醫(yī)學(xué)專題-第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥

第14章

抗癲癇藥和抗驚厥藥

Antiepilepticandanticonvulsivedrugs

第一頁，共三十八頁。編輯課件§1抗癲癇藥AntiepilepticdrugsEpilepsy

癲癇

chronicCNSdisorders

是一種突然發(fā)生(fāshēng)的、陣發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作的大腦功能障礙。發(fā)作時(shí)常伴有腦電的異常我國癲癇患病率7‰，全國癲癇患者約800萬之多，每年有40萬新發(fā)病人。0～9歲患者占發(fā)病人數(shù)的38.5%，10歲到29歲年齡組占近40%。Introduction第二頁，共三十八頁。編輯課件癲癇發(fā)病(fābìng)特點(diǎn)1.發(fā)作時(shí)，腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電.局部病灶神經(jīng)元同時(shí)去極化，發(fā)生高頻、陣發(fā)性、同步、爆發(fā)式放電（先兆）2.病灶的異常放電向周圍正常組織擴(kuò)散(kuòsàn)，導(dǎo)致更廣泛的腦組織興奮，引起癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn),出現(xiàn)驚厥癥狀3.可分別有運(yùn)動(dòng)，感覺和精神方面的異常第三頁，共三十八頁。編輯課件第四頁，共三十八頁。編輯課件Thereasonsforfallingsickness向腦內(nèi)注射谷氨酸可誘發(fā)異常高頻放電；向腦內(nèi)注射GABAA受體拮抗劑可誘發(fā)異常高頻放電

提示(tíshì)：癲癇發(fā)作與腦內(nèi)谷氨酸（興奮性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡有關(guān)第五頁，共三十八頁。編輯課件CausesofEpilepsyHeadTraumaFeverInfectionMetabolicToxins(LeadPoisoning)Medications第六頁，共三十八頁。編輯課件癲癇(diānxián)發(fā)作類型1.部分性發(fā)作（partialseizures）

單純性部分性發(fā)作（simplepartialseizures）表現(xiàn)為身體某一局部重復(fù)(chóngfù)抽動(dòng)或由口角開始抽搐向面部擴(kuò)展，最后擴(kuò)展到一側(cè)肢體抽搐，可以伴有不醒人事；也可表現(xiàn)為肢體一部分或半身發(fā)作性麻木、刺痛感覺

第七頁，共三十八頁。編輯課件復(fù)雜性部分性發(fā)作（complexpartialseizures）也叫精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，過去稱“顳葉癲癇”。以精神癥狀或異常行為為主.常被誤認(rèn)為精神病.主要表現(xiàn)：情緒異常、視物變形、機(jī)械地重復(fù)某種動(dòng)作（如咀嚼、搓手、吸吮），甚至可以出現(xiàn)游走、奔跑、傷人等癥狀。癥狀發(fā)作時(shí)，對(duì)語言不反應(yīng)，對(duì)環(huán)境(huánjìng)接觸不良，發(fā)作后無記憶

繼發(fā)強(qiáng)直陣攣性部分性發(fā)作（partialwithsecondarygeneralizedtonic-clonicseizures）簡單或復(fù)雜部分發(fā)作伴有強(qiáng)直-陣攣特點(diǎn)癲癇(diānxián)發(fā)作類型第八頁，共三十八頁。編輯課件癲癇發(fā)作(fāzuò)類型2.全身性發(fā)作(fāzuò)（generalizedseizures）

強(qiáng)直陣攣發(fā)作（大發(fā)作,tonic-clonicseizures）又稱強(qiáng)直－陣攣性發(fā)作，突然意識(shí)喪失，跌倒，全身強(qiáng)直性繼而轉(zhuǎn)為陣攣性抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘。

癲癇持續(xù)狀態(tài)(grandmalandstatusepilepticus)

