現(xiàn)代生物技術在抗生素工業(yè)中的應用

第八章現(xiàn)代生物技術在抗生素工業(yè)中的應用

周濃副教授

重慶三峽學院生命科學與工程學院當前第1頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第2頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第3頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素、氨基酸、核苷酸、維生素等基因工程藥物、疫苗及抗體產品傳統(tǒng)生物制藥現(xiàn)代生物制藥傳統(tǒng)生物制藥工業(yè)的特點產量與發(fā)酵規(guī)模大出口比重大示范效應明顯當前第4頁\共有98頁\編于星期四\9點產業(yè)規(guī)模大2007年我國抗生素原料銷售收入350多億元，我國抗生素原料藥產能、產量居世界首位產能過萬噸產品：青霉素、頭孢菌素、紅霉素中國已經成為氨基酸生產和消費大國,年消費量約140萬t左右維生素現(xiàn)已成為國際醫(yī)藥與保健品市場的主要大宗產品之一，每年維生素市值已達25億美元，我國年產能力約20萬t

大容積發(fā)酵罐當前第5頁\共有98頁\編于星期四\9點傳統(tǒng)育種方法與現(xiàn)代生物技術

在制藥工業(yè)中的比較傳統(tǒng)的育種方法:要用經典的方法育種盲目性高不能組合不同菌株的優(yōu)良性狀現(xiàn)代生物技術:基因重組改造菌種提高產品產量改造傳統(tǒng)的發(fā)酵生產工藝,節(jié)約能源和原料,降低污染當前第6頁\共有98頁\編于星期四\9點誘變育種采用誘變因子促使微生物遺傳物質發(fā)生改變，從而導致其性能改善到菌種優(yōu)化方法物理誘變因子紫外線、射線

化學誘變劑化學因子如堿基類似物、5—氟尿嘧啶、烷化劑等突變是隨機過程，篩選過程大，不能增加拷貝數(shù)當前第7頁\共有98頁\編于星期四\9點現(xiàn)代生物技術：理性化育種建立在微生物生理代謝理論和抗生素合成機理基礎上，有目的調節(jié)產生菌生理代謝、調節(jié)生物合成途徑或改造其生物合成基因結構到育種。鏈霉菌為主到次級代謝產物產生菌到基因克隆表達宿主系統(tǒng)日益完善當前第8頁\共有98頁\編于星期四\9點新觀點：系統(tǒng)代謝工程改造菌種ParkJH,etal.CurrentOpinioninBiotechnology,2008,19:454-460SystemMetabolicEngineering當前第9頁\共有98頁\編于星期四\9點大量引進國外高產菌株

我國至今用于大規(guī)摸工業(yè)生產的生產菌株，如青霉素、紅霉素、頭C、各種氨基酸、阿維霉素、泰樂霉素、黃霉素以及高表達水平的基因工程產品等幾乎都是從國外高價引進。因此，從根本意義上來說，我國的傳統(tǒng)生物制藥工業(yè)和現(xiàn)代生物技術產業(yè)缺乏競爭力。當前第10頁\共有98頁\編于星期四\9點現(xiàn)代生物技術改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)抗生素提高產量和改善組分產生新的雜合抗生素OlanoCetal.MetabolicEngineering2008,10:281-292.紅霉素全基因組序列當前第11頁\共有98頁\編于星期四\9點現(xiàn)代生物技術改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)氨基酸獲得高產菌種纈氨酸組氨酸蘇氨酸異亮氨酸纈氨酸高產菌種代謝工程改造當前第12頁\共有98頁\編于星期四\9點現(xiàn)代生物技術改造傳統(tǒng)制藥工業(yè)維生素:獲得高產菌種簡化生產工藝維生素C我國發(fā)明了維生素C兩步發(fā)酵法，使中國維生素C生產技術居世界先進水平維生素C產量5萬噸以上，占全球產量的40%當前第13頁\共有98頁\編于星期四\9點背景20世紀70年代,重組DNA技術興起應用于醫(yī)藥蛋白多肽方面,取得了突出的效果.80年代,重組DNA技術應用于結構比較復雜的次級代謝產物的生物合成.(鏈霉菌)目前,抗生素生物合成酶基因的分離,質粒的選擇,基因重組于轉移和宿主表達.(已克隆的抗生素合成基因有23種之多)基因工程在抗生素生產中的應用當前第14頁\共有98頁\編于星期四\9點第一節(jié)重組DNA技術在抗生素生產中的應用重組DNA技術是指將一種生物體（供體）的基因與載體在體外進行拼接重組，然后轉入另一種生物體（受體）內，使之按照人們的意愿穩(wěn)定遺傳并表達出新產物或新性狀的DNA體外操作程序，也稱為分子克隆技術。因此，供體、受體、載體是重組DNA技術的三大基本元件。當前第15頁\共有98頁\編于星期四\9點

