神經(jīng)系統(tǒng)藥理傳出

神經(jīng)系統(tǒng)藥理傳出第一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)(藥靶)123+-+-+合成貯存釋放受體結(jié)合攝取1攝取2代謝Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)①②③④⑤⑥⑦⑧（1）受體結(jié)合（直接）：

激動藥、拮抗藥（2）影響遞質(zhì)（間接）：合成、貯存、釋放、滅活軸突突觸后膜突觸前膜突觸間隙傳出第二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日軀體運(yùn)動神經(jīng)<ACh交感神經(jīng)副交感神經(jīng)自主神經(jīng)骨骼肌腺體腎上腺髓質(zhì)骨骼肌舒血管小汗腺心肌平滑肌<<<AChNAACh<<AChACh腺體心肌平滑肌<<AChACh中樞神經(jīng)效應(yīng)器外周傳出神經(jīng)的遞質(zhì)（幾乎所有）ACh:乙酰膽堿

NA:去甲腎上腺素√第三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能器官交感（一般為NA）興奮：機(jī)體應(yīng)急副交感（ACh）興奮：機(jī)體維持循環(huán)心臟興奮，血管收縮（）心血管功能抑制（）呼吸氣管平滑肌擴(kuò)張（）氣管收縮、腺體分泌（）消化胃腸抑制，唾液稠（）吸收消化加強(qiáng)，唾液?。ǎ┟谀蚺判挂种?、逼尿肌舒張（）排泄加強(qiáng)（）眼瞳孔擴(kuò)大、輻射肌收縮（）瞳孔縮小、環(huán)狀肌收縮（）代謝分解代謝加速，腎素分泌（）合成增強(qiáng)，血糖下降（）皮膚大汗腺分泌（緊張）第四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日M,N受體激動藥：卡巴膽堿M受體激動藥：毛果蕓香堿N受體激動藥：煙堿ACh受體：AChE酶：非選性M受體阻斷藥：阿托品M1受體阻斷藥：哌侖西平M2受體阻斷藥：戈拉碘胺M3受體阻斷藥：達(dá)非那新N1受體阻斷藥：六甲雙銨N2受體阻斷藥：琥珀膽堿激動藥阻斷藥抑制藥：新斯的明復(fù)活藥：碘解磷定ACh受體的代表性藥物第五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日回答以下問題：（1）分析下列藥物分別對瞳孔的調(diào)節(jié)效果？毛果蕓香堿、阿托品、新斯的明、琥珀膽堿（2）有機(jī)磷中毒解救時，為何解磷定+阿托品？（縮瞳）（擴(kuò)瞳）（弱縮瞳）（幾無）解磷定：（膽堿酯酶復(fù)活）阿托品：阻斷M

緩中樞N阻斷？中樞癥狀A(yù)ch過多M樣癥狀N樣癥狀第六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日第三章

NA受體擬似藥和拮抗藥第一節(jié)NA受體藥理學(xué)概述第二節(jié)NA受體激動藥第三節(jié)NA受體阻斷藥第七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日第一節(jié)NA受體藥理學(xué)概述

一、NA遞質(zhì)的生物過程和藥物效應(yīng)合成：酪氨酸羥化酶（限速步驟）貯存釋放結(jié)合受體

藥物效應(yīng)滅活：攝?。ㄖ饕绞剑?++—第八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日藥物效應(yīng)示意圖抗抑郁藥（三環(huán)類）第九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

二、外周神經(jīng)NA受體亞型分布、效應(yīng)與分子機(jī)制受體組織分布效應(yīng)分子機(jī)制1血管平滑肌;胃腸尿道平滑肌;瞳孔擴(kuò)大??；肝;心肌收縮括約肌收縮收縮（擴(kuò)瞳）糖原分解收縮G蛋白偶聯(lián)激活PLC，產(chǎn)生IP3和DAG，升高Ca2+2平滑肌；血小板；胰島細(xì)胞;脂肪血管收縮（胃腸壁舒張:前膜負(fù)反饋）聚集抑制胰島素分泌分解Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC，減少cAMP，抑制Ca2+通道1心?。荒I小球旁細(xì)胞收縮、心率、傳導(dǎo)增強(qiáng)腎素分泌G蛋白偶聯(lián),激活A(yù)C,cAMP使蛋白磷酸化2平滑?。还趋兰?；肝血管、氣管、器臟等松弛糖原分解、收縮顫動糖原分解類似13脂肪組織脂肪分解類似1第十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1,2受體激動藥：去甲腎上腺素1受體激動藥：去氧腎上腺素2受體激動藥：可樂定?1,?2受體激動藥：異丙腎上腺素

