003-托法替布(尚杰) 的安全性分析及中國人群數(shù)據(jù)

托法替布(尚杰?)的安全性分析及中國人群數(shù)據(jù)

PP-XEL-CHN-0058有效期至2018年8月6日1尚杰?于3月10日被CFDA批準在中國上市尚杰?(托法替布)可用于治療對MTX療效不足或不耐受的中重度活動性類風濕關節(jié)炎成人患者，可與MTX或非生物類DMARD聯(lián)合使用推薦治療方案:5mgbidCFDA未批準托法替布的單藥治療2托法替布的安全性已在大量RA相關臨床試驗中得到證實藥物暴露

>21,100

患者年(截至2016年1月)研究共涉及~6300

名患者LTE研究是由兩項開放性的長期擴展研究結果合并而來，其受試者均來源于I~III期臨床試驗中的受試者，該LTE研究主要用于托法替布的安全性分析。LTE研究分析中的限制：部分患者不符合入組標準，或不愿意入組，或由于前期發(fā)生的不良事件而無法入組。部分患者出于某些原因而退出LTE研究，包括不良反應。不良反應事件的統(tǒng)計通常截止至患者停藥后30天，停藥30天后發(fā)生的不良反應通常認為與用藥無關。因為其中一項LTE研究正在進行中，故不良事件發(fā)生率統(tǒng)計結果將來可能會發(fā)生改變?？紤]到隨訪時間的推移，患者人數(shù)及特定安全事件的累計暴露也將發(fā)生改變。

至2016年1月，LTE研究中由各種原因引起的總停藥率為48%。其中，~320

名患者使用托法替布治療≥72個月開放性長期擴展性研究(其中1項正在研究中)(1525名受試者中共324名;藥物暴露時間范圍為1~105個月)服用托法替布

5mgBID19

項RA相關研究

2

項I期6

項III期9

項II期2

項LTE(其中1項正在進行中)托法替布安全性評價正在進行的LTE研究中，托法替布的安全性數(shù)據(jù)已經(jīng)更新至8年托法替布批準的治療方案為5mgBIDAE：不良反應;LTE：長期擴展性研究;pt-yr：患者年r.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.3托法替布的全球III期臨床試驗及LTE研究概覽共同的主要療效終點：ORALStandard/Sync/Solo/Step/Scan—托法替布vs安慰劑ACR20,ΔHAQ-DI,DAS28<2.6ΔvdHmTSS(Scanonly)ORALStartvsMTXACR70,ΔvdHmTSSLTE長期安全性數(shù)據(jù)

(不良反應報告和標準實驗室指標結果)至2016年1月?47.7%停藥停藥原因15.9%:研究藥物相關的不良反應6.8%:與研究藥物無關的不良反應3.5%:臨床療效不足21.4%:其它??停藥率僅適用于LTE研究期間。?死亡、未滿足入組標準、失訪、不再愿參與、違反研究協(xié)議、妊娠或研究者終止試驗及其它原因。ORALStartN=958MTX-

na?ve研究，N*2年,單藥治療X-rayORALStepN=399TNFi-IR6個月,聯(lián)合MTX給藥方案b/nb

DMARD-IR6個月，單藥治療ORALSoloN=610ORALSyncN=7921年,聯(lián)合DMARDsORALStandard?N=7171年,聯(lián)合MTXTNFi為陽性對照ORALScanN=7972年,聯(lián)合MTX

X-rayMTX-IRLTE(ORALSequel和study1041),N=4967****至2016年1月，76%的患者進組N=4273*來自I期及II期臨床試驗的受試者N=2297*N=隨機分組患者數(shù);?包括活性藥物的陽性對照(阿達木單抗).ACR=美國風濕病協(xié)會;AE=不良反應;b/nb=生物類/非生物類;DAS=疾病活動度評分;DMARD=病情改善的抗風濕藥物;HAQ-DI=健康評估問卷-功能障礙指數(shù);IR=療效不足;LTE=長期擴展研究；mTSS=改良的Sharp評分;MTX=甲氨喋呤;TNFi=腫瘤壞死因子抑制劑;4至2016年1月，105個月的長期擴展研究仍有超過50%的患者維持治療托法替布i推薦方案為5mgBID。截至2016年1月a48%:

