糖皮質(zhì)激素(中英對(duì)照)

糖皮質(zhì)激素(中英對(duì)照)第一頁(yè)，共50頁(yè)。掌握：

糖皮質(zhì)激素的藥理作用、抗炎作用特點(diǎn)和基本機(jī)制；抗炎作用與抗免疫作用的二重性；臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)熟悉：

糖皮質(zhì)激素的體內(nèi)過(guò)程、禁忌癥、用法第二頁(yè)，共50頁(yè)。第三頁(yè)，共50頁(yè)。一、腎上腺皮質(zhì)激素分類

(adrenocorticalhormones)-甾體類化合物鹽皮質(zhì)激素—球狀帶分泌（醛固酮；去氧皮質(zhì)酮等）腎外糖皮質(zhì)激素—束狀帶分泌上（氫化可的松；可的松等）腺性激素—網(wǎng)狀帶分泌皮（雄激素；少量雌激素）質(zhì)內(nèi)第四頁(yè)，共50頁(yè)。二、化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)為甾核C3的酮基C4-5的雙鍵C20的羰基腎上腺皮質(zhì)激素基本結(jié)構(gòu)及維持生理功能必需基團(tuán)第五頁(yè)，共50頁(yè)。鹽皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上無(wú)-OH，C11上無(wú)O或有O與C18相聯(lián)第六頁(yè)，共50頁(yè)。糖皮質(zhì)激素化學(xué)結(jié)構(gòu)C17上有-OH，C11上有=O或-OH；C1-2的為雙鍵抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱第七頁(yè)，共50頁(yè)。C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱第八頁(yè)，共50頁(yè)。三、生理作用糖代謝升高血糖（糖原合成）蛋白質(zhì)代謝負(fù)氮平衡（淋巴和皮膚等組織蛋白質(zhì)分解增加，合成抑制）脂肪代謝促進(jìn)分解，抑制合成---血膽固醇，脂肪重新分布第九頁(yè)，共50頁(yè)。水電解質(zhì)代謝潴鈉排鉀；利尿；低血鈣核酸代謝誘導(dǎo)特殊mRNA合成---轉(zhuǎn)錄一種抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì)---抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)的攝取第十頁(yè)，共50頁(yè)。四、藥理作用1.允許作用(permissiveaction)

糖皮質(zhì)激素對(duì)有些組織細(xì)胞無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他激素作用的發(fā)揮創(chuàng)造有利條件第十一頁(yè)，共50頁(yè)。2.抗炎作用對(duì)抗各種原因所致炎癥（物理、化學(xué)、生物、免疫等）炎癥初期紅、腫、熱、痛癥狀減輕;炎癥后期延緩肉芽組織生成，防止瘢痕形成但同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能，導(dǎo)致感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合第十二頁(yè)，共50頁(yè)。抗炎作用特點(diǎn)：作用強(qiáng)大能抑制各種原因引起的炎癥抑制炎癥全過(guò)程抗炎不抗菌第十三頁(yè)，共50頁(yè)。抗炎作用機(jī)制

基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的受體（GC-R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用

。（基因效應(yīng)）第十四頁(yè)，共50頁(yè)。糖皮質(zhì)激素受體(GR)由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成激素結(jié)合區(qū)：在羧基端，能與激素特異性結(jié)合中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸，為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū)τ1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū)τ2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān)第十五頁(yè)，共50頁(yè)。GR受體未活化時(shí)與熱休克蛋白90(Hsp90)、熱休克蛋白70(Hsp70)及親免疫蛋白（IP）組成復(fù)合體HSP90（90KD）的作用：掩蓋DNA結(jié)合區(qū)而使R處于無(wú)活性狀態(tài)第十六頁(yè)，共50頁(yè)。GCS作用基本過(guò)程：GCS與GR結(jié)合后Hsp90、Hsp70及IP被解離GCS-GR復(fù)合物活化進(jìn)入核內(nèi)與靶基因啟動(dòng)子序列的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(GRE)負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分(nGRE)結(jié)合相應(yīng)轉(zhuǎn)錄增加或減少改變介質(zhì)相關(guān)蛋白的水平，進(jìn)而對(duì)炎癥細(xì)胞和分子產(chǎn)生影響而發(fā)揮抗炎作用第十七頁(yè)，共50頁(yè)。激素與胞漿內(nèi)受體結(jié)合，促其釋出hsp90、hsp70和IP，受體進(jìn)入細(xì)胞核與靶基因的GRE結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，最后產(chǎn)生生物效應(yīng)。第十八頁(yè)，共50頁(yè)。抗炎作用的主要環(huán)節(jié)抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放

