2015年肺癌診療指引

2015年肺癌診療指南：共識(shí)和爭議原發(fā)性肺癌（以下簡稱肺癌）是我國最常見的惡性腫瘤之一。最新的衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒顯示，肺癌死亡率占我國惡性腫瘤死亡率的第一位。目前常用的肺癌臨床診療指南包括：美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）肺癌診療指南、美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）肺癌診療指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）肺癌診療指南以及中國衛(wèi)生部（現(xiàn)國家衛(wèi)生計(jì)生委）原發(fā)性肺癌診療規(guī)范。各個(gè)指南在總體原則上并無明顯差異，但在具體的處理細(xì)節(jié)上有所區(qū)別。本文將結(jié)合最新的診療指南，介紹肺癌臨床研究的共識(shí)與爭議，并通過相關(guān)的臨床證據(jù)進(jìn)行解讀。早期非小細(xì)胞肺癌（1期、口期）共識(shí)一：對于早期肺癌，肺葉切除，縱隔淋巴結(jié)清掃以期實(shí)現(xiàn) R0切除是首選的治療方式。在盡可能實(shí)現(xiàn)R0切除的前提下，施行電視輔助胸腔鏡（VATS）肺葉切除術(shù)也是可行的。爭議一：NCCN指南認(rèn)為，除行縱隔淋巴結(jié)清掃外，可進(jìn)行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣；IASLC則具體規(guī)定最少清掃6組淋巴結(jié)，其中3站必須是縱隔淋巴結(jié)包括隆突下淋巴結(jié)。如何在完整切除腫瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺組織，減少手術(shù)創(chuàng)傷是我們的目標(biāo)，尤其對于肺功能差的患者具有更大的現(xiàn)實(shí)意義。由此提出了亞肺葉切除的概念，包括解剖性肺段切除和肺楔形切。早期研究顯示與肺葉切除相比，肺段切除和楔形切除顯著增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此肺葉切除仍是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)切除方式。但由于 CT篩查技術(shù)的運(yùn)用，更多的小結(jié)節(jié)磨玻璃樣（GGO）病灶被發(fā)現(xiàn)，最近大樣本的回顧性研究顯示：1期患者亞肺葉切除 vs.肺葉切除的薈萃分析：14項(xiàng)研究（12項(xiàng)回顧性研究；1項(xiàng)配對研究；1項(xiàng)隨機(jī)研究）；903例亞肺葉切除患者；1887例肺葉切除患者。1年、3年和5年生存率差別分別為0.7%、1.9%和3.6%,雖然這些差異顯示亞肺葉切除更優(yōu)，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上回顧性研究結(jié)果提示我們經(jīng)過嚴(yán)格的選擇符合以下標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)人群是可以考慮接受亞肺葉切除的，如僅為I A期，直徑不超過2——3cm的小腫瘤，周圍肺腫瘤（可以擴(kuò)大切除邊緣），CT圖像表現(xiàn)為以GGO為主。但若要評價(jià)在早期的IA期患者中亞肺葉切除是否具有相對于傳統(tǒng)肺葉切除的更大的優(yōu)勢？目前還缺乏確切的前瞻性隨機(jī)對照臨床研究數(shù)據(jù)，而正在進(jìn)行的亞肺葉切除的臨床試驗(yàn)CALBG140503和JCOG0802/WJOG4607L或許能幫助我們回答這一問題。共識(shí)二：對于不能耐受手術(shù)的患者，包括我國指南在內(nèi)的幾大治療指南也都推薦進(jìn)行放療，尤其是將立體定向放療（SABR）作為根治I期肺癌的可行手段。爭議二：對于術(shù)后輔助放療的適用人群目前還存在爭議：ESMO指南推薦：腫瘤直徑＞5cm和（或）中央型肺癌，推薦進(jìn)行常規(guī)放療或者加速進(jìn)程的放療。我國的指南及NCCN指南推薦：切緣陽性（R1或R2）的IB-nB患者之后可考慮輔助放療。但是常規(guī)使用術(shù)后放療（PORT）未經(jīng)證實(shí)，1期和口期不推薦PORT.對于立體定向放療（SABR）作為根治I期肺癌手段，是否優(yōu)于傳統(tǒng)的手術(shù)治療，目前存在較大爭議，最近來之MD.Anderson的前瞻性隨機(jī)對照研究提示，SABR的長期療效可能更好，至少是一種選擇，值得更大樣本的隨機(jī)研究。