停藥停藥原因分析15.9%:研究藥物相關的不良反應6.8%:研究藥物無關的不良反應3.5%:臨床療效不足21.5%:

其他ba停藥率僅適用于LTE研究期間。數(shù)據(jù)來自于2項長期擴展性研究(其中1項正在研究中)。b死亡、未滿足入組標準、失訪、不再愿參與、違反研究協(xié)議、妊娠或研究者終止試驗及其它原因。托法替布治療RA的兩項長期擴展性研究匯總分析

(所有托法替布劑量組結果)41023227485848274867患者比例%停藥N=繼續(xù)治療4967Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.5常見不良反應及孕婦患者的使用說明0-3個月時，托法替布5mgBID±DMARD組常見不良反應的發(fā)生率≥2%，較安慰劑組升高約≥1%2項II期及5項III期雙盲、隨機對照、多中心的臨床試驗結果匯總分析托法替布5mgbid(n=1336)安慰劑(n=809)上呼吸道感染4.5%3.3%頭痛4.3%2.1%腹瀉4.0%2.3%鼻咽炎3.8%2.8%孕婦使用托法替布的說明現(xiàn)今未在孕婦中展開充分且對照良好的臨床研究C類妊娠。只有在可以證明潛在獲益大于對胎兒的潛在風險的情況下，才可以在懷孕期間使用托法替布托法替布或安慰劑聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDsXELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.6持續(xù)8年的托法替布長期擴展研究中，嚴重感染發(fā)生率與前期III期臨床試驗結果一致七項隨機對照的臨床試驗結果發(fā)現(xiàn)，0~3個月內嚴重感染事件報告為安慰劑組1例(發(fā)生率為0.5/100患者年)，托法替布5mg或10mgBID組11例(發(fā)生率為1.7/100患者年)。1七項隨機對照的臨床試驗結果發(fā)現(xiàn)，托法替布使用0~12個月內嚴重感染事件報告為托法替布5mgBID組34例(發(fā)生率為2.7/100患者年)。1嚴重感染事件被定義為需要住院進行抗生素注射治療的感染事件，或者符合其他嚴重感染標準的事件。2發(fā)生嚴重感染的患者按試驗要求將退出試驗。2托法替布5mgbid安慰劑MTXa6項III期臨床試驗托法替布

5mgbid2項長期擴展研究

(截止至2016)年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)3年(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年(2016)

2項長期擴展研究:托法替布5mgbid1525128(8.4)56373.713211421145214511471152550(3.8)84(5.9)99(6.8)117(8.1)124(8.4)128(8.4)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7患者人數(shù)事件發(fā)生的患者人數(shù)，n(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)158968118648(3.0)3(0.4)5(2.7)1744203268托法替布的推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDsa僅見于ORALstart試驗中.1.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.7托法替布與生物類DMARDs在臨床研究及長期擴展研究中嚴重感染發(fā)生率的Meta分析

藥物名稱試驗數(shù)嚴重感染發(fā)生率/100患者年(95%Cl)患者人數(shù)累計暴露量

(患者年)阿巴西普11

59536070利妥昔單抗8

29262687托珠單抗13

55474522英夫利昔單抗11

45923555依那西普17

714113037賽托珠單抗5

32121339戈利木單抗6

28201648阿達木單抗18

65707095TNF抑制劑57

2649229429托法替布5mg–II、III期臨床試驗14

18491810托法替布10mg–II、III期臨床試驗14

20241950托法替布,I、II、III期臨床研究及長期擴展研究(所有劑量組)18

619419228本結果為托法替布截止至2015年3月的結果。長線代表各隨機對照臨床試驗的95%的置信區(qū)間結果.TNF=腫瘤壞死因子.Cl：置信區(qū)間；StrandVetal.ArthritisResTher.2015;17:362.8托法替布治療RA的臨床試驗中感染發(fā)生率16項III期臨床試驗1長期擴展研究c托法替布5mgbidn=1589安慰劑

