煙霧病業(yè)務學習幻燈片

煙霧病業(yè)務學習幻燈片第一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日西醫(yī)學名：煙霧病英文名稱：MoyamoyaDisease其他名稱：煙霧綜合征所屬科室：外科-神經外科發(fā)病部位：顱腦

主要癥狀：缺血癥狀主要病因：病因不明傳染性：無傳染性第二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日疾病介紹

煙霧病是以雙側頸內動脈末端慢性進行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)引起顱底異常血管網形成的一種少見的腦血管疾病。這種顱底異常血管網在腦血管造影圖像上形似“煙霧”，被稱之為“煙霧狀血管”（圖1）。因此，1969年日本學者Suzuki及Takaku將該病稱之為“煙霧病”。煙霧狀血管是擴張的穿通動脈，起著側枝循環(huán)的代償作用。病變可累及大腦中動脈和大腦前動脈的近端，少數亦可累及椎基底動脈系統(tǒng)。該病可合并動脈瘤及動靜脈畸形。第三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日近年來煙霧病的基礎及臨床研究進展迅速，使我們在煙霧病的病因、病理、外科治療及自然史等方面有了更深的認識，然而我們仍需要更深、更全面地研究和理解煙霧病，讓煙霧病患者獲得更好的長期療效。圖1：典型煙霧病腦血管造影表現(xiàn)。A：右側頸內動脈正側位，B：左側第四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日圖1：典型煙霧病腦血管造影表現(xiàn)。A：右側頸內動脈正側位，B：左側第五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日

圖一典型煙霧病腦血管造影表現(xiàn)頸內動脈正側位。A-B：顯示雙側頸內動脈末端至大腦前動脈、大腦中動脈起始段狹窄，并且顱底可見典型“煙霧狀血管”。1997年，顱底動脈環(huán)自發(fā)性閉塞（煙霧?。┭芯课瘑T會[ResearchCommitteeonSpontaneousOcclusionoftheCircleofWillis(MoyamoyaDisease)]發(fā)表了煙霧病的診斷標準指南。煙霧病是以雙側頸內動脈末端及大腦前、中動脈起始段慢性進行性狹窄或閉塞為特征，并繼發(fā)引起特征性的顱底異常血管網形成的腦血管疾病。煙霧病的病因至今尚未闡明，其診斷需要排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、神經纖維瘤病等已知病因引起的煙霧綜合征或稱類煙霧?。∕oyamoyasyndromeorquasi-moyamoyadsease第六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日流行病學煙霧病在韓國、日本等亞洲東部國家高發(fā)，其發(fā)病在性別、人種、地域等差別較大。既往文獻報道日本煙霧病的年患病率與發(fā)病率分別為3.16/100,000及0.35/100,000，女性患者較男性患者多（約1.8:1），該病有兩個發(fā)病高峰，分別為5歲及40歲。2008年日本北海道的一項全民調查結果與傳統(tǒng)統(tǒng)計數據差別較大[1]，該研究顯示煙霧病的年患病率與發(fā)病率分別為10.5/100,000及0.94/100,000，女性患者較男性患者多（約2.8:1），該病有兩個發(fā)病高峰，分別為5-9歲前后及45-49歲前后。該病在東亞其他地方發(fā)病率約為日本的1/3左右，而歐美的發(fā)病率大約為日本的1/10左右。第七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日流行病學調查顯示煙霧病的發(fā)病有一定的家族聚集性，約占全部煙霧病患者的15%，且有著獨特的流行病學特征：女性明顯高發(fā)，且平均發(fā)病年齡明顯低于散發(fā)病例。[4][2]第八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日發(fā)病原因

煙霧病的病因不明，但病理生理方面理已有較多研究。通過術中觀察及組織學檢查發(fā)現(xiàn)煙霧病患者基底動脈環(huán)的主要分支內膜增厚、內彈力層不規(guī)則變厚或變薄斷裂以及中膜變薄。內膜增生主要為平滑肌細胞增生并伴有大量細胞外基質，而內膜及內彈力層幾乎沒有磷脂沉積，這與動脈粥樣硬化不同（圖2）。煙霧病患者的心臟、腎臟及其他器官的動脈也可見到類似的病理改變，提示該病不單純是腦血管疾病，有可能是一種系統(tǒng)性血管疾病。最近的研究表明半胱天冬酶-3依賴的細胞凋亡機制（caspase-3-dependentapoptosis）可能與上述病理變化相關。煙霧狀血管是擴張的穿通支，可發(fā)生血管壁纖維蛋白沉積、彈力層斷裂、中膜變薄以及微動脈瘤形成等許多不同的病理變化。煙霧狀血管亦可發(fā)生管壁結構的破壞及繼發(fā)血栓形成。這些病理改變是臨床上煙霧病患者既可表現(xiàn)為缺血性癥狀，又可表現(xiàn)為出血性癥狀的病理學基礎。第九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日圖2：A：煙霧病患者X頸內動脈末端及其分叉部術中照片，

