口服緩控釋制劑的應(yīng)用

◆緩控釋制劑的定義及優(yōu)缺點(diǎn)◆口服緩控釋制劑的類型和特點(diǎn)◆應(yīng)用中存在的問題及藥學(xué)監(jiān)護(hù)當(dāng)前第1頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)基本定義

緩釋制劑

指用藥后能在較長時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放藥物以達(dá)到長效作用的一類制劑。一般為一級釋藥過程當(dāng)前第2頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)

控釋制劑指藥物在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定速度恒定釋放，使血濃長時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義：控釋制劑包括控制釋藥速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義：在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以零級或接近零級速度釋放藥物的制劑基本定義當(dāng)前第3頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)藥典定義緩釋制劑

系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。控釋制劑

系指口服后在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，其與相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率比普通制劑至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑。當(dāng)前第5頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)延長給藥間隔，減少服藥頻率，提高服藥順應(yīng)性；血濃平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，降低毒副作用；降低胃腸道刺激；提高生物利用度；減少給藥總劑量。緩控釋制劑的優(yōu)點(diǎn)當(dāng)前第6頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如遇到特殊情況，不能立即停止治療；基于健康人群的平均動力學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)的，當(dāng)藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學(xué)特征有所改變時(shí)，不能靈活調(diào)整給藥方案；處方成本較高，制造過程復(fù)雜，大生產(chǎn)易出現(xiàn)質(zhì)量問題（特別是膜控型）緩控釋制劑的缺點(diǎn)當(dāng)前第7頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)患者常見問題Q1

藥片（膠囊）能掰開（打開）服用嗎？Q2藥片能嚼碎服用嗎？Q3大便里有完整的藥片，是沒起作用嗎？當(dāng)前第8頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)口服緩控釋制劑的常見類型骨架型親水凝膠骨架片

溶蝕型骨架片

不溶型骨架片膜控型微孔膜包衣片

腸溶制劑滲透泵型控釋片小丸型包衣片

膠囊當(dāng)前第9頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)

目前口服緩控釋制劑的主要類型之一,約占上市骨架片品種的60%~70%；水溶性骨架材料遇水后膨脹形成凝膠屏障而控制藥物釋放，最后骨架材料全部溶解，藥物全部釋放，因此生物利用度較高。親水凝膠型骨架片骨架型緩控釋制劑鹽酸曲馬多緩釋片（奇曼丁）

格列奇特緩釋片（達(dá)美康）非洛地平緩釋片（波依定）吲達(dá)帕胺緩釋片（納催離）當(dāng)前第10頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)溶蝕型骨架片其主要骨架材料為不溶于水但在體液中可逐漸溶蝕的蠟質(zhì)材料，通過孔道擴(kuò)散與骨架蝕解控制藥物釋放。骨架型緩控釋制劑硫酸嗎啡控釋片（美施康定）當(dāng)前第11頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)其骨架材料為不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物等。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的微小孔道緩慢向外擴(kuò)散而釋放。不溶性骨架片單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多）骨架型緩控釋制劑當(dāng)前第12頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)通常是用胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，包衣液中加入少量致孔劑，甚至將藥物加在包衣膜內(nèi)既作致孔劑又是速釋部分，用這樣的包衣液包在普通片劑上即成微孔膜包衣片。琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）膜控型緩控釋制劑微孔膜包衣片當(dāng)前第13頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)腸溶制劑是指在規(guī)定的酸性條件下不（或幾乎不）釋放藥物，而在要求的時(shí)間內(nèi)，于pH6.8的條件下，大部分（或全部）釋放藥物的制劑。在胃中不崩解，在腸道中釋放藥物，適用于對胃酸或酶不穩(wěn)定或希望在腸道特定部位發(fā)揮藥理作用的藥物。奧美拉唑腸溶片（洛賽克）蚓激酶腸溶片（恩經(jīng)復(fù)）阿司匹林腸溶片（拜阿司匹林）膜控型緩控釋制劑腸溶制劑當(dāng)前第14頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)這種制劑的體內(nèi)釋藥不僅均勻恒定，而且不受胃腸道可變因素（如蠕動、pH、胃排空時(shí)間等）的影響，是迄今為止最為理想的口服控釋制劑。利用滲透壓原理制成的控釋制劑，分為單室泵和雙室泵兩種類型。滲透泵型控釋片硝苯地平控釋片（拜新同）格列吡嗪控釋片（瑞易寧）當(dāng)前第15頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)滲透泵型控釋片當(dāng)前第16頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)小丸型將均一的小丸或不同粒徑、不同包衣厚度的小丸混合裝入空膠囊制成膠囊劑，或者制成片劑。可將速釋小丸和具有不同緩釋速率的小丸組配起來，服用后既可使血藥濃度迅速達(dá)到治療水平，又能維持較長的作用時(shí)間，血藥濃度曲線平穩(wěn)；多個(gè)小丸廣泛均勻地分布在胃腸道內(nèi)，與胃腸道接觸面積大，生物利用度高，胃腸道刺激小；當(dāng)前第17頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)骨架型小丸膠囊劑新康泰克緩釋膠囊膜控型小丸膠囊劑文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思）