n=681MTXN=186托法替布5mgbidn=1525總暴露(患者年)17442032685637常見感染事件a,b(事件數(shù)/100患者年)上呼吸道感染9.4(153)11.6(23)6.3(16)5.3(259)鼻咽炎8.8(143)12.1(24)5.1(13)8.2(379)尿路感染4.3(72)6.5(13)2.7(7)3.1(163)常見的嚴重感染事件a,b(事件數(shù)/100患者年)肺炎1.0(18)000.57(32)蜂窩織炎0.34(6)000.11(6)帶狀皰疹0.29(5)000.25(14)尿路感染0.06(1)000.16(9)憩室炎0000.14(8)闌尾炎0000.11(6)肺炎是最常見的嚴重感染2其他常見的嚴重感染包括：蜂窩織炎、帶狀皰疹、尿路感染、憩室炎及闌尾炎至2016年1月，長期擴展研究中托法替布5mgBID組共發(fā)生128例嚴重感染事件(發(fā)生率為2.3/100患者年)1也可能發(fā)生其它臨床研究中未報道的嚴重感染事件，包括：組織胞漿菌病、球孢子菌病等。a某些患者可能同時發(fā)生超過1種類型的嚴重感染。

b總數(shù)值包括發(fā)生1種或多種類型嚴重感染患者的絕對人數(shù)。

c結果統(tǒng)計截止至2016年1月。托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布or安慰劑

可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.9托法替布各治療組中結核發(fā)病率3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項長期擴展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰劑MTXa6項III期臨床試驗托法替布

5mgbid2項

長期擴展研究

(至2016年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.a僅見于ORALstart試驗中.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.10不同國家結核的背景發(fā)病率及托法替布相關的結核發(fā)病率

(數(shù)據(jù)來自I、II、III期臨床試驗及長期擴展研究;2016)托法替布0.01n=1bDMARD0.05–0.26

(范圍a)托法替布0.09n=7bDMARD0.05–0.15(范圍a)托法替布0.57n=28bDMARD0–2.56(范圍a)低水平(<0.01)中等水平(≥0.01and≤0.05)高水平(>0.05)數(shù)據(jù)統(tǒng)計截止至2016年1月.圖中豎線表示95%的置信區(qū)間。

結核在不同背景國家的發(fā)病率結果來自世界衛(wèi)生組織(WHO)2011年對2010年的總結報告，bDMARD=生物類改善病情的抗風濕藥;IR=療效不足;

a低水平的背景發(fā)病率(觀測的):Wolfe,2004;Brassard,2006;Burmester,2007;Askling,2005;Sichletidis,2006.中等水平的背景發(fā)病率(觀測的):Carmona,2003;Yamada,2006.高水平的背景發(fā)病率(觀測的):Seong,2007;Jung,2015;Ke,2013;Chiu,2014.11各治療組中帶狀皰疹(非嚴重性與嚴重性)發(fā)病率II、III期及長期擴展臨床研究發(fā)現(xiàn)，托法替布治療組帶狀皰疹(嚴重性與非嚴重性)發(fā)病率高于安慰劑組1在6項III期臨床試驗中，共143例患者發(fā)生帶狀皰疹，其中11例為嚴重性帶狀皰疹。1至2016年1月，長期擴展研究發(fā)現(xiàn)托法替布5mgBID治療組共有190例患者發(fā)生帶狀皰疹(發(fā)病率為3.69/100患者年)。1至2016年1月，長期擴展研究發(fā)現(xiàn)托法替布5mgBID治療組共有14例患者發(fā)生嚴重性帶狀皰疹(發(fā)病率為0.25/100患者年)。1研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯。2托法替布治療對慢性肝炎的影響未知。2；乙肝或丙肝患者在臨床試驗受試者篩選過程中被排除在外。在使用托法替布前需要更具臨床指南監(jiān)測病毒性肝炎的疾病狀態(tài)。2發(fā)生率/100患者年

(95%CI)3年

(2011)4年(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項長期擴展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid安慰劑MTXa6項III期臨床試驗托法替布5mgbid2項長期擴展研究

(至2016年1月)患者人數(shù)發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)12所有劑量組托法替布相關的嚴重性和非嚴重性帶狀皰疹發(fā)病率(2016)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)托法替布持續(xù)暴露時間(月)患者人數(shù)63015296469042193862348231742806242020581745總暴露患者年2839245821771991178716401465128510849471819發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)113107887972786135302948數(shù)據(jù)截止至2016年1月.

