醫(yī)學專題-第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥

第14章

抗癲癇藥和抗驚厥藥

Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

第一頁，共三十八頁。編輯課件§1抗癲癇藥AntiepilepticdrugsEpilepsy

癲癇

chronicCNSdisorders

是一種突然發(fā)生(fāshēng)的、陣發(fā)性、短暫性、反復發(fā)作的大腦功能障礙。發(fā)作時常伴有腦電的異常我國癲癇患病率7‰，全國癲癇患者約800萬之多，每年有40萬新發(fā)病人。0～9歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。Introduction第二頁，共三十八頁。編輯課件癲癇發(fā)病(fābìng)特點1.發(fā)作時，腦灰質神經元群過度放電.局部病灶神經元同時去極化，發(fā)生高頻、陣發(fā)性、同步、爆發(fā)式放電（先兆）2.病灶的異常放電向周圍正常組織擴散(kuòsàn)，導致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn),出現(xiàn)驚厥癥狀3.可分別有運動，感覺和精神方面的異常第三頁，共三十八頁。編輯課件第四頁，共三十八頁。編輯課件Thereasonsforfallingsickness向腦內注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電

提示(tíshì)：癲癇發(fā)作與腦內谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關第五頁，共三十八頁。編輯課件CausesofEpilepsyHeadTraumaFeverInfectionMetabolicToxins(LeadPoisoning)Medications第六頁，共三十八頁。編輯課件癲癇(diānxián)發(fā)作類型1.部分性發(fā)作（partialseizures）

單純性部分性發(fā)作（simplepartialseizures）表現(xiàn)為身體某一局部重復(chóngfù)抽動或由口角開始抽搐向面部擴展，最后擴展到一側肢體抽搐，可以伴有不醒人事；也可表現(xiàn)為肢體一部分或半身發(fā)作性麻木、刺痛感覺

第七頁，共三十八頁。編輯課件復雜性部分性發(fā)作（complexpartialseizures）也叫精神運動性發(fā)作，過去稱“顳葉癲癇”。以精神癥狀或異常行為為主.常被誤認為精神病.主要表現(xiàn)：情緒異常、視物變形、機械地重復某種動作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出現(xiàn)游走、奔跑、傷人等癥狀。癥狀發(fā)作時，對語言不反應，對環(huán)境(huánjìng)接觸不良，發(fā)作后無記憶

繼發(fā)強直陣攣性部分性發(fā)作（partialwithsecondarygeneralizedtonic-clonicseizures）簡單或復雜部分發(fā)作伴有強直-陣攣特點癲癇(diānxián)發(fā)作類型第八頁，共三十八頁。編輯課件癲癇發(fā)作(fāzuò)類型2.全身性發(fā)作(fāzuò)（generalizedseizures）

強直陣攣發(fā)作（大發(fā)作,tonic-clonicseizures）又稱強直－陣攣性發(fā)作，突然意識喪失，跌倒，全身強直性繼而轉為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘。

癲癇持續(xù)狀態(tài)(grandmalandstatusepilepticus)

多指反復大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。

第九頁，共三十八頁。編輯課件失神發(fā)作（absenceseizures）多見于兒童，又稱小發(fā)作，突然意識喪失，兩眼凝視(níngshì)，動作停止，持續(xù)30秒以內，自然恢復，每日可發(fā)作數(shù)十次甚至百余次。非典型失神發(fā)作（atypicalabsenceseizures）比一般的失神發(fā)作起病緩慢,有EEG的異常變化肌陣攣性發(fā)作（myoclonicseizures）所有肌肉規(guī)律性強直陣攣性收縮,失去知覺.癲癇(diānxián)發(fā)作類型第十頁，共三十八頁。編輯課件抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）歷史

發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)(chuántǒng)藥物一直應用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對癥治療水平。

第十一頁，共三十八頁。編輯課件

Antiepilepticdrugs

1、mannerofaction：1、㈠localdischarge2、㈠arounddiffuse 1、直接抑制病灶神經元過度放電(特別是抑制持久高頻反復放電sustainedhighfrequencerepetitivefiring,SHRF)2、作用于病灶周圍(zhōuwéi)正常神經組織，防止異常放電擴散第十二頁，共三十八頁。編輯課件Actionmechanismsofantiepilepticdrugs1、IncreasingfunctionofGABA2、InterfereNa+、K+、Ca2+channel 1．增強GABA介導的抑制性突觸傳遞(chuándì)功能2．阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+第十三頁，共三十八頁。編輯課件PHARMACOKINETICS1．口服吸收不規(guī)則，起效慢2．藥物(yàowù)消除速率與血藥濃度密切相關。<10μg/ml一級動力學消除t1/220h