共識(shí)三：關(guān)于輔助化療在早期非小細(xì)胞肺癌治療中的地位。目前的共識(shí)都認(rèn)為完全切除的IA期患者不推薦輔助化療，n期患者常規(guī)應(yīng)行輔助化療。爭議三：但對于IB期患者適用輔助化療的指針目前還存在爭議，我國的指南認(rèn)為：完全切除的IB期患者，不推薦常規(guī)應(yīng)用術(shù)后輔助化療。這與ASCO的推薦意見一致。ESMO的觀點(diǎn)認(rèn)為：IB>4cm可考慮性輔助化療。NCCN則推薦：IB期含有以下危險(xiǎn)因素的患者需行輔助化療：如低分化（肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、血管侵犯、腫瘤直徑>4cm、楔形切除等。關(guān)于輔助化療所采用的化療方案，目前的指南都推薦均推薦以順柏為基礎(chǔ)的方案，僅在用藥方法和用量上存在細(xì)微差異。并且不以 ERCC1等分子的表達(dá)情況來作為選擇輔助化療的依據(jù)，也成為幾大指南的共識(shí)。至于新輔助化療的地位，目前還存在爭議。ESMO:由于新輔助化療與輔助化療在總生存期上無顯著差異，目前一致支持選擇輔助化療； NCCN則支持對合適的患者進(jìn)行新輔助化療：新輔助化療的推薦方案與輔助化療同為以順柏為基礎(chǔ)的兩藥方案。目前的主流觀點(diǎn)都不傾向于將靶向治療藥物列入早期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后的輔助用藥的范疇，需要前瞻性隨機(jī)研究的結(jié)果。可切除的m期非小細(xì)胞肺癌共識(shí)四：對于可切除的印期非小細(xì)胞肺癌如(T3N1,T1-2N2),目前首選的治療方式是手術(shù)切除，術(shù)后性輔助化療。在通過術(shù)前縱隔鏡等明確N2期診斷的前提下，我國的指南與ESMO及NCCN指南均認(rèn)為：可考慮化療或放化療作為新輔助治療。爭議四：目前術(shù)后放療目前還存在爭議，不做常規(guī)推薦。但ESMO和NCCN指南推薦：mA(N2)期可考慮術(shù)后放療。早期的一份系統(tǒng)回顧及薈萃未能證明術(shù)后輔助放療的地位；N2患者是否獲益不確定。但最近的包括7465例患者的SEER觀察性研究：術(shù)后輔助放療可使N2患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低14.5%,(P=0.0077)。正在進(jìn)行的肺癌輔助放療(ART)臨床試驗(yàn)或許能為我們給出一個(gè)明確的回答。不可切除m期疾病的放療共識(shí)五：不可手術(shù)的m期非小細(xì)胞肺癌包括影像學(xué)檢查提示縱隔的團(tuán)塊狀陰影，縱隔鏡檢查陽性的非小細(xì)胞肺癌。大部分的 T4和N3的非小細(xì)胞肺癌。對于此類患者各指南推薦的首選治療方式是同步放化療：放療劑量不得少于60Gy,每次2.0Gy;身體狀態(tài)不佳不能耐受同步放化療的患者，可考慮進(jìn)行序貫放化療。爭議五：同步或序貫放化療中所選擇的化療方案常規(guī)推薦使用以順箱為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案化療；以卡箱為基礎(chǔ)的方案療效較差，但存在伴隨疾病時(shí)考慮此方案。沒有研究提示何種含鉑兩藥方案更好。至于同步放化療或序貫放化療之前的誘導(dǎo)化療以及之后的鞏固化療的獲益目前尚缺乏證據(jù)。晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療我國的指南推薦IV期肺癌在開始治療前，建議依據(jù)患者的臨床特征先行檢測生長因子受體（EGFR）是否突變的檢測，根據(jù)EGFR突變狀況制定相應(yīng)的治療策略。共識(shí)六：EGFR-TKI推薦作為EGFR敏感突變患者的一線治療，而不推薦作EGFR野生型或狀態(tài)不明患者的一線治療。程中發(fā)現(xiàn)EGFR突變，則在中斷或完成化療后繼續(xù)TKI治療，或在化療進(jìn)行的同時(shí)加用TKI.阿法替尼也適用于EGFR敏感突變的患者。爭議六：目前關(guān)于TKI耐藥后的后續(xù)治療還缺乏大樣本的印期前瞻性臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，沒有形成廣泛的共識(shí)。大部分患者在接受一代TKI治療后會(huì)出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，其中T790M約占60%。