華法林的正確使用及腎病患者使用華法林

華法林的正確使用及腎病患者使用華法林1當(dāng)前第1頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)主要內(nèi)容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用2當(dāng)前第2頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用主要內(nèi)容3當(dāng)前第3頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)4當(dāng)前第4頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林—曾經(jīng)的“毒藥”5當(dāng)前第5頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)凝血因子ⅡⅦⅨⅩ藥理作用機(jī)制活性結(jié)合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相對(duì)抵抗對(duì)抗維生素K6當(dāng)前第6頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林療效的個(gè)體差異大7當(dāng)前第7頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)主要內(nèi)容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用8當(dāng)前第8頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)與華法林相互作用的食物和藥物9當(dāng)前第9頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)與華法林相互作用的食物和藥物10當(dāng)前第10頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林的個(gè)體差異基因多態(tài)性已經(jīng)商品化的CYP2C9和VKORC1藥物和食物不是禁忌證需要調(diào)整劑量和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)11當(dāng)前第11頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)主要內(nèi)容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用12當(dāng)前第12頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)初始劑量13當(dāng)前第13頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)治療過(guò)程中劑量調(diào)整應(yīng)謹(jǐn)慎，頻繁調(diào)整劑量會(huì)使INR波動(dòng)。如果INR連續(xù)測(cè)得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外再開始調(diào)整劑量，一次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。華法林劑量調(diào)整幅度較小時(shí)，可以采用計(jì)算每周劑量，比調(diào)整每日的劑量更為精確。INR如超過(guò)目標(biāo)范圍，可升高或降低原劑量的5-20%，調(diào)整劑量后注意加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。劑量調(diào)整14當(dāng)前第14頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)主要內(nèi)容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用15當(dāng)前第15頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)抗凝強(qiáng)度的監(jiān)測(cè)INR

=[病人PT值（積）/正常PT均值（積）]ISI經(jīng)過(guò)ISI校正后，不同實(shí)驗(yàn)室的結(jié)果可比ISI代表當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室凝血活酶的國(guó)際敏感指數(shù)，ISI反應(yīng)了某一凝血活酶對(duì)維生素K依賴蛋白凝血因子降低的反應(yīng)性。反應(yīng)越高，ISI越低。16當(dāng)前第16頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)INR最佳范圍INR

臨床事件抗凝出血↑藥物↓藥物2.0to3.0治療窗17當(dāng)前第17頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)臨床情況INR檢測(cè)頻率在INR達(dá)到治療范圍2天內(nèi)1次/天之后的2周內(nèi)1次/2天如果INR值持續(xù)穩(wěn)定1次/2周或1次/4周如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)仍需重新密切監(jiān)測(cè)INR長(zhǎng)期接受華法林治療的患者由于飲食變化，合并用藥，治療依從性差或酗酒根據(jù)實(shí)際情況決定檢測(cè)頻率ACCP華法林治療和管理指南華法林的監(jiān)測(cè)頻率18當(dāng)前第18頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林的禁忌證下列情況下暫不宜應(yīng)用華法林治療：圍手術(shù)期（含眼科與口腔科手術(shù)）或外傷明顯肝腎功能損害中重度高血壓（血壓≥160/100mmHg）凝血功能障礙伴有出血傾向活動(dòng)性消化性潰瘍?nèi)焉锲渌鲅约膊?9當(dāng)前第19頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)如何處理出血？較輕出血:如牙齦出血、皮膚淤點(diǎn)可根據(jù)化驗(yàn)結(jié)果減少華法林用量1/4-1/8。明顯出血：如鼻衄、血尿可停用華法林1一2天。嚴(yán)重出血：如咯血、嘔血、顱內(nèi)出血、眼底出血，必須停藥并立即靜注維生素K1，待出血停止后觀察，在選擇時(shí)機(jī)重新抗凝。危重病例應(yīng)使用新鮮冰凍血漿或凝血因子濃縮劑，以補(bǔ)充凝血因子。20當(dāng)前第20頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)INR異常升高的處理建議INR5920減量或停用一次停用1-2次

VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg

嚴(yán)重出血/嚴(yán)重過(guò)量

靜脈VK1（10mg）新鮮血漿或濃縮凝血酶原VK1/12小時(shí)*出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥#急診手術(shù)或拔牙，快速逆轉(zhuǎn)21當(dāng)前第21頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林基因檢測(cè)技術(shù)22當(dāng)前第22頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林基因檢測(cè)技術(shù)23項(xiàng)目?jī)?yōu)點(diǎn)：快速調(diào)整劑量，減少初次用藥過(guò)于頻繁的抽血當(dāng)前第23頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)主要內(nèi)容一、華法林是什么樣的藥物？二、哪些因素影響華法林藥效?三、如何選擇華法林的劑量？四、如何監(jiān)測(cè)華法林？五、哪些患者需要華法林？六、特殊情況的使用24當(dāng)前第24頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓（DVT）肺栓塞（PE）動(dòng)脈血栓腎病綜合征并發(fā)血栓80%的PE有DVT50%DVT有無(wú)癥狀PE當(dāng)前第25頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)NS血栓的發(fā)生率薈萃1975～1994年16個(gè)研究，NS合并腎靜脈血栓（RVT）為21.4%，肺栓塞為14.0%膜性腎病并發(fā)RVT：30%～45%CuyRostoker,etal.Nephron1995,69:20-28當(dāng)前第26頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)最新研究：膜性腎病VTE發(fā)生率100例MN伴NS，CT血管成像36例（36%）并發(fā)VTE；D-二聚體+：94.4%血栓部位例數(shù)(%)腎靜脈33下腔靜脈19生殖靜脈5髂靜脈2腘靜脈2肺動(dòng)脈栓塞17李世軍等，CNDT,2012;21:29

平均每例2.2處血栓當(dāng)前第27頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)不同病因NS血栓的部位血栓部位MN并發(fā)血栓(n=43)FSGS并發(fā)血栓(n=11)腎靜脈19（44%）0腎動(dòng)脈01下腔靜脈100股靜脈22腘靜脈22

PE94其它12張慶燕等，CNDT,2010;19:413；張炯，CNDT,2010;19:401當(dāng)前第28頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)并發(fā)VTE的常見腎臟病原發(fā)性

膜性腎?。∕N）局性節(jié)段腎小球硬化（FSGS）微小病變（MCN）膜增殖性腎炎（MPGN）IgA腎病（IgAN）繼發(fā)性抗磷酯抗體綜合征狼瘡性腎炎糖尿病腎臟腎臟淀粉樣變?nèi)苎蚨景Y綜合征壞死性血管炎當(dāng)前第29頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)NS血栓的診斷：提高警惕NS患者均需評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)和可能性血栓高風(fēng)險(xiǎn)患者：超過(guò)8周NS不緩解，尤其原發(fā)病為MN嚴(yán)重NS：Alb<20g/L,伴血液濃縮(HB>16g/dl)、纖維蛋白原和血小板升高、高脂血癥NS復(fù)發(fā)，尤其復(fù)發(fā)初期，并伴有超大量蛋白尿血漿ATIII低下（<20ug/dl）磷脂抗體陽(yáng)性或有血栓史應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)D-二聚體，如升高應(yīng)作血栓篩查當(dāng)前第30頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)NS伴以下癥狀應(yīng)高度考慮血栓：一側(cè)腎臟明顯增大，腰痛，血尿，Scr升高（RVT）雙側(cè)肢體周徑不對(duì)稱（深靜脈血栓）不能解釋的胸悶、胸痛和昏厥、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、低血壓、休克、咯血等（PE）動(dòng)脈缺血癥狀D-二聚體升高（>0.5mg/L）當(dāng)前第31頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)NS并發(fā)血栓的抗凝治療原則抗凝是VTE最基本的治療，嚴(yán)重病例才溶栓疑診VTE，即應(yīng)給予抗凝首選LMWH（如擬溶栓，應(yīng)選普通肝素）推薦24h內(nèi)開始口服華法林監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，確?？鼓行ё銐虔煶蹋褐辽?-6m，直至NS緩解去除誘因及原發(fā)病的治療內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的中國(guó)專家建議AmericanCollegeofChestPhysicianEvidence-basedClinicalPracticeGuideline(8thEd)當(dāng)前第32頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)低分子肝素抗凝治療方案那曲肝素(速碧林)86U/Kgbid;或達(dá)肝素100U/kg/d,每日2次皮下注射使用4h,抗Xa因子0.6-1.0IU/ml手術(shù)或腎活檢24h后可使用LMWH推薦24h內(nèi)開始口服華法令當(dāng)前第33頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)肝素抗凝方案肝素靜脈注射：80U/Kg,或5000UIV,后續(xù)以18U/Kg/h或1300U/h速度持續(xù)靜脈泵入APTT延長(zhǎng)倍當(dāng)前第34頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)肝素類藥物的局限性需皮下或靜脈注射給藥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)NS時(shí)血ATIII明顯下降時(shí)，抗凝療效降低當(dāng)前第35頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林使用方案指南推薦起始劑量5mg，但國(guó)內(nèi)一般從3mg開始，視INR值調(diào)整劑量治療初始聯(lián)合應(yīng)用LMWH至少5天，在國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定并大于2.0后（連續(xù)2天），可停用LMWHCYP2C9和VKORC1的多態(tài)性造成華法林劑量個(gè)體差異大可以基因型為依據(jù)實(shí)現(xiàn)華法林的個(gè)體化治療當(dāng)前第36頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)華法林治療凝血功能監(jiān)測(cè)INR未達(dá)標(biāo)前應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，連續(xù)2天INR穩(wěn)定在2～3后，每周監(jiān)測(cè)2-3次持續(xù)1-2周如果結(jié)果穩(wěn)定可再減少監(jiān)測(cè)次數(shù)INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測(cè)次數(shù)可減少到1次/4周。如果需要調(diào)節(jié)劑量時(shí)，仍需重新密切監(jiān)測(cè)INR當(dāng)前第37頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)一些抗生素增加華法林使用者的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)