第十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日可見頸內動脈末端及大腦前動脈、大腦中動脈起始段外徑變細，但前交通動脈、后交通動脈及A1發(fā)出的穿通支直徑正常。B：煙霧病患者Y頸內動脈末端組織學檢查（HE染色），顯示頸內動脈末端內膜增厚、內彈力層不規(guī)則及中膜變薄。第十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日煙霧狀血管的形成提示該病有豐富的血管新生過程，因此大多數學者在研究中檢測血管新生因子在煙霧病發(fā)生、發(fā)展中的作用。已有的研究發(fā)現(xiàn)多種生長因子及細胞因子與煙霧病的腦內血管新生相關，如血管內皮生長因子、堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、血小板源性生長因子、前列腺素-2、白細胞介素-1及可溶性細胞粘附分子等。第十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日（1）血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）：是一種分子量在40～45KD的分泌性糖蛋白，可刺激血管內皮細胞增生，促進血管形成和血管通透性增加。由于Willis環(huán)進行性狹窄或閉塞，腦組織必然有一定程度的缺血缺氧，而缺氧是刺激VEGF表達上調的重要因素，且可能是促使血管新生過程啟動的始發(fā)因素。因此煙霧病發(fā)生過程中極有可能存在VEGF激發(fā)表達的因素已經發(fā)現(xiàn)煙霧病的血管內皮細胞、平滑肌細胞、硬腦膜及腦脊液和血清中均有VEGF的高表達。第十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日堿性成纖維細胞生長因子：可促進血管內皮細胞和平滑肌細胞的有絲分裂并增強其分化，同時又是一種趨化因子，對內皮細胞、成纖維細胞和星形膠質細胞均有趨化作用。已經發(fā)現(xiàn)煙霧病者頸內動脈末端增厚、狹窄部位bFGF染色呈強陽性，而且顳淺動脈、腦膜中動脈血管平滑肌細胞及內皮細胞上存在bFGF及其受體，染色結果均強于對照，提示bFGF可能在煙霧病的發(fā)生過程中起著重要作用，可能既刺激血管內皮細胞和血管平滑肌細胞增生，導致頸內動脈末端狹窄或閉塞，同時又刺激血管再生，促使顱底和皮層表面形成異常血管。而這兩種不同的作用可能與bFGF濃度的不同有關。第十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日肝細胞生長因子：也是一種強有力的血管生成促進因子。血清HGF濃度的升高在煙霧病的演變中可能既起著促進側支循環(huán)及顱底異常血管網形成的作用,又發(fā)揮著強大的神經保護作用。此外，HGF雖然沒有直接刺激血管平滑肌細胞生長的作用,但有實驗表明它卻對其具有趨化作用,可以刺激平滑肌細胞移行。故血清中升高的HGF很可能也參與了促進煙霧病動脈內膜進行性增厚的病理過程。第十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日血小板源性生長因子：最早是由血小板中分離而得，有研究表明，PDGF也會影響血管內皮細胞，誘導血管生成。PDGF-B與VEGF共同作用于新血管形成，促進內皮細胞及平滑肌細胞的穩(wěn)定性。血管新生過程中PDGF的缺乏可導致新生血管的脆弱易出血及組織缺血缺氧。已有研究發(fā)現(xiàn)PDGF-B與煙霧病尤其是出血性明顯相關。第十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日前列腺素-2（prostaglandinE-2,PGE-2）與白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）：對起源于頭皮動脈的平滑肌細胞研究發(fā)現(xiàn)，IL-1可導致PGE-2水平增高，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，煙霧病患者的PGE-2水平顯著增高。據此推測，過量的PGE-2可降低血管緊張度，增加管壁通透性，從而使血管更容易接觸到各種促進內膜增生的生長因子及細胞因子；同時PGE-2抑制平滑肌細胞的移行阻礙了管壁損傷后的快速修復，進一步增加了血管通透性和平滑肌細胞與各種因子接觸時間；另外，PGE-2與IL-1還可誘導血管內皮生長因子（VEGF）的表達，后者也能促進血管形成，增加血管通透性。因此，PGE-2與IL-1可能在煙霧病的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。第十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日