多指反復(fù)大發(fā)作，間歇期甚短，持續(xù)抽搐和昏迷。

第九頁，共三十八頁。編輯課件失神發(fā)作（absenceseizures）多見于兒童，又稱小發(fā)作，突然意識(shí)喪失，兩眼凝視(níngshì)，動(dòng)作停止，持續(xù)30秒以內(nèi)，自然恢復(fù)，每日可發(fā)作數(shù)十次甚至百余次。非典型失神發(fā)作（atypicalabsenceseizures）比一般的失神發(fā)作起病緩慢,有EEG的異常變化肌陣攣性發(fā)作（myoclonicseizures）所有肌肉規(guī)律性強(qiáng)直陣攣性收縮,失去知覺.癲癇(diānxián)發(fā)作類型第十頁，共三十八頁。編輯課件抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）歷史

發(fā)展較慢，自1912年發(fā)現(xiàn)苯巴比妥后，直到1938年才發(fā)現(xiàn)苯妥英。兩種傳統(tǒng)(chuántǒng)藥物一直應(yīng)用至今。1964年發(fā)現(xiàn)了丙戊酸鈉。近20余年，又合成了很多新的藥物，仍停留在對(duì)癥治療水平。

第十一頁，共三十八頁。編輯課件

Antiepilepticdrugs

1、mannerofaction：1、㈠localdischarge2、㈠arounddiffuse 1、直接抑制病灶神經(jīng)元過度放電(特別是抑制持久高頻反復(fù)放電sustainedhighfrequencerepetitivefiring,SHRF)2、作用于病灶周圍(zhōuwéi)正常神經(jīng)組織，防止異常放電擴(kuò)散第十二頁，共三十八頁。編輯課件Actionmechanismsofantiepilepticdrugs1、IncreasingfunctionofGABA2、InterfereNa+、K+、Ca2+channel 1．增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸傳遞(chuándì)功能2．阻滯離子通道：Na+、Ca2+、K+第十三頁，共三十八頁。編輯課件PHARMACOKINETICS1．口服吸收不規(guī)則，起效慢2．藥物(yàowù)消除速率與血藥濃度密切相關(guān)。<10μg/ml一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/220h

>10μg/ml零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除t1/2>60h

苯妥英鈉(phenytoinsodium)

大侖丁Dilantin第十四頁，共三十八頁。編輯課件

1．抗癲癇：抗大發(fā)作,精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作---首選，部分性發(fā)作次之，但對(duì)小發(fā)作無效，甚增加(zēngjiā)發(fā)作次數(shù)2．治療中樞性疼痛綜合征及外周神經(jīng)痛(三叉神經(jīng)、坐骨神經(jīng)、舌咽神經(jīng)痛）3．抗心律失常:室性，特別是強(qiáng)心苷中毒（首選）

PHARMACOLOGYEFFECTSANDCLINICALUSE第十五頁，共三十八頁。編輯課件作用特點(diǎn)1、起效慢。一次給藥后約12小時(shí)血漿達(dá)峰濃度，連續(xù)服用的治療量6-10天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃。2、個(gè)體差異大，吸收慢且不規(guī)則，制劑生物利用度顯著不同。有條件最好在臨床藥物監(jiān)控下給藥，劑量(jìliàng)個(gè)體化。3、在治療量下，不產(chǎn)生中樞抑制（與巴比妥類不同），過量可致興奮，治療期間不影響病人學(xué)習(xí)工作。4、不影響智力發(fā)育。第十六頁，共三十八頁。編輯課件MECHANISMSOFACTION1、膜穩(wěn)定作用:（各種組織可興奮膜：如中樞、外周神經(jīng)元，心肌細(xì)胞）

阻斷Na+通道，減慢電壓依賴性Na+通道由失活態(tài)恢復(fù)到靜止態(tài)的速率。對(duì)抗持久高頻反復(fù)放電(SHRF),減少Na+、Ca2+內(nèi)流、K+外流,降低膜興奮性,阻止病灶放電向正常組織擴(kuò)散2、增強(qiáng)(zēngqiáng)GABA的作用

GABA再攝取↓,誘導(dǎo)GABA受體增生第十七頁，共三十八頁。編輯課件UNWANTEDEFFCTS1．局部刺激:齒齦增生2．神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)>20μg/ml共濟(jì)失調(diào)；>40μg/ml精神錯(cuò)亂;>50μg/ml昏迷(hūnmí)3．過敏反應(yīng)4.肝藥酶誘導(dǎo)劑→VitD代謝加速→低鈣血癥,同時(shí)也加速多種藥物代謝4．巨幼紅細(xì)胞性貧血；5．其他致畸、心律失常

