C小鼠靜脈注射雷公藤紅素，發(fā)現(xiàn)其可誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和心臟組織病變，產(chǎn)生心臟毒性。昆仙膠囊口服會出現(xiàn)上腹部疼痛不適、進(jìn)食吞咽困難、惡心、呃逆、嘔吐、消化不良等上消化道不良反應(yīng)[6]。徐強(qiáng)等[6]將60例RA患者，隨機(jī)分為餐中、餐后組，每組30例。餐中組患者飯中口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周，餐后組患者飯后0.5～1h口服昆仙膠囊，2粒/次，3次/d，用藥2周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，餐中組上消化道不良反應(yīng)1例，發(fā)生率3.3%;餐后組出現(xiàn)上消化道不良反應(yīng)4例，發(fā)生率13.3%。故調(diào)整昆仙膠囊為餐中服用后，消化道不良反應(yīng)有所減少。3結(jié)語昆仙膠囊自上市以來，因其治療炎癥及自身免疫性疾病具有療效確切、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢而被廣泛關(guān)注，具有廣闊的臨床應(yīng)用價(jià)值和發(fā)展前景。當(dāng)前，針對昆仙膠囊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究還不夠深入，其質(zhì)量控制體系還不夠完善，其作用機(jī)制以及不良反應(yīng)機(jī)制還不夠明確，因此尚需進(jìn)一步深入進(jìn)行昆仙膠囊作用機(jī)制、不良反應(yīng)、有效成分以及臨床適應(yīng)證拓展等研究，以有效利用其藥理作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。Reference[1]張寧，易無庸.昆仙膠囊臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究，2014，6（7）：147-148.[2]LiQ，LiL，BiL，etal.Kunxiancapsulesinthetreatmentofpatientswithankylosingspondylitis：arandomizedplacebo-controlledclinicaltrial[J].Trials，2016，17（1）：337.[3]LittlejohnEA，MonradSU.EarlyDiagnosisandTreatmentofRheumatoidArthritis[J].PrimCare，2018，45（2）：237-255.[4]劉艷梅，雷易萌，張貝，等.昆仙膠囊治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2019，25（1）：17-20.[5]李陶冉，史麗璞.昆仙膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的療效[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（24）：28-29.[6]徐強(qiáng)，魏賑權(quán)，謝晗，等.昆仙膠囊不同服藥方法對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者胃腸道安全性的影響[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，35（3）：411-414.[7]賈彩萍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