增加淋巴細(xì)胞合成脂皮lipocortin-1抑制PLA2導(dǎo)致PGs(擴(kuò)管)與LTs(趨化)生成減少

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）緩激肽(擴(kuò)管)降解第十九頁(yè)，共50頁(yè)。抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生細(xì)胞因子的作用機(jī)制(慢性炎癥)：促進(jìn)白細(xì)胞的滲出、粘附內(nèi)皮細(xì)胞、嗜中性細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化血管通透性，成纖維細(xì)胞增生，刺激LC增殖、分化GCS抑制IL-1,2,5,6,8，TNFα,GM-CSF等細(xì)胞因子的分泌，并影響其生物效應(yīng)第二十頁(yè)，共50頁(yè)。抑制粘附因子的產(chǎn)生(ICAM-1,E-選擇素等);抑制一氧化氮合酶(NOsynthase,NOS)的活性;

對(duì)炎癥細(xì)胞凋亡的影響細(xì)胞增殖相關(guān)基因(C-myc,C-myb)表達(dá)下調(diào)特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)增高細(xì)胞凋亡

第二十一頁(yè)，共50頁(yè)。3.免疫抑制與抗過(guò)敏作用免疫抑制作用機(jī)制

抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬與處理抑制淋巴母細(xì)胞的增殖使血液中的淋巴細(xì)胞減少治療劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫對(duì)抗免疫反應(yīng)所致炎癥反應(yīng)抗過(guò)敏作用機(jī)制

抑制抗原-抗體反應(yīng)引起肥大細(xì)胞脫顆粒釋放組胺、5-羥色胺、過(guò)敏性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等第二十二頁(yè)，共50頁(yè)。4.抗毒作用提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力穩(wěn)定溶酶體膜，減少內(nèi)源性致熱原的釋放

降低體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)內(nèi)熱原的敏感性不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?fù)p害亦無(wú)保護(hù)作用第二十三頁(yè)，共50頁(yè)。5.抗休克作用（超大劑量）擴(kuò)張痙攣血管和加強(qiáng)心肌收縮力抑制某些炎性因子產(chǎn)生穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（MDF）形成提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力第二十四頁(yè)，共50頁(yè)。6.對(duì)血液與造血系統(tǒng)的影響紅細(xì)胞、血紅蛋白增加；血小板增多，提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；提高中性白細(xì)胞數(shù)量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量減少第二十五頁(yè)，共50頁(yè)。7.其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)提高中樞興奮性消化系統(tǒng)大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍骨骼

骨質(zhì)脫鈣，骨質(zhì)疏松第二十六頁(yè)，共50頁(yè)。五、體內(nèi)過(guò)程口服、注射均可吸收短效制劑口服1-2小時(shí)起效，作用持續(xù)8-12小時(shí)

90%以上與血漿蛋白結(jié)合77%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CBG）結(jié)合15%與白蛋白結(jié)合第二十七頁(yè)，共50頁(yè)。影響CBG合成的因素雌激素促進(jìn)CBG在肝中合成妊娠、雌激素治療時(shí)CBG增高，游離氫化可的松減少肝、腎疾病時(shí)CBG合成減少，游離型皮質(zhì)激素增多第二十八頁(yè)，共50頁(yè)。主要在肝中代謝，與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出可的松與潑尼松須在肝內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松與潑尼松龍而生效

嚴(yán)重肝功能不全者須給予氫化可的松與潑尼松龍與肝藥酶誘導(dǎo)劑合用需加大皮質(zhì)激素劑量第二十九頁(yè)，共50頁(yè)。第三十頁(yè)，共50頁(yè)。六、臨床應(yīng)用替代療法：

急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（腎上腺危象）腦垂體前葉機(jī)能減退癥腎上腺次全切除