第十八頁，共三十八頁。編輯課件第十九頁，共三十八頁。編輯課件卡馬西平

carbamazepine

(酰胺咪嗪)

30年前開始用于治療(zhìliáo)三叉神經(jīng)痛，20年前在歐美開始用于治療(zhìliáo)癲癇。為有效的廣譜抗癲癇藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，大發(fā)作效好（首選之一），對(duì)小發(fā)作效差。對(duì)鋰鹽無效的躁狂癥有效，對(duì)中樞性疼痛癥（三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛）其療效優(yōu)于苯妥英鈉。第二十頁，共三十八頁。編輯課件

作用機(jī)制(jīzhì)

與苯妥類鈉相似，治療濃度阻滯Na+、Ca++通透性，提高放電興奮閾值，也可阻止放電擴(kuò)散，提高腦內(nèi)GABA濃度增強(qiáng)其抑制。

不良反應(yīng)

頭昏、眩暈、眼球震顫，共濟(jì)失調(diào)。本品治療濃度與中毒濃度較接近，甚至重疊。嚴(yán)重不良反應(yīng)有骨髓抑制、過敏反應(yīng)（肝損傷）、心律失常等。有條件監(jiān)測血濃，調(diào)整劑量。第二十一頁，共三十八頁。編輯課件拉莫三嗪（lamotrigine)作用機(jī)制：似于苯妥英、卡馬西平（減慢電壓依賴性Na+通道復(fù)活(fùhuó)速率）→抑制病灶的異常放電。臨床應(yīng)用：多與其它抗癲癇藥物合用，治療難治性癲癇。注意事項(xiàng)：與苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平合用時(shí)應(yīng)逐漸加量；與丙戊酸鈉合用時(shí)劑量應(yīng)減半第二十二頁，共三十八頁。編輯課件

由于化構(gòu)含有苯基，選擇性作用大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)而具有抗癲癇作用。對(duì)大發(fā)作效好，可作首選(shǒuxuǎn)藥之一；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，部分發(fā)作有效，可用于癲癇持續(xù)狀態(tài).但對(duì)小發(fā)作無效。本品中樞抑制作用較強(qiáng)，不作長期維持用藥。苯巴比妥(Phenobarbital)

又名:魯米那第二十三頁，共三十八頁。編輯課件機(jī)制抑制Na+內(nèi)流和K+外流，抑制神經(jīng)元標(biāo)本形成(xíngchéng)SHRF,可阻止病灶神經(jīng)元放電及沖動(dòng)擴(kuò)散;高濃度時(shí)對(duì)Ca2+通道有阻斷作用;與大分子復(fù)合物上的巴比妥受點(diǎn)結(jié)合,加強(qiáng)GABA的抑制效應(yīng);對(duì)谷氨酸激活A(yù)MPA(-氨基羥甲基惡唑丙酸)受體有對(duì)抗作用第二十四頁，共三十八頁。編輯課件撲米酮

primidone在體內(nèi)代謝為苯巴比妥和PEMA(苯乙基丙二酰胺)對(duì)部分性發(fā)作和大發(fā)作療效(liáoxiào)好(不能耐受苯妥英鈉或苯巴比妥的大發(fā)作)，對(duì)小發(fā)作無效第二十五頁，共三十八頁。編輯課件對(duì)抗(duìkàng)PTZ致驚作用，提高電驚厥閾值.用于小發(fā)作,首選乙琥胺ethosuximideMechanismsofaction：丘腦神經(jīng)元有電壓調(diào)節(jié)鈣電流(diànliú)，為快滅活型鈣通道（T型),產(chǎn)生低閾值電流(diànliú)——T電流(diànliú)。在小發(fā)作時(shí)丘腦出現(xiàn)3Hz異常放電。T電流(diànliú)與小發(fā)作時(shí)3Hz放電有關(guān)。乙琥胺減弱T電流，抑制3Hz異常放電第二十六頁，共三十八頁。編輯課件