膜控型小丸包衣片劑琥珀酸美特洛爾緩釋片（倍他樂克）小丸體積小，其在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)不受食物輸送節(jié)律的影響；直徑小于2mm的小丸可通過閉合的幽門，因此其吸收一般不受胃排空的影響；釋藥行為重現(xiàn)性好；易于吞服，適合小兒及吞咽困難的患者服用。小丸型當(dāng)前第18頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)多單元控釋小丸系統(tǒng),也稱多單元微囊系統(tǒng),每100mg的藥片中含有大約1600~1800粒小丸。琥珀酸美托洛爾緩釋片(倍他樂克緩釋片)當(dāng)前第19頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)實(shí)際上是控釋制劑，口服后以零級速率釋放藥物至少20h，

因此血藥濃度穩(wěn)定峰谷波動微?。欢鄦卧⊥鑴┬?，釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性和一致性好，且藥片可分割使用，

增加了劑量的靈活性；藥代動力學(xué)參數(shù)更穩(wěn)定,表現(xiàn)為在胃腸道全程中都能穩(wěn)定吸收，不受進(jìn)食或pH等影響；藥效學(xué)上，24h內(nèi)阻滯對受體的總體效果比普通片更強(qiáng)更穩(wěn)定；當(dāng)前第20頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)復(fù)釋型復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊（新康泰克）本品內(nèi)容物中既含有速釋小丸，也含有能在一定時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用的緩釋小丸，其有效濃度可維持12小時(shí)。對乙酰氨基酚緩釋片（泰諾林）本品由速釋層和緩釋層兩部分組成，口服后速釋層中對乙酰氨基酚迅速溶出而被吸收，產(chǎn)生解熱止痛作用，緩釋層則緩慢釋放對乙酰氨基酚，使作用持續(xù)8小時(shí)之久。單硝酸異山梨酯緩釋膠囊（長效異樂定）本品中的小丸在服藥后迅速釋放30％，其余70％以緩釋方式釋放。但不適用于急性心絞痛發(fā)作。當(dāng)前第21頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）當(dāng)前第22頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)

可掰開或打開服用的有：琥珀酸美托洛爾緩釋片（倍他樂克）單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多）丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）曲馬多緩釋片（奇曼丁）托特羅定緩釋片（舍尼亭）卡左雙多巴控釋片（息寧）

文拉法辛緩釋膠囊（怡諾思）混合食物咽下單硝酸異山梨酯緩釋膠囊（長效異樂定）鼻飼本院常見緩控釋制劑匯總當(dāng)前第23頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)整吃整排的有：硝苯地平控釋片（拜新同）格列吡嗪控釋片（瑞易寧）多沙唑嗪緩釋片（可多華）

隨大便排出單硝酸異山梨酯緩釋片（依姆多）偶爾

氯化鉀緩釋片（補(bǔ)達(dá)秀）白色物質(zhì)

鹽酸羥考酮緩釋片（奧施康定）可能丙戊酸鈉緩釋片（德巴金）有報(bào)道微孔膜包衣片、不溶性骨架片的骨架及滲透泵片本院常見緩控釋制劑匯總當(dāng)前第24頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)處方書寫用藥頻率與服法劑型選擇及劑型間的轉(zhuǎn)換劑量突釋飲食的影響中毒救治整吃整排保存條件口服緩控釋制劑的應(yīng)用及問題當(dāng)前第25頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)一般的服藥間隔為12h或24h，處方上應(yīng)寫成q12h或qd，，而在實(shí)際的使用過程中有bid、tid等錯(cuò)誤用法。