第三十一頁(yè)，共50頁(yè)。嚴(yán)重感染或炎癥

用藥原則1.原則上限用于伴明顯毒血癥狀的嚴(yán)重感染，一般感染不用2.早期、短程、大劑量使用3.與足量有效抗菌藥物合用,癥狀控制后，先停激素，后停抗菌藥。4.一般的病毒、真菌感染不用第三十二頁(yè)，共50頁(yè)。防止某些炎癥后遺癥輔用激素可減少炎性滲出,防止組織過(guò)度破壞，避免產(chǎn)生粘連或疤痕等后遺癥而引起嚴(yán)重功能障礙第三十三頁(yè)，共50頁(yè)。自身免疫性疾病及過(guò)敏性疾病一般不單用，多綜合治療自身免疫性疾病:不能根治過(guò)敏性疾?。簝H用于嚴(yán)重病例或其他抗過(guò)敏藥無(wú)效時(shí)。免疫排斥反應(yīng)：加用其它免疫抑制劑第三十四頁(yè)，共50頁(yè)?？剐菘?輔助治療各種休克感染中毒性休克：早期、短程、大劑量+抗菌藥過(guò)敏性休克：Ad（首選）+GCS（嚴(yán)重時(shí)）心源性休克：病因治療+GCS(輔助)低血容量性休克：補(bǔ)液、補(bǔ)鉀+GCS（無(wú)效

時(shí)超大劑量輔用）第三十五頁(yè)，共50頁(yè)。血液?。喝缂绷?、再障、粒細(xì)胞減少、血小板減少癥，過(guò)敏性紫癜等短期有效，停藥易復(fù)發(fā)。第三十六頁(yè)，共50頁(yè)。局部應(yīng)用皮膚?。簼裾睢⑴Ｆぐ_等(嚴(yán)重者仍需全身用藥）眼部炎癥：結(jié)膜炎、角膜炎、虹膜炎封閉療法：第三十七頁(yè)，共50頁(yè)。七、不良反應(yīng)1．長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)誘發(fā)、加重感染：免疫抑制之故加有效抗菌藥合用消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)或加重潰瘍病心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化骨質(zhì)疏松，肌肉萎縮，傷口愈合延遲精神失?；虬d癇第三十八頁(yè)，共50頁(yè)。2.停藥反應(yīng)（1）醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全或萎縮

突然停藥或遇應(yīng)激情況時(shí)發(fā)生防治:1.不可驟停，應(yīng)緩慢減量。2.盡量減少每日維持量或采用隔日療法。3.停藥后半年甚至1-2年內(nèi)，如遇應(yīng)激情況，應(yīng)及時(shí)給予足量GCS。第三十九頁(yè)，共50頁(yè)。第四十頁(yè)，共50頁(yè)。（2）反跳現(xiàn)象：

突然停藥或減量過(guò)快而致，原病復(fù)發(fā)或惡化。加大劑量給藥，控制癥狀后逐漸減量、停藥第四十一頁(yè)，共50頁(yè)。八、禁忌癥嚴(yán)重精神病和癲癇活動(dòng)性消化性潰瘍骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)嚴(yán)重高血壓，糖尿病，孕婦抗菌藥不能控制的感染第四十二頁(yè)，共50頁(yè)。九、分類類別代表藥物抗炎作用（比值）等效劑量（mg）水鹽代謝（比值）皮質(zhì)功能抑制短效氫化可的松120+++中效潑尼松45+++長(zhǎng)效地塞米松300.75-+++外用氟輕松40+++第四十三頁(yè)，共50頁(yè)。十、用法與療程小劑量替代療法垂體前葉、腎上腺皮質(zhì)功能缺失一般劑量長(zhǎng)期療法適于慢性疾病大劑量突擊療法嚴(yán)重中毒性感染、休克隔日療法對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能抑制最小1日或2日總量隔日早晨一次給予第四十四頁(yè)，共50頁(yè)。

AdrenocorticalhormonesThesteroidcompoundsproducedbytheadrenalcontexarecalledadrenocorticosteroids,andtheycanbedividedintotwomajorgroupsdependingontheirrelativemetabolic(glucocorticoid)versuselectrolyte-regulating(mineralocorticoid)activity

第四十五頁(yè)，共50頁(yè)。HYDROCORTISONE(CORTISOL)isthemainglucocorticoidproducedbytheadrenalglandsThepharmacologicalactionsofsteroidareanextensionoftheirphysiologicaleffects

Almosteverycellinthebodywillrespondtothesecompounds第四十六頁(yè)，共50頁(yè)。Afterenteringthecellandbindingtothereceptor,thereceptor-hormonecomplexistransportedintothenucleuswhereitactsasatranscriptionfactorforspecificgenesAllofthesteroids(includingthesexsteroids)bindtointracellularreceptorsintargettissues第四十七頁(yè)，共50頁(yè)。GlucocorticoidsGlucocorticoidsreceptorsarefoundinvirtuallyeverycellinthebodyGlucocorticoidspromotemetabolismofproteinandgluconeogenesis.Theglucocorticoidsstimulateformationofglucoseandcausebreakdownofproteinintoaminoacids第四十八頁(yè)，共50頁(yè)。Glu