特異性免疫應答的特點

*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當前第1頁\共有51頁\編于星期四\18點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性當前第2頁\共有51頁\編于星期四\18點

組成TCR和BCR的每條肽鏈均由可變區(qū)（V區(qū)）和恒定區(qū)（C區(qū)）組成，分別由分布于不同染色體的多個不連續(xù)基因片段所編碼。*BCR胚系基因結(jié)構(gòu)及其多樣性*TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)當前第3頁\共有51頁\編于星期四\18點（30）（50）當前第4頁\共有51頁\編于星期四\18點肽鏈染色體定位基因片段及排列

l22號長臂V30-(J-C)7

k2號短臂V50-J5-CH14號長臂V65-D30-J6-C9

(5’-m、d、g3、g1、a1、g2、g4、e、a2-3)

上述基因的隨機排列組合，使Ig的數(shù)目達1011以上。BCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性當前第5頁\共有51頁\編于星期四\18點10010022當前第6頁\共有51頁\編于星期四\18點TCR基因結(jié)構(gòu)及其多樣性肽鏈染色體定位基因片段及排列

a14號長臂V100-J100-C

b7號長臂V57-(D-J7-C)2

g7號短臂V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2

d14號長臂V5-D2-J6-C

上述基因的隨機排列組合，使TCR的數(shù)目達10151018當前第7頁\共有51頁\編于星期四\18點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性當前第8頁\共有51頁\編于星期四\18點*BCR、TCR基因結(jié)構(gòu)*BCR、TCR基因重排*BCR、TCR多樣性的機制免疫應答的特異性當前第9頁\共有51頁\編于星期四\18點

*組合多樣性*連接多樣性*體細胞高頻突變（B細胞）

三、BCR、TCR多樣性的機制當前第10頁\共有51頁\編于星期四\18點

（一）BCR多樣性產(chǎn)生的機制：

1.組合多樣性：V/D/J/的組合及輕重鏈的組合肽鏈組合多樣性連接多樣性

VHVH65xDH30xJH6=11700

VkVk50xJk5=250

Vl

Vl30xJl4=120L250+120=370H+L2.5x1083x107

總計1014當前第11頁\共有51頁\編于星期四\18點2.連接多樣性：發(fā)生于胚系基因CDR3區(qū)位于V/J或V/D/J片段連接處，兩個片段之間的連接點不同或丟失或插入數(shù)個核苷酸及倒轉(zhuǎn)。3.體細胞高突變造成的多樣性：成熟B細胞在受到抗原刺激后，在生發(fā)中心發(fā)生體細胞高突變，多發(fā)生在Ig的CDR區(qū)，若干核苷酸替換突變，利于提高抗體與抗原的親和力。當前第12頁\共有51頁\編于星期四\18點（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機制組合造成的多樣性：TCRV與J基因片段多于BCR，如發(fā)生V/D/J無效重排后，還可再行重排，從而增加了有效重排的機會；連接造成的多樣性：N區(qū)插入多于BCR，a鏈V-J片段、b鏈V-D、D-J之間都有N插入;而BCR則只有重鏈才有N插入；沒有體細胞高頻突變。當前第13頁\共有51頁\編于星期四\18點多樣性機制abgd

V7052107D0202J611322組合多樣性4.3x1031.4x1032028N序列插入5.5x1033.0x1075.5x1031.6x1011V區(qū)基因數(shù)5.8x1066x102連接多樣性2x10111013總計10181015TCR多樣性產(chǎn)生機制當前第14頁\共有51頁\編于星期四\18點*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當前第15頁\共有51頁\編于星期四\18點免疫應答的記憶性

概念：機體對抗原產(chǎn)生初次應答后，所接受的活化信息及產(chǎn)生的效應信息可存留于免疫系統(tǒng)，當再次接受相同抗原刺激，可迅速、強烈、持久地發(fā)生應答。免疫記憶的物質(zhì)基礎：記憶T/B細胞，親和力增強的特異性TCR與BCR，增強的抗原提呈能力等。再次免疫應答僅由記憶淋巴細胞介導。生物學意義：對機體抵抗病原體多次入侵有重要意義，是預防接種的免疫學基礎。當前第16頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第17頁\共有51頁\編于星期四\18點T記憶細胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原濃度較低；Tm對協(xié)同刺激信號的依賴性較Tn低；Tm分泌的CK更多，且對CK更敏感；