針對T-790突變的第三代EGFR-TKI的研究是當(dāng)前熱點(diǎn)，但都尚未被批準(zhǔn)用于臨床。共識(shí)七：克唑替尼適用于攜帶有間變淋巴瘤激酶（ALK）重排的患者。在開始化療前發(fā)現(xiàn)ALK基因重排，首選克唑替尼作為一線治療藥物。若在化療中或在化療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)ALK基因重排可在中斷或完成化療方案后繼續(xù)克唑替尼治療。爭議七：NCCN指南提出對于克唑替尼不耐受的患者可換用 ceritinib,這并沒有在其他指南中被提及。FDA最近批準(zhǔn)ceritinib用于ALK陽性但克唑替尼治療后進(jìn)展或不能耐受的患者。之所以批準(zhǔn)是根據(jù)最近一個(gè)擴(kuò)大的I期研究顯示在以往接受過克唑替尼的患者中的總有效率為56%,并且某些中樞系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者也對ceritinib有反應(yīng)。共識(shí)八：對于EGFR野生型或未攜帶ALK融合基因改變的患者，且PS評分在0—2之間的晚期非小細(xì)胞肺癌患者首選含鉑的兩藥聯(lián)合方案化療。匯聚16項(xiàng)隨機(jī)對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77,p<0.0001);MST增加1.5個(gè)月；1年生存率提高了9%,順箱或卡箱均可[15].可與鉑類聯(lián)合的第三代藥物包括健擇、力比泰、多西他賽、伊立替康、紫杉醇和長春瑞濱；順箱或卡箱與下列藥物聯(lián)合時(shí)有效：健擇、力比泰、紫杉醇、多西他賽、依托泊苷、長春瑞濱、長春堿、長春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺和白蛋白結(jié)合型紫杉醇對于非鱗癌患者，力比泰/順柏優(yōu)于健擇/順粕。并根據(jù)需要或患者的狀況考慮是否同步添加貝伐單抗(禁忌證包括鱗癌、腦轉(zhuǎn)移、臨床顯著的咯血、器官功能不全、PS>1分、抗凝治療、有臨床癥狀的心血管疾病或藥物未控制的高血壓)。 PS評分為2的患者可以考慮化療，PS評分3——4只能考慮最佳支持治療。爭議八：對于鱗癌患者，可選擇的治療藥物是局限的。鉑類有禁忌證的患者，才考慮使用不含鉑類的三代藥物聯(lián)合化療方案。順柏 十多西他賽是晚期鱗癌的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方案。奈達(dá)柏是二代鉑類，相比順柏，奈達(dá)箱的惡心、嘔吐、腎毒性等副作用更輕。在奈達(dá)柏的肺癌1期臨床中表現(xiàn)了良好的療效，尤其是鱗癌，其劑量限制性毒性主要為中性粒細(xì)胞減少和血小板降低。奈達(dá)珀十多西他賽治療晚期鱗癌的口期研究顯示了良好的療效和可控的副作用。在今年的ASCO會(huì)議上報(bào)告了奈達(dá)珀十多西他賽比較順柏十多西他賽治療晚期/復(fù)發(fā)肺鱗癌印隨機(jī)臨床研究結(jié)果(WJOG5208L)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ND組有明顯更長的OS(P=0.037),ND組和CD組的中位OS分別為13.6和11.4個(gè)月，OS的HR為0.81(90%CI,0.67——0.98)。ND組同樣有更長的PFS(p=0.050),ND組和CD組的中位PFS分別為4.9和4.5個(gè)月，HR為0.83(0.69——1.00)OND組和CD組的RR分別為54.5%和52.9%(P=0.829)。ND組更常見3級及以上的不良事件為中性粒細(xì)胞減少(82.5%vs.70.3%)和血小板減少(9.0%vs.0.0%)oND方案將被考慮作為晚期/復(fù)發(fā)鱗癌一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。維持治療繼續(xù)維持是指在一線治療4—6個(gè)周期后，至少使用一種一線治療方案中的藥物，而沒有疾病進(jìn)展。維持治療需考慮組織學(xué)類型、對鉑類化療的敏感程度、一線治療后殘留的毒性作用、PS評分及患者的意愿。共識(shí)九：對非鱗癌、PS0—1分的患者指南都推薦在經(jīng)過4周期含箱方案化療后，繼續(xù)以培美曲塞維持。與安慰劑相比，培美曲塞維持治療可延長PFS和OS.爭議九：NCCN指南指出貝伐珠單抗可持續(xù)應(yīng)用至PD或不可耐受的毒性。非鱗癌患者4——6周期貝伐珠單抗/力比泰/卡鉑或順柏化療后繼續(xù)力比泰/貝伐珠單抗。對于鱗癌患者在含鉑雙藥方案化療4—6周期后繼續(xù)健擇單藥維持治療。