每天的服用時(shí)間要一致，比如倍他樂克緩釋片每日早晨空腹服用，那么就需要以后每天都在早晨服用，提前可能會造成藥物累計(jì)，加重不良反應(yīng)；推后會導(dǎo)致藥物最低有效濃度不能持續(xù)，影響治療效果。處方書寫當(dāng)前第26頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)為維持有效血藥濃度，避免不良反應(yīng)，患者應(yīng)注意不要漏服，以免血藥濃度過低不能控制癥狀。如茶堿緩釋片，2片/次，有效血藥濃度維持12h，每天早晨服用一次，不能起到有效防治夜間哮喘發(fā)作的作用，正確的給藥方法是1次2片、每12小時(shí)1次。也不要隨意增加劑量，否則血藥濃度太高，會增加毒性反應(yīng)。用藥次數(shù)過少用藥頻率與服法當(dāng)前第27頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)用藥頻率與服法口服緩/控釋制劑每片（粒）的劑量通常是普通制劑2~4倍，用藥次數(shù)過多或增加給藥劑量會使血藥濃度過高而帶來安全隱患。臨床用藥調(diào)查也表明，用藥次數(shù)過多的差錯(cuò)率最高，占品種的60%以上。用藥次數(shù)過多當(dāng)前第28頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)用藥頻率與服法服用方法錯(cuò)誤

所有的口服緩/控制劑要求患者不要壓碎或咀嚼,以免破壞劑型失去其緩釋作用。可分劑量服用的緩/控釋制劑通常外觀有一分割痕，服用時(shí)也要保持半片的完整性。當(dāng)前第29頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)緩控釋制劑主要適合慢性病，不適用于急性病或突發(fā)病。但在癥狀得到緩解后為了減少服藥次數(shù)，可以轉(zhuǎn)換成緩釋片。同種藥物普通片和緩控釋制劑相互轉(zhuǎn)換時(shí)，要計(jì)算好用量及用藥次數(shù)；此種緩控釋制劑與別類的普通制劑或緩控釋制劑轉(zhuǎn)換時(shí)，要注意這兩類藥物各自的半衰期。劑型選擇及劑型間的轉(zhuǎn)換當(dāng)前第30頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)緩控釋藥物一般比常規(guī)劑量大2~4倍，因此若藥物釋放控制不合理，很容易造成血藥濃度過高，加重藥物不良反應(yīng)甚至可能導(dǎo)致中毒。以下三種情況可導(dǎo)致劑量突釋：一是服藥方法不正確，如在咀嚼或碾碎后服用。二是制劑工藝不成熟，沒有達(dá)到規(guī)定的釋放速率標(biāo)準(zhǔn)，需要完善工藝；三是食物的影響，這種情況最常見但也容易被人忽略。劑量突釋當(dāng)前第31頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)1985年Hendeles等發(fā)現(xiàn)高脂餐引起茶堿緩釋膠囊“Theo-24”劑量突釋而使患者中毒。