?1受體激動藥：多巴酚丁胺?2受體激動藥：沙丁胺醇受體,?受體激動藥：腎上腺素?受體1,2受體阻斷藥：酚妥拉明、酚芐明1受體阻斷藥：哌唑嗪2受體阻斷藥：育享賓?1,?2受體阻斷藥：普萘洛爾

?1受體阻斷藥：阿替洛爾?2受體阻斷藥：布他沙明受體,?受體阻斷藥：拉貝洛爾?受體NA受體：NA遞質(zhì)：激動藥阻斷藥利血平

三、NA受體的代表性藥物（阻礙貯存：NA能神經(jīng)阻滯藥）度洛西?。ㄒ种茢z取）第十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日第二節(jié)NA受體激動藥

一、構(gòu)效關(guān)系與分類基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺（可樂定除外）：擬交感胺類123456苯環(huán)碳鏈氨基甲基取代阻礙MAO氧化；易攝取1、遞質(zhì)置換釋放兒茶酚胺類（3,4位-OH）：間羥胺（3位-OH）麻黃堿（3,4無-OH）：中樞作用強(qiáng)久酚羥基被COMT滅活；中樞作用減弱43烷基取代抗MAO和COMT;NA受體選擇性氫→甲基→異丙基:(NA→AD→異丙AD)→,→去氧AD(甲基，無4位-OH)：1受體激動藥第十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日類別激動藥作用時間受體心臟興奮

血管氣管舒張收縮舒張兒茶酚胺NAOHOHOHHH短1,2,1???ADOHOHOHHCH3短,???????多巴胺OHOHHHH短,,D????異丙ADOHOHOHHCH(CH3)2中1,2??????多巴酚丁胺（消旋）OHOHHHCH(CH3)C6H4OH1????非兒茶酚胺去氧ADHOHOHHCH3中1?間羥胺HOHOHCH3H中1,2,1??麻黃堿HHOHCH3CH3長,????沙丁胺醇OHCH2OHOHHC(CH3)3長2????NA受體激動藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)關(guān)系：第十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

二、受體激動藥

（一）1,2受體激動藥去甲腎上腺素（NA）1.藥理作用

對1、2受體具有強(qiáng)大激動作用;

對1受體激動作用較弱;

對2受體無作用。

血管++心臟+

血壓第十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（1）血管

激動血管1受體,收縮幾乎所有的小動脈、小靜脈血管（除冠脈外）；血管收縮強(qiáng)度順序（受體密度）：

皮膚、粘膜＞腎臟＞腦、肝、腸系膜＞骨骼肌。

冠狀血管舒張?jiān)颍ǚ铅?

）：

(a)心臟興奮，心肌代謝產(chǎn)物腺苷增加；

(b)血壓升高，冠脈灌注壓力提高，冠脈流量供應(yīng)增加；

(c)激動突觸前膜2受體（反饋抑制NA釋放）。第十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（2）心臟弱激動心臟1受體，心肌收縮力，心率，傳導(dǎo)，心輸出量；整體下，血壓升高→迷走神經(jīng)反射興奮→心率降低。大劑量可引起心率失常。（3）血壓小劑量：收縮壓升高（心收縮、輸出量增加），舒張壓不變（血管收縮不明顯）→脈壓差變大。大劑量：舒張壓（外周阻力）升高明顯→脈壓差變小。第十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.臨床應(yīng)用藥動學(xué)因素：●靜脈滴注——口服（胃黏膜血管收縮、堿性腸液破壞）皮下注射（血管收縮、局部壞死）●外周作用、短暫——兒茶酚類；攝取、代謝（1）休克早期低血壓：改善微循環(huán)和血容量；（2）藥物中毒性低血壓，如氯丙嗪；（3）上消化道出血：口服止血（局部作用）3.不良反應(yīng)（1）局部組織缺血壞死（2）急性腎功能衰竭：腎臟血管劇烈收縮，少尿、腎實(shí)質(zhì)損傷不宜:第十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1.作用機(jī)制（1）直接作用1和2受體；1受體作用較弱；（2）攝取1，進(jìn)入囊泡，置換促放其中的NA（耐受）。間羥胺2.作用特點(diǎn)：（1）升壓作用比NA弱、持久（不易被MAO破壞）。為NA的代用品，用于各種休克的早期；（2）1受體興奮作用較弱，不引起心率失常。（3）因收縮血管作用較弱，不引起局部組織缺血壞死；對腎血管無明顯收縮作用，不引起急性腎功能衰竭。（4）快速耐受性，因囊泡內(nèi)NA的釋放量逐漸減少，效應(yīng)也逐漸減弱。第十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