可溶性細胞黏附因子（solublevascular-celladhesionmolecule）：檢測煙霧病患者血清及腦脊液中的可溶性黏附分子水平，結果發(fā)現(xiàn)三種亞型（細胞內黏附分子-1、血管細胞黏附分子-1、E-選擇蛋白）在腦脊液中水平均顯著升高，在血清中則無顯著變化。因此推測煙霧病可能由慢性中樞神經系統(tǒng)炎癥所致，但亦不能完全排除腦脊液中黏附分子來源于血管內皮細胞的可能，因為同時檢測白蛋白指數（可反應血腦屏障功能），結果提示血腦屏障有輕度損害。究竟可溶性黏附分子與煙霧病發(fā)病直接相關，還是外周血液循環(huán)泄漏亦或是腦缺血后改變導致其升高，尚有待于進一步研究。第十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日細胞外基質：包含了高度組織化的蛋白多糖和蛋白質，為內皮細胞提供支持作用，作為內皮細胞與其他因子（纖溶酶原激活劑、金屬基質蛋白酶、類肝素酶、糜蛋白酶、類胰蛋白酶、組織蛋白酶類等）相互作用的容器，激活血管生成?；|中的金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)與煙霧病關系密切，MMP可通過改變ECM組成成分（包括IV型膠原，層粘連蛋白，纖維連接蛋白）而影響血管的穩(wěn)定性。在血管新生過程中，MMP通過影響血管的穩(wěn)定性，為bFGF、VEGF、TGF-β等介導血管新生創(chuàng)造條件。[1][5]第十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日臨床表現(xiàn)

兒童及成人煙霧病患者臨床表現(xiàn)各有特點。兒童患者以缺血癥狀為主要臨床表現(xiàn)，包括短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）、可逆性神經功能障礙（reversibleischemicneurologicdeficit,RINDs）及腦梗（cerebralinfarction）。成人患者的缺血癥狀和體征與兒童患者類似，但成人患者常以出血癥狀為主，具體癥狀因出血部位而異。第二十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日(一)發(fā)病原因雖然以前有學者發(fā)現(xiàn)個別家族中母子或兄妹，或孿生姐妹有類似疾病，考慮與先天因素有關，但目前根據臨床，病理，免疫及動物實驗研究可以認為本病是一組后天獲得性閉塞性腦血管病，據文獻報道多種疾病均可引起本病，但最多見的是原發(fā)于腦底動脈的閉塞性腦血管病。點：第二十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日目前有關此病的病因尚不完全清楚，并且各個學者對此病的觀點也不一致，多數學者認為煙霧病由先天和后天因素在內的各種因素引起，或在原有特殊遺傳素質基礎上由后天因素作用促發(fā)而成的腦血管病，概括起來有以下兩種觀第二十二頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日1.先天性腦血管畸形認為此病是先天性腦血管畸形的根據有(1)腦底畸形血管團不見于正常造影片，屬于異常血管。(2)此病以兒童為多見，且無明確的病因可尋。(3)有些病例合并其他先天性腦血管病，如腦動脈瘤或腦血管畸形。(4)有報道此病具有家族性，鈴木二郎于1983年報道此病在日本人7%有家族史，鳴海新還報道了一個血族結婚的家族中有1兄2妹3人發(fā)病，歐洲也有家族史報道，并在一對孿生子中發(fā)生此病，故認為有遺傳傾向。(5)所表現(xiàn)的異常血管網與胚胎6周時胎兒腦血管形成過程的階段相似。(6)腦血管造影及尸解表明頸內動脈呈均勻地狹窄，無節(jié)段性狹窄等表現(xiàn)。國內劉多三于1980年報道3例煙霧病尸解結果，他發(fā)現(xiàn)在Willis主干動脈內膜及外膜均有少量單核細胞浸潤，因此，他認為這是一種先天性顱底動脈環(huán)發(fā)育不全伴有后天的某些血管慢性炎癥，致使血管內腔狹窄和閉塞，或免疫性血管反應與炎癥的結果，使側支循環(huán)建立。第二十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日2.后天性多病因性疾病其根據為(1)腦血管造影的動態(tài)變化，臨床癥狀，病程在一定時間內呈進行性發(fā)展，尤其是兒童，病程的進展傾向更大。(2)有許多疾病可導致此病，例如腦膜炎，非特異性動脈炎，多發(fā)性神經纖維瘤病，放射線，外傷，梅毒，螺旋體病，結核性腦膜炎，腦瘤，顱內感染，視神經膠質瘤，老年性動脈粥樣硬化癥及視交叉部腫瘤等均可導致類似的病理改變。(3)腦血管的異常血管網的特殊變化是由于腦底動脈閉塞后形成的側支循環(huán)代償供血的結果。國內多數學者認為此病是一種后天性疾病，1986年劉群對5例煙霧病尸解作了血管組織免疫化學染色，均在血管壁上發(fā)現(xiàn)有大量IgG抗體沉著，認為此病為某種變態(tài)反應性疾病，鈴木報道10例中7例有扁桃體炎，3例分別有結核性腦膜炎，頭枕部癤腫及咽部膿腫等，Stockman曾報道7例鐮狀細胞性貧血的患者合并此病，Suzuki報道日本高山族人群發(fā)病率高，認為是過敏性動脈炎所致。第二十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日(二)發(fā)病機制