2014年7月，發(fā)表在《AmJMed》的一項(xiàng)研究證實(shí)，同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)。方法：2002年10月1日～2008年9月1日期間有不間斷接受華法林治療30天的情況。應(yīng)用Cox成比例風(fēng)險(xiǎn)回歸測(cè)量了抗生素使用30天內(nèi)的出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)人口特征、并發(fā)癥和使用的其他能與華法林產(chǎn)生相互作用的藥物進(jìn)行了校正。結(jié)果：總共22272名患者符合入組標(biāo)準(zhǔn)，其中的14078人使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素，8194人使用低風(fēng)險(xiǎn)抗生素。高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)抗生素中分別出現(xiàn)了93個(gè)和36個(gè)出血事件。使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素（風(fēng)險(xiǎn)比HR，1.48；95%CI，1.00～2.19）和阿奇霉素（HR，1.93；95%CI，1.13～3.30）與首要診斷為出血事件風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。首要診斷或次要診斷中，TMP/SMX（HR，2.09；95%CI，1.45～3.02）、環(huán)丙沙星（HR，1.87；95%CI，1.42～2.50）、左氧氟沙星（HR，1.77；95%CI，1.22～2.50）、阿奇霉素（HR，1.64；95%CI，1.16～2.33）、克拉霉素（HR，2.40；95%CI，1.16～4.94）與嚴(yán)重出血事件相關(guān)。國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）改變常見；9.7%的接受氟康唑的患者的INR大于6。在合并處方的3～14天內(nèi)進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)的患者的嚴(yán)重出血事件風(fēng)險(xiǎn)降低（HR，0.61；95%CI，0.42～0.88）。結(jié)論：同時(shí)使用高風(fēng)險(xiǎn)抗生素的華法林使用者，其嚴(yán)重出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高。早期進(jìn)行INR評(píng)估能夠降低該風(fēng)險(xiǎn)。38當(dāng)前第38頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)結(jié)論華法林通過(guò)抑制凝血因子的活化發(fā)揮抗凝作用小劑量起始，逐漸增加劑量規(guī)律監(jiān)測(cè)INR保證抗凝治療有效且安全抗凝治療同時(shí)應(yīng)避免出血并發(fā)癥華法林是血栓栓塞性疾病長(zhǎng)期治療的首選新型口服抗凝藥物可以部分替代華法林39當(dāng)前第39頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)40警惕華法林易導(dǎo)致腎損害慢性腎臟疾病(CKD)患者具有一個(gè)相對(duì)較高的血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)。此外，長(zhǎng)期服用華法林患者在往往有多種合并癥，使他們具有患腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)。因此，華法林是CKD患者的常用藥物。過(guò)度抗凝有明顯的風(fēng)險(xiǎn)，最多見、最嚴(yán)重的是出血，出血并發(fā)癥在CKD患者中更常見，CKD患者抗凝發(fā)生出血的幾率通常是普通患者的2倍。在CKD患者中，嚴(yán)格遵循華法林狹窄的適應(yīng)癥更加困難。很明顯，過(guò)度抗凝造成的容量性失血可以導(dǎo)致急性腎損傷(AKI)。傳統(tǒng)上認(rèn)為單獨(dú)使用華法林并非是引起的腎損傷的原因。然而，最近一些華法林導(dǎo)致AKI的報(bào)道改變了這種觀點(diǎn)，這種現(xiàn)象被稱為“華法林相關(guān)腎病”(WRN)。當(dāng)前第40頁(yè)\共有43頁(yè)\編于星期五\4點(diǎn)41美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，在高?；颊咧校A法林相關(guān)腎病(WRN)是使用華法林治療中的常見并發(fā)癥，慢性腎臟病(CKD)可使WRN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)加倍。論文發(fā)表于《國(guó)際腎臟》[kidneyInternational,

2011,80(2):181]雜志。

研究納入接受華法林治療的患者15258例，其中凝血酶原國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)>3（有研究表明，CKD患者使用華法林是，INR>3與血清肌酐快速升高級(jí)CKD快速進(jìn)展相關(guān))者4006例，檢測(cè)患者的血清肌酐水平