（二）1受體激動藥

（三）2受體激動藥可樂定—降血壓：作用于中樞系統(tǒng)；作用于突觸前膜受體，反饋抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放。去氧腎上腺素（1）防治脊麻及全麻的低血壓：升壓弱而持久；（2）陣發(fā)性室上性心動過速：升壓反射減慢心率；（3）快速短效擴(kuò)瞳（輻射開大肌）（比阿托品弱，不引起眼壓升高、調(diào)節(jié)麻痹）（4）腎血管收縮和血流量減少更明顯，少用于抗休克。第十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

三、,受體激動藥腎上腺素（AD）1.藥理作用----激動、受體（1）心臟

激動1受體，心臟興奮性增加、心收縮力、傳導(dǎo)、心率、心輸出量。（2）血管受體---小動脈和毛細(xì)血管前括約肌血管明顯收縮：皮膚、粘膜＞腎臟等腹腔內(nèi)臟＞腦、肺＞靜脈、大動脈;2受體---骨骼肌和肝血管平滑肌擴(kuò)張。冠狀血管擴(kuò)張：除激動2受體，其它非2機(jī)制同NA。第二十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（3）血壓小劑量（2更敏感）：收縮壓，舒張壓不變或，脈壓差[骨骼肌血管（全身比例大）擴(kuò)張≥皮膚粘膜及內(nèi)臟血管收縮]；血液重新分配以應(yīng)急供能大劑量（占優(yōu)勢）：收縮壓、舒張壓，脈壓差[皮膚粘膜血管收縮骨骼肌血管擴(kuò)張]。作用于腎小球旁細(xì)胞1受體，促腎素分泌，血壓。（4）代謝增強(qiáng)和2受體，促進(jìn)肝糖原分解、血糖升高；2前膜受體，抑制胰島釋放；3受體，加速脂肪分解、游離脂肪酸升高。第二十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（5）其它平滑肌支氣管平滑肌松弛：2使支氣管擴(kuò)張;

1使粘膜血管收縮（通透性降低，消除粘膜水腫）;

抑制肥大細(xì)胞釋放過敏介質(zhì)（組胺等）。胃腸尿道平滑肌張力降低（排尿困難、尿潴留）：1受體，使括約肌、三角肌收縮;2和2受體，使胃腸壁、逼尿肌舒張第二十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.臨床應(yīng)用（1）心臟停博

心室內(nèi)注射，用于心臟驟停。（2）過敏性休克

過敏性休克：毛細(xì)血管通透增加、血壓下降，支氣管痙攣、粘膜水腫，過敏介質(zhì)釋放，呼吸困難。

AD首選：①激動：縮血管、升血壓；②激動：興奮心臟、擴(kuò)張支氣管（抑哮喘）；③減少過敏介質(zhì)；④擴(kuò)張冠脈（3）與局麻藥配伍及局部止血收縮血管，減少局麻藥吸收，延長局麻作用時間，減少局麻藥吸收中毒。第二十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1.體內(nèi)過程（1）DA口服易在腸和肝中破壞，口服無效。（2）靜脈滴注給藥，在體內(nèi)易被MAO和COMT所滅活，作用時間短。（3）DA不易通過血腦屏障，外周給藥無中樞作用。多巴胺（DA）2.藥理作用（1）激動腎、腸系膜及冠狀血管的DA受體(D1受體：激活A(yù)C，使cAMP含量增加引起血管擴(kuò)張)；（2）激動1及受體；（3）促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NA（置換）。第二十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（1）心血管低劑量：激動D1受體，腎、腸系膜及冠狀血管擴(kuò)張;中劑量：激動1受體,心收縮力增強(qiáng)，舒張壓影響輕微，脈壓增加；對心率影響較??；高劑量：激動受體，血管收縮，血壓升高；其作用比NA弱，也不引起局部組織缺血壞死。（2）腎臟激動腎小管D1受體，腎血流量和濾過增加，排Na+利尿，腎功能改善（+利尿藥：用于急性腎衰）；大劑量激動受體，腎血管明顯收縮。第二十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1.作用機(jī)制：激動1、2、1、2受體；促NA釋放。2.作用特點(diǎn)(與腎上腺素相比)（1）化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效；（2）對心臟、血管、血壓及支氣管平滑肌的作用弱、持久；可防治輕度支氣管哮喘（重癥急性療效差）、消除鼻粘膜充血引起的鼻塞（0.5~1%滴鼻）、防治低血壓狀態(tài)（如腰麻）、緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀；（3）易通過血腦屏障，中樞興奮作用明顯；（4）快速耐受性，與受體飽和及遞質(zhì)耗竭有關(guān)。麻黃堿第二十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