換藥維持：指的是在患者疾病沒有進(jìn)展的前提下，在初始的 4—6周期一線治療后，采用一線治療方案中未曾使用過的化療藥物。與安慰劑相比，厄洛替尼換藥維持治療延長所有組織學(xué)類型患者的 PFS和。5。其中，一線化療后SD患者獲益最大。一線治療4周期后疾病穩(wěn)定或緩解的患者，對于非鱗癌患者可立即給予單藥化療如力比泰，對于未經(jīng)選擇患者可立即給予多西他賽或厄洛替尼二線治療一線治療后臨床或影像學(xué)進(jìn)展、PS0—2的患者應(yīng)考慮二線治療。共識(shí)十：目前認(rèn)為可選擇的二線治療方案包括力比泰（僅限非鱗癌）或多西他賽。對于EGFR基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS0—2的患者，厄洛替尼是一種可選方案。爭議十：對于靶向治療后再次發(fā)生疾病進(jìn)展的患者目前并沒有完全統(tǒng)一的二線治療方案。NCCN指南在此方面提出了有益的建議。對于EGFR敏感突變的患者，若疾病進(jìn)展，但沒有表現(xiàn)出明顯的癥狀，NCCN指南認(rèn)為則可以繼續(xù)使用厄洛替尼或阿法替尼治療。若疾病進(jìn)展并有伴隨癥狀時(shí)并且為單發(fā)病灶時(shí)多考慮局部治療+厄洛替尼/阿法替尼；若為多發(fā)病灶，則考慮改為化療+厄洛替尼/阿法替尼的治療。對于ALK陽性的患者，若疾病進(jìn)展，但沒有表現(xiàn)出明顯的癥狀，NCCN指南指出可以繼續(xù)使用克唑替尼或ceritinib治療。若疾病進(jìn)展并有伴隨癥狀時(shí)并且為單發(fā)病灶時(shí)多考慮局部治療十克唑替尼或ceritinib;若為多發(fā)病灶，則考慮改為化療十克唑替尼或ceritinib的治療。對于非鱗型的非小細(xì)胞肺癌，在一線治療失敗后且PS評分為0—2則可繼續(xù)在以下藥物中選用一線治療未采用的藥物：如培美曲塞、厄洛替尼、吉西他濱，在新版NCCN指南中將一種VEGFR2單抗Ramucirumab聯(lián)合多西他賽作為一線治療失敗后的可選方案，證據(jù)級別也提到了 2A級。Ramucirumab是一種完全的人源性單克隆抗體，主要用于治療實(shí)體瘤。它是一種血管內(nèi)皮生長因子2（VEGFR）的抑制劑，可特異性地與受體結(jié)合并阻止受體活化。在一項(xiàng)大宗的國際多中心印期臨床研究（ REVEL研究）證實(shí)了Ramucirumab的療效。這項(xiàng)研究納入了6大洲26個(gè)國家共1253例非鱗癌和鱗癌NSCLC患者。該研究對比了Ramucirumab聯(lián)合多西他賽和安慰劑聯(lián)合多西他賽用于治療既往經(jīng)鉑類為基礎(chǔ)的化療后疾病局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示，Ramucirumab組OS較安慰劑組延長1.4個(gè)月。Ramucirumab組的中位OS和PFS均優(yōu)于安慰劑組，中位OS分別為（10.5mvs.9.1m）(HR=0.857,P=0.0235)，中位PFS分別為(4.5mvs.3.0m)(HR=0.762,P<0.0001)。Ramucirumab組的治療總體反應(yīng)率仍較高(23%vs.14%,P<0.0001)。Ramucirumab聯(lián)合多西他賽組可改善患者的PFS和OS,且這種獲益在包括組織學(xué)類型在內(nèi)的多個(gè)亞組分析中都存在。若 PS評分3—4則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。晚期非鱗癌一線含鉑兩藥化療失敗后，可選擇的方案不多，根據(jù)以往的報(bào)道，多西他賽作為二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，中位OS大概是8—10.4個(gè)月，ORR為8.9%—14.5%.在非鱗癌NSCLC的印期隨機(jī)臨床研究(CheckMate057)中，比較了靶向PD-1的單克隆抗體Nivolumab與多西他賽的治療效果。這項(xiàng)全球隨機(jī)、印期臨床研究旨在對比Nivolumab和多西他賽在非鱗癌二/三線中的療效。該研究是第一個(gè)證明免疫治療對非鱗癌 NSCLC、尤其是PD-L1陽性的肺癌有效的三期臨床研究。相對于多西他賽組，Nivolumab治療組顯著延長OS,1年OS率(51%vs.39%)，顯著延長了緩解時(shí)間(17.1月vs.5.6個(gè)月)，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%,顯著提高ORR(19.2%vs.12.4%)。同時(shí)研究提示：PD-L1表達(dá)量(>1%)是Nivolumab療效的預(yù)測因子。