波依定宜空腹口服或食用少量清淡飲食，因高脂餐或碳水化合物飲食時(shí)，血藥峰濃度（Cmax）會增加60%，藥時(shí)曲線下面積（AUC）未見改變。飲食的影響當(dāng)前第32頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)一般情況下，滲透泵制劑基本不受食物影響，而骨架片所受影響最為復(fù)雜。由于我國大多數(shù)藥品說明書不標(biāo)明具體緩控釋劑型，因此很難判斷食物的影響，建議仔細(xì)閱讀說明書，在規(guī)定時(shí)間、以規(guī)定體積的液體送服藥物。進(jìn)食狀態(tài)下緩控釋制劑的吸收之所以發(fā)生改變，可能與兩個(gè)因素有關(guān)：一是進(jìn)食使胃腸道pH上升、脂肪和水含量改變，從而使某些制劑的包衣材料或骨架材料的溶解度發(fā)生改變；二是胃排空速度受食物構(gòu)成影響。飲食的影響當(dāng)前第33頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)商品名通用名用法非洛地平緩釋片波依定空腹口服或食用少量清淡飲食硝苯地平控釋片拜新同/欣然不受就餐時(shí)間的限制多沙唑嗪緩釋片可多華不受進(jìn)食與否的影響琥珀酸美托洛爾緩釋片倍他樂克攝入食物不影響其生物利用度單硝酸異山梨酯緩釋膠囊長效異樂定可與食物同服美沙拉秦緩釋顆粒劑艾迪莎可餐時(shí)服用文拉法辛緩釋膠囊怡諾思早晨或晚間一個(gè)相對固定時(shí)間和食物同時(shí)服用飲食的影響當(dāng)前第34頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)腸溶片商品名通用名用法格列齊特緩釋片達(dá)美康早餐時(shí)服用格列吡嗪控釋片瑞易寧早餐同時(shí)服用鹽酸阿夫唑嗪緩釋片桑塔晚飯后立即整片吞服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊哈樂晚飯后口服布洛芬緩釋膠囊芬必得最好餐中或餐后服用鹽酸維拉帕米緩釋片緩釋異搏定最好在餐中或餐后盡快服用吡貝地爾緩釋片泰舒達(dá)正餐結(jié)束時(shí)服用甲磺酸二氫麥角堿緩釋片依舒佳林飯后口服別嘌醇緩釋膠囊奧邁必利飯后服用當(dāng)前第35頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)Q1腸溶制劑都是空腹吃？Q2腸溶制劑都不能打開吃？當(dāng)前第36頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)商品名通用名用法奧美拉唑鈉腸溶膠囊奧克晨起吞服或早晚各一次 奧美拉唑腸溶片 洛賽克 食物對吸收無影響 埃索美拉唑鎂腸溶片耐信 進(jìn)食延緩、降低吸收，但對胃內(nèi)酸度降低效應(yīng)無顯著影響 雷貝拉唑鈉腸溶片波利特 飯后服達(dá)峰值時(shí)間較空腹服推遲胰酶腸溶膠囊 得每通 宜進(jìn)餐時(shí)服用復(fù)方阿嗪米特腸溶片泌特餐后服用柳氮磺吡啶腸溶片維柳芬 進(jìn)餐時(shí)服用為佳；如有胃腸道刺激癥狀，可餐后服或小量多次服大蒜腸溶片當(dāng)前第37頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)商品名通用名用法胰激肽原酶腸溶片怡開 空腹服用 蚓激酶腸溶膠囊 普恩復(fù)飯前半小時(shí)服 鹽酸二甲雙胍腸溶片餐前服用，進(jìn)食略減少吸收雙氯芬酸鈉腸溶片扶他林宜飯前服；飯時(shí)或飯后服，吸收減慢，量不變 阿司匹林腸溶片（40mg）

阿司匹林腸溶片

拜阿司匹靈飯前服用阿侖膦酸鈉腸溶片

固邦

每天第一次進(jìn)食、喝飲料或應(yīng)用其它藥物治療之前的至少半小時(shí)，白水送服

標(biāo)準(zhǔn)桃金娘油腸溶膠囊吉諾通 宜餐前30分鐘服

當(dāng)前第38頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)商品名通用名用法奧美拉唑腸溶片 洛賽克 宜整片吞服，不可咀嚼或壓碎，也可將其分散于水或微酸液體中(如：果汁)，分散液必須在30分鐘內(nèi)服用

埃索美拉唑鎂腸溶片耐信 不能咀嚼或壓碎，可溶于不含碳酸鹽的水中，攪拌至片劑完全崩解，立即或30min內(nèi)服用（或通過胃管給藥）

奧美拉唑鈉腸溶膠囊奧克口服，不可咀嚼 胰酶腸溶膠囊 得每通 宜整粒吞服，勿嚼碎或咀嚼，也可打開膠囊，使胰酶顆粒與水或流質(zhì)（如果汁）混合后同服組成小丸具有腸溶作用宜整片（或整粒）吞服，不可咀嚼、研磨或壓碎后服用可使片劑于特定液體中分散為小丸后再服用（或?qū)⒛z囊殼打開，使膠囊內(nèi)的腸溶小丸分散于特定液體中服用），但不可咀嚼或研碎小丸當(dāng)前第39頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)與普通劑型相比，緩控釋制劑多吸收滯后、達(dá)峰時(shí)間延長，血藥濃度維持時(shí)間也較長。因此，當(dāng)因攝入過量緩釋和控釋制劑而中毒時(shí)，藥物的毒性反應(yīng)發(fā)作較遲、癥狀持續(xù)較久。1名32歲的男子因攝入50片碳酸鋰緩釋片而被送至急診室。醫(yī)生立即對他實(shí)施了洗胃和活性炭灌洗腸道。在服藥5小時(shí)后，碳酸鋰的血漿濃度為0.75mEq/L；22小時(shí)時(shí)血藥濃度為3.15mEq/L。醫(yī)生對其施行了血液透析。73小時(shí)時(shí)濃度為0.6mEq/L。中毒救治當(dāng)前第40頁\共有45頁\編于星期五\4點(diǎn)常見