Tn壽命短，Tm壽命長,表達更多的bcl-2，CK(IL-15)維持其生存；記憶CD8+T細胞的維持無需CD4+T細胞輔助。當前第18頁\共有51頁\編于星期四\18點B記憶細胞特征Bm再次受到抗原刺激，其數(shù)量增長為Bn的10100倍；產(chǎn)生抗體的量及其親和力增高；抗體類型轉(zhuǎn)換，Bm表達膜IgG、IgA、IgE;抗原遞呈能力增強：Bm表達MHCII類分子較Bn高，BCR親和力；FDC表面捕獲的IC是維持B細胞記憶的重要分子基礎。當前第19頁\共有51頁\編于星期四\18點*免疫應答的特異性*免疫應答的記憶性*免疫耐受性主要內(nèi)容當前第20頁\共有51頁\編于星期四\18點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性當前第21頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第22頁\共有51頁\編于星期四\18點Medawar胚胎誘導耐受實驗(1953年)當前第23頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第24頁\共有51頁\編于星期四\18點免疫耐受

(Immunetolerance)

指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。

*免疫抑制：無抗原特異性，對所有抗原均呈無應答或低應答。當前第25頁\共有51頁\編于星期四\18點免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反應+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應答免疫負應答當前第26頁\共有51頁\編于星期四\18點免疫正應答和免疫耐受的異同免疫正應答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應強無或弱效應排斥異己保護自身

當前第27頁\共有51頁\編于星期四\18點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性當前第28頁\共有51頁\編于星期四\18點（一）抗原方面1.抗原的性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體、免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細胞耐受TD抗原：高劑量T、B細胞耐受（高帶耐受）

低劑量T細胞耐受（低帶耐受）當前第29頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第30頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第31頁\共有51頁\編于星期四\18點T細胞耐受與B細胞耐受的主要區(qū)別T細胞耐受B細胞耐受耐受原TD抗原TD、TI抗原抗原劑量高或低高誘導時間較短(24h)較長(1-2周)持續(xù)時間較長(數(shù)月)較短(數(shù)周)耐受的形成較易較難耐受的完全性多為完全耐受多為部分耐受當前第32頁\共有51頁\編于星期四\18點（一）抗原方面3.抗原免疫途徑

靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素是否用佐劑等當前第33頁\共有51頁\編于星期四\18點（二）機體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導免疫耐受。當前第34頁\共有51頁\編于星期四\18點*免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的誘導條件*免疫耐受形成機制*研究免疫耐受的意義免疫應答的耐受性當前第35頁\共有51頁\編于星期四\18點*中樞性免疫耐受胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受成熟的T、B細胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的機制當前第36頁\共有51頁\編于星期四\18點Centralandperipheraltolerance當前第37頁\共有51頁\編于星期四\18點胚胎期免疫系統(tǒng)接觸特定抗原后，針對該抗原的特異性細胞克隆即被清除或被“禁閉”，機體將該抗原視為自身成份，出生后將不對此抗原產(chǎn)生應答。中樞免疫耐受：克隆清除學說（clonaldeletiontheory）當前第38頁\共有51頁\編于星期四\18點中樞免疫耐受克隆清除機制（陰性選擇）自身反應性T、B細胞在胸腺與骨髓發(fā)育過程中，其TCR及BCR分別與微環(huán)境基質(zhì)細胞表面表達的自身抗原肽-MHC分子/自身抗原肽呈高親合力結(jié)合，從而啟動細胞程序性死亡，致克隆清除。當前第39頁\共有51頁\編于星期四\18點當前第40頁\共有51頁\編于星期四\18點動畫演示T細胞的選擇過程胸腺微環(huán)境陽性選擇陰性選擇當前第41頁\共有51頁\編于星期四\18點CentralBcelltoleranceinatransgenicmousemodel當前第42頁\共有51頁\編于星期四\18點外周免疫耐受自身反應性T及B細胞逃避中樞耐受的原因

胸腺及骨髓基質(zhì)細胞不表達某些外周器官的組織特異性抗原或機體成熟后表達的抗原；自身抗原表達水平太低或與TCR/BCR的親和力低。當前第43頁\共有51頁\編于星期四\18點外周免疫耐受機制*自身反應性淋巴細胞克隆清除*自身反應性淋巴細胞克隆失能*自身反應