>10μg/ml零級動力學消除t1/2>60h

苯妥英鈉(phenytoinsodium)

大侖丁Dilantin第十四頁，共三十八頁。編輯課件

1．抗癲癇：抗大發(fā)作,精神運動型發(fā)作---首選，部分性發(fā)作次之，但對小發(fā)作無效，甚增加(zēngjiā)發(fā)作次數(shù)2．治療中樞性疼痛綜合征及外周神經痛(三叉神經、坐骨神經、舌咽神經痛）3．抗心律失常:室性，特別是強心苷中毒（首選）

PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE第十五頁，共三十八頁。編輯課件作用特點1、起效慢。一次給藥后約12小時血漿達峰濃度，連續(xù)服用的治療量6-10天達穩(wěn)態(tài)血濃。2、個體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量(jìliàng)個體化。3、在治療量下，不產生中樞抑制（與巴比妥類不同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學習工作。4、不影響智力發(fā)育。第十六頁，共三十八頁。編輯課件MECHANISMSOFACTION1、膜穩(wěn)定作用:（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經元，心肌細胞）

阻斷Na+通道，減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復到靜止態(tài)的速率。對抗持久高頻反復放電(SHRF),減少Na+、Ca2+內流、K+外流,降低膜興奮性,阻止病灶放電向正常組織擴散2、增強(zēngqiáng)GABA的作用

GABA再攝取↓,誘導GABA受體增生第十七頁，共三十八頁。編輯課件UNWANTEDEFFCTS1．局部刺激:齒齦增生2．神經系統(tǒng)反應>20μg/ml共濟失調；>40μg/ml精神錯亂;>50μg/ml昏迷(hūnmí)3．過敏反應4.肝藥酶誘導劑→VitD代謝加速→低鈣血癥,同時也加速多種藥物代謝4．巨幼紅細胞性貧血；5．其他致畸、心律失常

第十八頁，共三十八頁。編輯課件第十九頁，共三十八頁。編輯課件卡馬西平

carbamazepine

(酰胺咪嗪)

30年前開始用于治療(zhìliáo)三叉神經痛，20年前在歐美開始用于治療(zhìliáo)癲癇。為有效的廣譜抗癲癇藥。對精神運動性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對小發(fā)作效差。對鋰鹽無效的躁狂癥有效，對中樞性疼痛癥（三叉神經痛、舌咽神經痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉。第二十頁，共三十八頁。編輯課件

作用機制(jīzhì)

與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴散，提高腦內GABA濃度增強其抑制。

不良反應

頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟失調。本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴重不良反應有骨髓抑制、過敏反應（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測血濃，調整劑量。第二十一頁，共三十八頁。編輯課件拉莫三嗪（lamotrigine)作用機制：似于苯妥英、卡馬西平（減慢電壓依賴性Na+通道復活(fùhuó)速率）→抑制病灶的異常放電。臨床應用：多與其它抗癲癇藥物合用，治療難治性癲癇。注意事項：與苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平合用時應逐漸加量；與丙戊酸鈉合用時劑量應減半第二十二頁，共三十八頁。編輯課件

由于化構含有苯基，選擇性作用大腦皮層運動區(qū)而具有抗癲癇作用。對大發(fā)作效好，可作首選(shǒuxuǎn)藥之一；對精神運動性發(fā)作，部分發(fā)作有效，可用于癲癇持續(xù)狀態(tài).但對小發(fā)作無效。本品中樞抑制作用較強，不作長期維持用藥。苯巴比妥(Phenobarbital)