CI=置信區(qū)間。Pfizer,Inc.Dataonfile.13托法替布治療RA相關臨床試驗中不同區(qū)域帶狀皰疹(非嚴重性和嚴重性)發(fā)病率(2016)13.2

n=41

患者年=1401拉丁美洲3.4n=34

患者年=1109加拿大&

美國2.3n=48

患者年=2248歐洲(歐盟國家及其他)3.4n=3

患者年=90印度7.6n=92

患者年=1372日本3.3n=2

患者年=63泰國、馬來西亞、菲律賓10.0n=1

患者年=14Australia&NewZealand6.2n=17

患者年=320韓國5.8n=129

患者年=2505亞洲2.3n=14

患者年=646中國臺灣研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯2托法替布治療RA相關的II/III期臨床試驗最初設計并未考慮比較不同區(qū)域間帶狀皰疹的發(fā)病率。因此全球RA臨床發(fā)展項目開展了一項非前瞻性研究(析因分析)來分析帶狀皰疹潛在的高危因素。以區(qū)域劃分來統(tǒng)計分析帶狀皰疹發(fā)病率(患者人數(shù)/100患者年)，以確定是否存在地區(qū)差異。研究發(fā)現(xiàn)托法替布治療組帶狀皰疹發(fā)病率升高，并且在日本托法替布治療相關的帶狀皰疹發(fā)病率升高更明顯全球性RA項目帶狀皰疹發(fā)生事件數(shù)252患者年7263發(fā)生率(95%CI)3.8(3.3,4.3)托法替布推薦方案為5mgBID。統(tǒng)計結果來自于2項I期、9項II期、6項III期及2項長期擴展研究(其中1項正在研究中)截止至2016年1月的數(shù)據(jù)。

結果包括非嚴重性和嚴重性事件。1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.14一項析因分析表明,托法替布單藥和聯(lián)合治療時帶狀皰疹發(fā)生率與使用激素有關1,26項III期臨床試驗中帶狀皰疹的發(fā)病率

(匯總分析,托法替布5mgbid)托法替布聯(lián)合治療托法替布單藥治療+激素-激素+激素-激素患者人數(shù)579394320296患者年603413367361發(fā)生帶狀皰疹的患者人數(shù)2815122統(tǒng)計分析帶狀皰疹的發(fā)病率(事件數(shù)

/100患者年)以確定其是否與使用激素有關。

1.KivitzAJetal.ArthritisRheumatol.2015;67(suppl10).Abstract2143.2.

Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.15持續(xù)8年的托法替布長期擴展研究中，惡性腫瘤(除外非黑色素性皮膚癌)發(fā)生率與前期III期臨床試驗結果一致1托法替布5mgbid安慰劑MTXa

6項III期臨床試驗3年

(2011)4年

(2012)5年

(2013)6年

(2014)7年

(2015)8年

(2016)2項長期擴展研究:托法替布5mgbid托法替布

5mgbid2項

長期擴展研究

(至2016年1月)發(fā)生率/100患者年

(95%CI)患者人數(shù)發(fā)生惡性腫瘤的患者人數(shù)(%)總暴露(患者年)平均暴露(患者年)13211421145214511471152523(1.7)29(2.0)41(2.8)52(3.6)57(3.9)58(3.8)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7152558(3.8)56373.77項隨機對照的臨床試驗結果表明，在治療的前12個月內，3328例使用托法替布單藥或聯(lián)合DMARDs的患者中發(fā)生有11例實體腫瘤及1例淋巴瘤；與之相對比的是809例使用安慰劑聯(lián)合或不聯(lián)合DMARD的患者中沒有發(fā)生實體腫瘤或淋巴瘤的報告。2截止至2016年1月，長期擴展研究中托法替布5mgBID組1525例患者中共有58例患者發(fā)生惡性腫瘤(發(fā)生率為1.03/100患者年)。2158968118611(0.7)01(0.5)1744203268托法替布i推薦方案為5mgBID。托法替布或安慰劑可聯(lián)用或不聯(lián)用非生物類DMARDs.