Nivolumab組中具有高水平表達(dá)PD-L1(>1%)的患者中位OS超過17個(gè)月，而多西他賽組只有9個(gè)月；高表達(dá)PD-L1的亞組患者使用Nivolumab死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%—60%，而這一獲益在低水平PD-L1或不可檢測的患者中未觀察到。對于肺鱗癌患者，在一線治療失敗后且PS評分為0——2,則可繼續(xù)在以下藥物中選用一線治療未采用的藥物：多西他賽、厄洛替尼、吉西他濱。在新版指南中Ramucirumab聯(lián)合多西他賽的方案可作為肺鱗癌的二線治療方案（證據(jù)級別也提到了2A級）。CheckMate-017與CheckMate-063兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)了Nivolumab用于既往化療治療后疾病惡化的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的有效性與安全性。CheckMate-017是一項(xiàng)3期、隨機(jī)、開放試驗(yàn)，試驗(yàn)的受試者為經(jīng)受一種以前的雙箱基礎(chǔ)化療方案或化療后疾病惡化的患者。預(yù)先設(shè)定的中期分析結(jié)果證實(shí)，Nivolumab與標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案多西他賽相比顯著提高OS（9.2個(gè)月和6.0個(gè)月），死亡風(fēng)險(xiǎn)下降41%,ORR:20%vs.9%,1年P(guān)FS率：21%和6.4%;中位PFS:3.5個(gè)月和2.8個(gè)月。而且與非鱗癌非小細(xì)胞肺癌不同的是，在鱗癌患者中，不管PD-L1是否有表達(dá)，這種受益均能被觀察到。CheckMate-063是一項(xiàng)口期單組、國際多中心試驗(yàn)，受試者為接受一種基于鉑類藥物治療及至少一種其他系統(tǒng)性治療方案（65%的患者先前接受了3種及以上治療）后疾病惡化的轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者。在CheckMate-063中，證實(shí)的客觀緩解率（研究的主要終點(diǎn)）為14.5%,預(yù)計(jì)的一年期生存率為40.8%,平均總生存期為8.2個(gè)月[18].基于以上試驗(yàn)結(jié)果FDA于2015年3月4日批準(zhǔn)了抗PD-1藥物nivolumab用于治療在經(jīng)以粕為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗性非小細(xì)胞肺癌，這也在最新版的 NCCN指南中得到了推薦，為難治性的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌提供了一條可選的方案。若PS評分3——4則不宜考慮化療，多選擇厄洛替尼或最佳支持治療。三線治療在二線治療進(jìn)展后，即轉(zhuǎn)入三線治療，我國的指南，ESMO及ASCO的指南指出EGFR基因突變狀態(tài)不明或野生型、PS0—3的患者，既往未接受EGFRTKIs治療，可應(yīng)用厄洛替尼治療。同時(shí)ASCO的指南認(rèn)為沒有充分證據(jù)支持三線使用細(xì)胞毒藥物治療；患者應(yīng)考慮參與臨床研究、試驗(yàn)性治療或最佳支持治療。分子檢測共識(shí)十一：隨著分子靶向治療的快速推進(jìn)，對適宜的人群進(jìn)行驅(qū)動(dòng)基因的分子檢測確定治療靶點(diǎn)顯得日益重要。先確定分子靶點(diǎn)再進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療已成為共識(shí)。爭議十一：但不同的指南在選擇不同的檢測篩查人群時(shí)，并不盡相同。ESMO認(rèn)為：應(yīng)該對所有晚期非鱗NSCLC患者EGFR基因突變狀態(tài)進(jìn)行系統(tǒng)性分析。檢測方法應(yīng)充分覆蓋所有臨床相關(guān)突變。但ACSO不建議對明確診斷為鱗癌患者進(jìn)行EGFR基因檢測，除了不吸煙/既往輕度吸煙（＜15包年）。NCCN認(rèn)為：擬接受一線EGFR-TKI治療的NSCLC（腺癌、大細(xì)胞癌、NOSNSCLC）患者，需檢測EGFR突變狀態(tài)以決定患者是否適合EGFRTKI或化療。非吸煙、小活檢標(biāo)本或混合型組織學(xué)類型的鱗癌患者可考慮進(jìn)行EGFR突變檢測；可采用多種方法/二代測序。ESMO認(rèn)為應(yīng)該對所有晚期非鱗NSCLC患者的ALK基