四、受體激動藥異丙腎上腺素（ISO）

（一）1,2受體激動藥1.藥理作用對1、2受體無選擇性，強(qiáng)度相等；對受體無作用。（1）心臟、血管和血壓

●激動1受體，加快心率和傳導(dǎo)作用更突出,且不易引起心率失常；

●激動2受體，骨骼肌血管和冠狀血管擴(kuò)張。

小劑量，收縮壓而舒張壓，大劑量靜注，強(qiáng)烈擴(kuò)張，血壓均。第二十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日（2）支氣管平滑肌

激動2受體，支氣管舒張，抑制過敏介質(zhì)釋放；不能收縮支氣管粘膜血管→不能消除粘膜水腫。（3）促進(jìn)代謝

分解代謝、升血糖、組織耗氧量增加2.臨床應(yīng)用（1）支氣管哮喘急性發(fā)作；（2）房室傳導(dǎo)阻滯；（3）心臟聚停（與α激動劑合用）；（4）感染性休克，對內(nèi)臟血管舒張弱，已少用。第二十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日多巴酚丁胺

（二）1受體激動藥消旋體形式：主要表現(xiàn)為激動1（1抵消、2很弱）

右旋體：阻斷1，激動（1>2）左旋體：激動1，弱激動臨床應(yīng)用（1）心力衰竭：由于心臟手術(shù)或心肌梗塞引起的心力衰竭。特點(diǎn)：選擇性激動1受體，增加心收縮力和心輸出量，改善心臟泵功能的同時，少影響心率和不增加心肌代謝氧耗。（2）抗休克，其療效優(yōu)于ISO，且較安全。第二十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日沙丁胺醇特布他林

（三）2受體激動藥臨床應(yīng)用（1）治療支氣管哮喘（平喘藥）；（2）舒張子宮平滑肌2＞1，支氣管擴(kuò)張強(qiáng)度同ISO,興奮心臟作用弱(ISO的1/10)

（四）3受體激動藥（新型）芳基乙醇胺和芳氧基丙醇胺

調(diào)節(jié)熱量平衡，可用于治療肥胖癥和2型糖尿病

第三十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1.定義：

能選擇性與NA受體(/)結(jié)合，本身不激動或弱激動受體，卻能阻斷NA或激動藥與受體的結(jié)合，拮抗它們對NA受體的興奮作用，而產(chǎn)生抗腎上腺素的作用。

第三節(jié)NA受體阻斷藥第三十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.類型：

第三節(jié)NA受體阻斷藥,雙重作用的選擇性阻斷？激動藥：升壓?激動藥：降壓,?激動藥：升壓+降壓（雙相）阻斷藥?阻斷藥,?阻斷藥第三十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日3.腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)：受體阻斷藥選擇性阻斷與血管收縮有關(guān)的受體,而保留與血管舒張有關(guān)的受體作用；腎上腺素的升壓作用被取消,而血管舒張得以充分表現(xiàn)出來,最終使腎上腺素升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓的現(xiàn)象稱為“腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)”(adrenalinereversal)。★αβ激動劑對血壓影響的雙重作用；★α阻斷藥引起的低血壓不能用αβ激動藥治療，如氯丙嗪中毒。第三節(jié)NA受體阻斷藥第三十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日(,)()()AD翻轉(zhuǎn)！降壓升壓升壓減弱↓無影響-↓無影響減弱第三十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日1,2受體阻斷藥