又名:魯米那第二十三頁，共三十八頁。編輯課件機制抑制Na+內流和K+外流，抑制神經元標本形成(xíngchéng)SHRF,可阻止病灶神經元放電及沖動擴散;高濃度時對Ca2+通道有阻斷作用;與大分子復合物上的巴比妥受點結合,加強GABA的抑制效應;對谷氨酸激活AMPA(-氨基羥甲基惡唑丙酸)受體有對抗作用第二十四頁，共三十八頁。編輯課件撲米酮

primidone在體內代謝為苯巴比妥和PEMA(苯乙基丙二酰胺)對部分性發(fā)作和大發(fā)作療效(liáoxiào)好(不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作)，對小發(fā)作無效第二十五頁，共三十八頁。編輯課件對抗(duìkàng)PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值.用于小發(fā)作,首選乙琥胺ethosuximideMechanismsofaction：丘腦神經元有電壓調節(jié)鈣電流(diànliú)，為快滅活型鈣通道（T型),產生低閾值電流(diànliú)——T電流(diànliú)。在小發(fā)作時丘腦出現(xiàn)3Hz異常放電。T電流(diànliú)與小發(fā)作時3Hz放電有關。乙琥胺減弱T電流，抑制3Hz異常放電第二十六頁，共三十八頁。編輯課件

丙戊酸鈉

sodiumvalproate廣譜(ɡuǎnɡpǔ)抗癲癇藥,尤其對小發(fā)作好,但有肝毒性機制(1)抑制Na+通道(2)增強腦內GABA功能

丙戊酸鈉

+

-(3)抑制GABA的再攝取脫羧酶轉氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛

第二十七頁，共三十八頁。編輯課件苯二氮類地西泮：癲癇(diānxián)持續(xù)狀態(tài)首選(1mg/min)氯硝西泮：對小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作療效好.靜注用于持續(xù)狀態(tài).也歸為廣譜抗癲癇藥.第二十八頁，共三十八頁。編輯課件新型(xīnxíng)藥物

藥物作用機理用途

加巴噴丁難治性部分(bùfen)發(fā)作托吡酯增強GABA活性部分性發(fā)作第二十九頁，共三十八頁。編輯課件常用(chánɡyònɡ)藥物特點苯妥英鈉大發(fā)作、局限性

（首選）

三叉N痛、舌咽N痛室性心律失常劑量個體化慢性毒性過敏反應心血管反應卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選）

三叉N痛、舌咽N痛骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣效差選擇性低乙琥胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜，大、小混合發(fā)作（首選)

肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）；氯硝西泮：廣譜。小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：廣譜，局限性、大發(fā)作抗癇靈：廣譜，大發(fā)作托吡嗪：與其它抗癲癇藥合用第三十頁，共三十八頁。編輯課件抗癲癇藥根據(jù)主要臨床用途可分為1，主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物(yàowù)1）乙內酰脲類：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英2）巴比妥類：苯巴比妥，撲米酮（去氧苯巴比妥）3）亞氨芪類：卡馬西平，奧卡西平，拉莫三嗪2，主要用于失神性發(fā)作的藥物：乙琥胺3，廣譜抗癲癇藥：丙戊酸，氯硝西泮，抗癇靈第三十一頁，共三十八頁。編輯課件

1.對癥選藥

2.劑量漸增:由小劑量始，逐漸增加(zēngjiā)劑量；劑量個體化

3.先加后撤:不可突然停藥；不可隨意更換藥物

4.久用慢?？拱d癇藥物(yàowù)應用原則第三十二頁，共三十八頁。編輯課件Clinicchoicedrugsprinciples

1、typesofepilepsy

2、longtermadministration3、individualofdose

4、notsuddenstop5、note：adversereaction

and

druginteraction第三十三頁，共三十八頁。編輯課件驚厥(jīngjué)(Convulsion)——Itmaybeaccompaniedbyoneormoreofthefollowingsymptoms:falling;musclespasms;droolingor"frothing"atthemouth,lossofbladderorbowelcontrol,atemporaryhaltinbreathing§2

anticonvulsants抗驚厥藥

常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂第三十四頁，共三十八頁。編輯課件硫酸鎂（magnesiumsulfate）

口服:

不易吸收，有利膽、瀉下作用。

注射：抑制CNS和骨骼肌松弛（抗驚）抑制心肌、擴張外周血管（降壓）

作用原理：

1）Mg2＋是中樞NMDA(N-甲基-D門冬氨酸）受體(一種谷氨酸受體亞型)的抑制性因子2）Mg2＋拮抗(jiékànɡ)Ca