1.病理解剖學煙霧病的病理解剖變化主要有以下三種改變。(1)大腦基底部的大血管閉塞或極度狹窄：頸內動脈分叉部，大腦前動脈和大腦中動脈起始部，腦底動脈環(huán)管腔狹窄，閉塞，受損的動脈表現(xiàn)為細小，內皮細胞增生，內膜明顯增厚，內彈力層增厚而致使動脈管腔狹窄或閉塞，中膜肌層萎縮，薄弱與部分消失，可有淋巴細胞浸潤，狹窄閉塞的頸內動脈病理改變?yōu)椋簝葟椓痈叨惹?，部分變薄，部分斷裂，部分分層，部分增?內膜呈局限性離心性增厚，內膜內有平滑肌細胞，膠原纖維和彈力纖維;中層明顯變薄，多數平滑肌細胞壞死，消失，閉塞性血管的病變性質有的符合先天性動脈發(fā)育不全，有的為炎性或動脈硬化性改變，有的為血栓形成，例如鉤端螺旋體病引起者為全動脈炎。第二十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日(2)異常血管網：主要位于腦底部及基底節(jié)區(qū)，表現(xiàn)為管壁變薄，擴張，數量增多，易破裂出血等，異常血管網為來自Willis環(huán)前，后脈絡膜動脈，大腦前動脈，大腦中動脈和大腦后動脈的擴張的中等或小的肌型血管，這些血管通常動靜脈難辨，狹窄的異常血管網小動脈的內膜可見有水腫，增厚，中層彈力纖維化，彈力層變厚，斷裂，以致淤血屈曲，血栓形成閉塞，擴張的小動脈可表現(xiàn)為中層纖維化，管腔變薄，彈力纖維增生，內膜增厚等，有時內彈力層斷裂，中層變薄，形成微動脈瘤而破裂出血，隨著年齡的增大，擴張的血管可進行性變細，數量減少，狹窄動脈增加。第二十六頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日(3)腦實質內繼發(fā)血液循環(huán)障礙的變化：表現(xiàn)為出血性或缺血性及腦萎縮等病理改變。電鏡下觀察證明煙霧病是一種廣泛的影響腦血管的疾病，最明顯的變化就是平滑肌細胞的變性，壞死，消失和內彈力層的破壞。第二十七頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日2.病理生理學