1受體阻斷藥

2受體阻斷藥

酚妥拉明(競爭性：短效)酚芐明(非競爭性：長效)哌唑嗪、坦洛新育亨賓（藥理工具藥）

一、受體阻斷藥第三十五頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日酚妥拉明（短效）1.藥理作用選擇性阻斷1、2受體，對受體無作用。酚妥拉明與受體非共價(jià)結(jié)合，易于解離，為競爭性受體阻斷藥。（1）血管擴(kuò)張：血壓下降(具有明顯AD翻轉(zhuǎn)作用)。直接舒血管作用和阻斷1受體作用。（2）心臟興奮：血管擴(kuò)張，血壓下降反射性興奮心臟；阻斷突觸前膜2受體，促進(jìn)前膜釋放NA，激動心臟1受體（3）擬膽堿樣作用，興奮胃腸平滑肌。第三十六頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.臨床應(yīng)用（1）外周血管痙攣性疾病，如肢端動脈痙攣（2）靜脈滴注NA外漏（對抗激動劑）（3）抗休克：擴(kuò)張血管，降低外周阻力，增加心輸出量，改善微循環(huán)。

☉用藥前必需補(bǔ)足血容量（防血壓過低）

☉與NA合用：對抗受體，保留受體（興奮心臟）（雷諾綜合證）第三十七頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日酚芐明（長效）1.藥理作用與受體共價(jià)牢固結(jié)合，為非競爭性受體阻斷藥起效慢（1h）：需轉(zhuǎn)化后與受體結(jié)合；作用持久（3~4天）：脂肪儲存釋放。降壓作用顯著心率加快：血管擴(kuò)張反射；阻突觸前2受體氯乙胺基→乙撐亞胺基

第三十八頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日酚妥拉明（短效、競爭性）酚芐明（長效、非競爭性）去甲腎上腺素劑量，log第三十九頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

二、β受體阻斷藥阻斷遞質(zhì)、兒茶酚胺與β受體結(jié)合，為典型的競爭性受體阻斷藥一些還具有內(nèi)在擬交感活性（弱激動）如吲哚洛爾、醋丁洛爾激動還是阻斷，與結(jié)構(gòu)有關(guān)（芳香環(huán)）第四十頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日藥理作用（共同）1.受體阻斷作用(1)心血管系統(tǒng)1受體阻斷：抑制心臟、血壓稍降低；2受體阻斷：縮血管（弱）；因心血管抑制→反射興奮交感：血管收縮、外周阻力增加、器官血流量減少；血壓：高血壓患者降血壓（正常血壓無影響）第四十一頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日(2)支氣管平滑肌阻斷2受體：支氣管收縮，呼吸道阻力增加?？烧T發(fā)和加重哮喘（對正常人無影響）(3)代謝阻斷1、2受體：抗糖原分解、降血糖（正常人無影響）；阻斷β3受體：抗脂肪分解。(4)腎素阻斷腎小球旁器細(xì)胞的1受體,抑制腎素釋放（降血壓）第四十二頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日2.內(nèi)在擬交感活性

(intrinsicsympathomimeticactivity,ISA)有些受體阻斷藥與受體結(jié)合后阻斷受體，同時對受體具有部分激動作用，稱為內(nèi)在擬交感活性。3.膜穩(wěn)定作用有些受體阻斷藥可降低細(xì)胞膜對離子的通透性，具有類似局麻藥及奎尼丁樣作用，稱膜穩(wěn)定作用。大劑量時才出現(xiàn)（血藥濃度是阻斷時的30-100倍）第四十三頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日[臨床應(yīng)用]1.心率失常、心絞痛、充血性心力衰竭2.高血壓3.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)[不良反應(yīng)]1. 誘發(fā)或加重支氣管哮喘2.抑制心臟功能，嚴(yán)重心功能不全，竇性心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯的病人可加重病情，故禁用。3.反跳現(xiàn)象，突然停藥，使原有的疾病加重，與受體上調(diào)有關(guān)。第四十四頁，共五十頁，編輯于2023年，星期日

β受體阻斷藥作用的比較

藥物 β受體阻斷效價(jià)內(nèi)在擬膜穩(wěn)定

作用交感活性作用

β1β2

吲哚洛爾 +

+5-10++

+

醋丁洛爾 +