托法替布于2012年11月6日被FDA批準用于RA治療。a僅見于ORALstart試驗中.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.16至2016年1月，托法替布在長期擴展研究中不同類型腫瘤發(fā)生率發(fā)生率/100患者年

(95%CI)所有的惡性腫瘤(除外非黑色素性皮膚癌)非黑色素性皮膚癌肺癌乳腺癌淋巴瘤黑色素瘤患者人數(shù)152515251525126615251525總暴露患者年563756375637468356375637發(fā)生腫瘤的患者人數(shù)58278943Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.17托法替布(2015)與生物類DMARDs在臨床研究及長期擴展研究中

惡性腫瘤發(fā)生率的Meta分析

藥物名稱

試驗數(shù)惡性腫瘤發(fā)生率/100患者年(95%CI)患者人數(shù)累計暴露量

(患者年)阿巴西普12

50377067利妥昔單抗2

683577托珠單抗10

47782742英夫利昔單抗7

16802313依那西普11

35625093賽托珠單抗8

524111046戈利木單抗8

32833303阿達木單抗21

1110810815TNF抑制劑54

2502932631托法替布5mg–II、III期臨床試驗14

18491819托法替布10mg–II、III期臨床試驗14

20241951托法替布,I、II、III期臨床研究及長期擴展研究(所有劑量組)18

619419406數(shù)據(jù)截止至2015年3月.長線代表95%的置信區(qū)間.Cl：置信區(qū)間；DMARD=病情改善類抗風濕藥物;LTE=l長期擴展研究；TNF=腫瘤壞死因子。18托法替布中國臨床療效及安全性數(shù)據(jù)19中國三期臨床試驗基地列表（OralSync全球入組792例，中國入組216例）單位PI單位PI北京大學人民醫(yī)院栗占國青島市市立醫(yī)院蘇厚恒解放軍總醫(yī)院黃烽西京醫(yī)院朱平首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院鄭毅安徽醫(yī)科大學第一醫(yī)院徐建華上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院鮑春德安徽省立醫(yī)院李向培上海長海醫(yī)院趙東寶浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院吳華香上海長征醫(yī)院徐滬濟江蘇省人民醫(yī)院張繆佳中山大學附屬第三醫(yī)院古潔若蘇州大學第一附屬醫(yī)院陳志偉廣州醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院陶怡華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院胡紹先廣東省人民醫(yī)院張曉中南大學湘雅醫(yī)院左曉霞天津醫(yī)科大學總醫(yī)院鞏路四川大學華西醫(yī)院劉毅山東大學齊魯醫(yī)院李興福20ORALSync:研究設計研究目的：在csDMARD應答不足的活動性RA患者中，比較托法替布與安慰劑的療效和安全性，背景用藥csDMARD研究設計

N=792隨機雙盲4:4:1:1安慰劑+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD安慰劑+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布10mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD托法替布5mgBID+csDMARD12個月研究結束研究開始6個月#3個月*隨機，雙盲，安慰劑對照階段隨機，雙盲，活性藥物治療階段在6個月時，所有安慰劑組的患者都被隨機進入到活性藥物治療階段，托法替布5mg或10mgbid。在3個月時，如果患者關節(jié)腫脹/疼痛計數(shù)比較基線未達到<20%的改善，

將會被提前隨機進入到活性藥物治療階段，托法替布5mg或10mgbid。21ORALSync:入選標準及研究終點活動性類風濕關節(jié)炎≥4個關節(jié)疼痛/壓痛和≥4個關節(jié)腫脹ESR≥28mm/h或CRP>66.7nmol/L患者既往對≥1種csDMARDs或biDMARD治療效果反應不佳正在使用至少1種穩(wěn)定劑量的背景csDMARDs藥物入選標準與安慰劑相比，6個月時ACR20反應率與安慰劑相比，6個月時,達到DAS28-4(ESR)