丙戊酸鈉

sodiumvalproate廣譜(ɡuǎnɡpǔ)抗癲癇藥,尤其對(duì)小發(fā)作好,但有肝毒性機(jī)制(1)抑制Na+通道(2)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA功能

丙戊酸鈉

+

-(3)抑制GABA的再攝取脫羧酶轉(zhuǎn)氨酶谷氨酸GABA琥珀酸半醛

第二十七頁，共三十八頁。編輯課件苯二氮類地西泮：癲癇(diānxián)持續(xù)狀態(tài)首選(1mg/min)氯硝西泮：對(duì)小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和不典型小發(fā)作療效好.靜注用于持續(xù)狀態(tài).也歸為廣譜抗癲癇藥.第二十八頁，共三十八頁。編輯課件新型(xīnxíng)藥物

藥物作用機(jī)理用途

加巴噴丁難治性部分(bùfen)發(fā)作托吡酯增強(qiáng)GABA活性部分性發(fā)作第二十九頁，共三十八頁。編輯課件常用(chánɡyònɡ)藥物特點(diǎn)苯妥英鈉大發(fā)作、局限性

（首選）

三叉N痛、舌咽N痛室性心律失常劑量個(gè)體化慢性毒性過敏反應(yīng)心血管反應(yīng)卡馬西平單純性、大發(fā)作（首選）

三叉N痛、舌咽N痛骨髓抑制苯巴比妥大發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)等小發(fā)作、嬰兒痙攣效差選擇性低乙琥胺小發(fā)作（首選）其它類型無效丙戊酸鈉廣譜，大、小混合發(fā)作（首選)

肝毒性BZ類地西泮：持續(xù)狀態(tài)（首選）；氯硝西泮：廣譜。小發(fā)作、持續(xù)狀態(tài)其它氟桂利嗪、拉莫三嗪：廣譜，局限性、大發(fā)作抗癇靈：廣譜，大發(fā)作托吡嗪：與其它抗癲癇藥合用第三十頁，共三十八頁。編輯課件抗癲癇藥根據(jù)主要臨床用途可分為1，主要用于局限性發(fā)作和大發(fā)作的藥物(yàowù)1）乙內(nèi)酰脲類：苯妥英，美芬妥英，乙苯妥英2）巴比妥類：苯巴比妥，撲米酮（去氧苯巴比妥）3）亞氨芪類：卡馬西平，奧卡西平，拉莫三嗪2，主要用于失神性發(fā)作的藥物：乙琥胺3，廣譜抗癲癇藥：丙戊酸，氯硝西泮，抗癇靈第三十一頁，共三十八頁。編輯課件

1.對(duì)癥選藥

2.劑量漸增:由小劑量始，逐漸增加(zēngjiā)劑量；劑量個(gè)體化

3.先加后撤:不可突然停藥；不可隨意更換藥物

4.久用慢?？拱d癇藥物(yàowù)應(yīng)用原則第三十二頁，共三十八頁。編輯課件Clinicchoicedrugsprinciples

1、typesofepilepsy

2、longtermadministration3、individualofdose

4、notsuddenstop5、note：adversereaction

and

druginteraction第三十三頁，共三十八頁。編輯課件驚厥(jīngjué)(Convulsion)——Itmaybeaccompaniedbyoneormoreofthefollowingsymptoms:falling;musclespasms;droolingor"frothing"atthemouth,lossofbladderorbowelcontrol,atemporaryhaltinbreathing§2

anticonvulsants抗驚厥藥

常用藥巴比妥類水合氯醛苯二氮卓類硫酸鎂第三十四頁，共三十八頁。編輯課件硫酸鎂（magnesiumsulfate）

口服:

不易吸收，有利膽、瀉下作用。

注射：抑制CNS和骨骼肌松弛（抗驚）抑制心肌、擴(kuò)張外周血管（降壓）

作用原理：

1）Mg2＋是中樞NMDA(N-甲基-D門冬氨酸）受體(一種谷氨酸受體亞型)的抑制性因子2）Mg2＋拮抗(jiékànɡ)Ca