當血管狹窄，閉塞發(fā)生時，側支循環(huán)也在逐漸形成，側支循環(huán)增多并相互吻合成網狀，管腔顯著擴張形成異常血管網，異常血管網作為代償供血的途徑，當腦底動脈環(huán)閉塞時，腦底動脈環(huán)作為一個有力的代償途徑已失去作用，因此，只有靠閉塞部位近端發(fā)出的血管，通過擴張，增生進行代償供血，這些代償作用的異常血管網可延續(xù)形態(tài)及走行大致正常的大腦前，中動脈，如果血管閉塞的部位繼續(xù)向近側端發(fā)展，就可能使異常血管網的起源處閉塞，從而導致異常血管網的消失，因此，異常血管網的形成是特定部位閉塞的特殊代償供血的形式，而不是本質的東西，它可見于Willis環(huán)的前部，也可見于其后部，如果閉塞繼續(xù)發(fā)展而閉塞了異常血管網的起始點，或閉塞部位在起點的近端，那么可沒有異常血管的出現(xiàn)。第二十八頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日3.發(fā)病機制血管中層平滑肌細胞的破壞，增生與再破壞，再增生，反復進行可能是煙霧病發(fā)病的形態(tài)學基礎。當血管狹窄或閉塞形成時，側支循環(huán)逐漸建立，形成異常血管網，多數異常血管網是一些原始血管的增多與擴張形成的，當血管閉塞較快以至于未形成足夠的側支循環(huán)進行代償供血時，那么，臨床上就表現(xiàn)為腦缺血的癥狀，若血管閉塞形成后，其近端壓力增高，造成異常脆弱的，菲薄的血管網或其他異常血管破裂，臨床上就出現(xiàn)顱內出血的癥狀，當顱內大動脈完全閉塞時，側支循環(huán)已建立，病變就停止發(fā)展，由于病變的血管性質不同，病變的程度不一，側支循環(huán)形成后在長期血流障礙的作用下，新形成的血管又可發(fā)生病變，故其臨床癥狀可表現(xiàn)為反復發(fā)作或交替出現(xiàn)。第二十九頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日輔助檢查

1.腦血管造影腦血管造影是診斷煙霧病的金標準。典型的表現(xiàn)為雙側頸內動脈床突上段狹窄或閉塞；基底部位纖細的異常血管網，呈煙霧狀；廣泛的血管吻合，如大腦后動脈與胼周動脈吻合?？珊喜CAs和MCAs近端狹窄或閉塞，約25%患者椎基底動脈系統(tǒng)亦存在狹窄或閉塞。腦血管造影還可用于評價煙霧病的進展變化，用于血管重建手術后評價。1969年Suzuki和Takaku提出的根據腦血管造影表現(xiàn)不同，將煙霧病分為6期的分期標準被普遍接受并廣泛應用于臨床（圖3）。第三十頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日第三十一頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日鑒別診斷

煙霧病的病因至今尚未闡明，其診斷需要排除動脈粥樣硬化、自身免疫性疾病、腦膜炎、腦腫瘤、唐氏綜合征、神經纖維瘤病等已知病因引起的煙霧綜合征（或稱類煙霧?。┑谌?，共四十頁，編輯于2023年，星期日藥物治療

用于煙霧病治療的藥物有血管擴張劑、抗血小板藥物及抗凝藥等，這些藥物有一定的臨床療效，但有效性均無臨床試驗證實。對于有缺血癥狀的患者可考慮使用阿司匹林、噻氯匹定等藥物，癲癇患者可予使用抗癲癇藥物。目前尚無有效的藥物能夠降低煙霧病患者出血率第三十三頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日外科治療煙霧病手術治療療效明顯優(yōu)于藥物治療，目前絕大多數的煙霧病患者是采用外科手術治療。煙霧病有進展性，因此診斷明確后即應手術。手術可分為直接和間接的血管重建手術。但是，目前手術方法很不統(tǒng)一，而且各種方法都還缺乏有循證醫(yī)學證據的大宗病例報道。外科治療方法包括三類：間接血管重建手術、直接血管重建手術以及組合手術。一、直接血管重建手術包括：（1）顳淺動脈-大腦中動脈分支吻合術，最常用；（2）枕動脈-大腦中動脈分支吻合術，在顳淺動脈細小時采用；（3）枕動脈-大腦后動脈吻合術。第三十四頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日二、間接血管重建手術包括（1）腦-硬腦膜-動脈血管融合術(encephalo-duro-arterio-synangiosis，EDAS)；（2）腦-肌肉血管融合術(encephalo-myo-synangiosis，EMS)；（3）腦-肌肉-動脈血管融合術(encephalo-myo-arterio-synangiosis，EMAS)；（4）腦-硬腦膜-動脈-肌肉血管融合術(encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis，EDAMS)；（5）環(huán)鋸鉆孔，硬腦膜和蛛網膜切開術；（6）大網膜移植術。第三十五頁，共四十頁，編輯于2023年，星期日

根據不同術士術后管造影得出的經驗是在間接手術血管供體的選擇上，：顳深動脈和腦膜中動脈根據不同術式術后隨訪血在術后引起的新生血管吻合要明顯好于顳淺動脈，顳淺動脈作為間接手術的供體血管，效果很差，但是