<2.6的患者比例與安慰劑相比，3個月時軀體功能(HAQ-DI)評分12個月時，托法替布的安全性和耐受性主要終點與安慰劑相比，1個月、3個月時ACR20的反應率

與安慰劑相比，1個月，3個月，6個月時ACR50、ACR70,DAS28、HAQ的反應率達到DAS28緩解和低疾病狀態(tài)的患者比例次要終點22中國入組患者基線特征5mgBIDn=8610mgBID

n=86安慰劑5mg

BIDn=22安慰劑10mg

BID

n=22年齡：范圍(平均值)21-70(49.2)20-78(47.1)22-66(47.2)28-67(48.7)體重，平均值(SD),Kg57.6(9.4)59.6(9.5)54.2(9.1)59.3(9.5)病程，年6.67.69.57.1DAS28-4(ESR),平均值6.236.346.716.17HAQ-DI,平均值1.281.241.201.14ESR,mm/h,平均值56.456.754.361.7CRP,mg/l,平均值17.0218.1020.8617.76RF陽性(%)82.674.471.486.4抗-CCP陽性(%)74.470.9100100既往DMARD用藥MTX,%87.282.686.486.4傳統(tǒng)DMARDs(非MTX),%81.484.995.586.4TNFi,%4.72.300其他生物DMARD用藥,%0000CCP,環(huán)瓜氨酸肽;MTX,甲氨蝶呤;RF,類風濕因子;

TNF,腫瘤壞死因子23托法替布治療可顯著提高ACR20/50/70的應答率(6個月)第6個月的ACR50緩解率第6個月的ACR70緩解率11/44

36/8637/851/4414/8614/85第6個月的ACR20緩解率托法替布托法替布托法替布15/44

58/8660/85*p=0.0001vs安慰劑******YAnetal.2015eularAB051424托法替布快速持續(xù)改善患者報告的結果–健康功能評分及疼痛c)疼痛最小2乘均值較基線的改變最小2乘均值較基線的改變ZLi,YAnetal.2017eularposterTHU021525托法替布快速持續(xù)改善患者報告的結果–患者總體評分及疲勞d)疲勞b)患者總體評分最小2乘均值較基線的改變最小2乘均值較基線的改變ZLi,YAnetal.2017eularposterTHU021526中國人群與治療相關的總體不良事件（AE）發(fā)生率(0-12個月)27最常見的不良事件(AE)是上呼吸道感染和轉氨酶升高(0-6個月)

第0-3月第3-6月

5mgBID10mgBID安慰劑BID5mgBID10mgBID安慰劑

(N=86)(N=86)(N=44)N=86N=86N=25

n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)白細胞減少癥1(1.2)4(4.7)1(2.3)2(2.3)3(3.5)0肝功能異常1(1.2)2(2.3)1(2.3)

感染+4(4.7)8(9.3)5(11.4)3(3.5)3(3.5)0實驗室檢查異常*18(21.0)10(11.6)5(11.3)1(1.2)7(8.1)0+上呼吸道感染、帶狀皰疹，鼻咽炎。*包括丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、中性粒細胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)

減少、紅細胞計數(shù)減少、白細胞計數(shù)減少。BID：每日兩次；28有3例嚴重不良事件(SAE)發(fā)生在托法替布10mg組治療組年齡/性別嚴重不良事件(出現(xiàn)的時間)轉歸與研究藥物是否相關是否停用了研究藥物劑量患者編號托法替布10mgbid1110101748/M踺破裂(第9天)未恢復/未緩解無關否1111100737/M急性心力衰竭(第174天)死亡無關停藥1121101551/M肺結核(第326天)未恢復/未緩解有關b永久停藥第326天，10mg治療組患者(11211015)發(fā)生1例嚴重不良事件肺結核29中國托法替布長期擴展研究設計(A3921024)2AD139369121518212427303336424548ADBCDEDCDEDCDECE圖示

：每一次隨訪按照字母分組進行評估在中國，最后一次隨訪為第48個月。字母代表不同分組需要進行隨訪的時間患者參加了之前托法替布治療RA的Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究。在第1、2和3個月及此后每3個月一次進行隨訪截止到2015年3月31日，共有4381例患者入組，其中中國患者192例30中國患者人口學特征人口學特征(中國人群及所有患者人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有劑量中國人群患者人數(shù)15339192年齡(平均值，歲)49.948.049.518-4438(24.8)15(38.5)53(27.6)45-64106(69.3)22(56.4)128(66.7)

≥659(5.9)2(5.1)11(5.7)女性133(86.9)33(84.6)166(86.5)所有患者人群(全球)患者人數(shù)105933224381年齡(平均值，歲)53.552.953.118-44236(22.3)734(22.1)970(22.1)45-64633(59.8)2082(62.7)2715(62.0)≥65190(17.9)506(15.2)696(15.9)女性880(83.1)2723(82.0)3603(82.2)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201631約60%的患者完成長達48個月的長期研究研究截止日期時患者分組情況(中國人群)托法替布

5mgBID10mgBID所有劑量患者人數(shù)(%)15339192完成89(58.2)25(64.1)114(59.4)停藥64(41.8)14(35.9)78(40.6)停藥原因：患者死亡01(2.6)1(0.5)不良事件23(15.0)2(5.1)25(13.0)與托法替布關系不明確36(23.5)11(28.2)47(24.5)臨床療效不充分2(1.3)02(1.0)其它19(12.4)3(7.7)22(11.5)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201632ACR20/50/70療效持續(xù)穩(wěn)定(48個月)ACR應答率(中國人群和全球人群)ACR20緩解ACR50緩解ACR70緩解中國人群：托法替布所有劑量(5mg和10mg)全球人群：托法替布所有劑量(5mg和10mg)月YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201633安全性分析托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)總藥物暴露(患者-年)488.14135.09623.23發(fā)生不良事件的患者人數(shù)，n(%)107(69.9)21(53.8)128(66.7)因不良反應停藥的患者人數(shù)，n(%)29(19.0)3(7.7)32(16.7)各治療組中，發(fā)生率>5%的治療相關不良反應，n(%)感染44(28.8)9(23.1)53(27.6)鼻咽炎8(5.2)3(7.7)11(5.7)上呼吸道感染27(17.6)4(10.3)31(16.1)尿路感染8(5.2)1(2.6)9(4.7)帶狀皰疹(嚴重性與非嚴重性)8(5.2)2(5.1)10(5.2)肝膽疾病檢查，n(%)19(12.4)2(5.1)21(10.9)血液學檢查，n(%)16(10.5)1(2.6)17(8.9)白細胞減少，n(%)9(5.9)2(5.1)11(5.7)該安全性數(shù)據(jù)統(tǒng)計包括曾使用最少一種劑量托法替布的患者人群YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201634實驗室指標異常分析(血液學異常)托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)血紅蛋白水平降低，n(%)1≤Hgb降低值≤2g/dL26(17.0)9(23.1)35(18.2)2<Hgb降低值<3g/dL或7<Hgb<8g/dL3(2.0)03(1.6)Hgb降低值≥3g/dL或Hgb≤7g/dL2(1.3)1(2.6)3(1.6)中性粒細胞絕對數(shù)，n(%)1500-1999個/mm316(10.5)3(7.7)19(9.9)500-1499個/mm36(3.9)2(5.1)8(4.2)<500個/mm3000淋巴細胞絕對數(shù)，n(%)1500-1999個/mm314(9.2)1(2.6)15(7.8)500-1499個/mm3133(86.9)38(97.4)171(89.1)<500個/mm33(2.0)03(1.6)YAnetal.PosterpresentedatAPLAR201635實驗室指標異常分析多為輕重度升高托法替布

5mgBID(N=153)托法替布

10mgBID

(N=39)托法替布所有劑量組(N=192)連續(xù)兩次的血肌酐升高，n(%)較基線值升高