抗生素生物合成并非單一基因的直接產物，而是由初級代謝產物經過一系列酶催化產生的次級代謝產物，其形成過程是一個復雜的、多因素調節(jié)的過程傳統(tǒng)的提高微生物產生抗生素能力的方法主要是用誘變劑（如紫外線、化學誘變劑等）處理微生物，獲得生產能力較高的突變株。80年代，人們開始將DNA重組技術應用于次級代謝產物的生物合成上；通過生物合成酶基因的分離、質粒的選擇、基因重組與轉移、宿主表達等方面。當前第16頁\共有98頁\編于星期四\9點傳統(tǒng)發(fā)酵法的弊端：采用經典方法育種，盲目性高，無法集合不同菌株的優(yōu)良性狀?；蛑亟M技術的優(yōu)點：可以定向改造菌種，且能集多個菌株的多種優(yōu)良性狀于同一菌株，達到簡化工藝、提高產品質量和產量的目的。當前第17頁\共有98頁\編于星期四\9點一、克隆抗生素生物合成基因的方法1.抗生素（鏈霉素）生物合成基因的結構特點①鏈霉菌抗生素生物合成基因組的一個典型特性是G-C堿基組成，（G+C）%高達70%以上；且三聯(lián)體密碼子中第3個堿基G、C比例極高②抗生素生物合成基因大多處于一個基因族中③抗生素生物合成基因除定位在染色體上外，有的定位于質粒上當前第18頁\共有98頁\編于星期四\9點2.克隆抗生素生物合成基因的方法1）阻斷變株法2）突變克隆法3）直接克隆法4）克隆抗生素抗性基因法5）寡核苷酸探針法6）同源基因雜交法7）在標準宿主系統(tǒng)中克隆檢測單基因產物當前第19頁\共有98頁\編于星期四\9點1.阻斷變株法阻斷變株法

通過一系列阻斷變株的互補結果來確定被克隆的DNA片斷的性質方法與步驟

野生型突變型篩選表型恢復型分析基因總DNA基因庫當前第20頁\共有98頁\編于星期四\9點TetracenomycinC(tamC)TetracenomycinC(丁省霉素)

是一個有淡青鏈霉菌產生的抗生素分離tamC—的突變株并分析阻斷性質野生型總DNABamH1消化連接到pIJ702分離tamC+克隆其基因當前第21頁\共有98頁\編于星期四\9點2.突變克隆法ligation重組整合載體轉化藥物產生菌整合質?；蚴删wDNA片段發(fā)生整合，可能干擾某生物合成基因說明這個生物合成基因發(fā)生了插入突變，這個基因就是這個生物合成相關當前第22頁\共有98頁\編于星期四\9點3.直接克隆法直接克隆法直接克隆整套的生物合成基因（適合于基因簇相對較?。?lt;30kb）的抗生素生物合成基因。局限：大片段基因簇的穩(wěn)定性、原始株的重要的調控因素當前第23頁\共有98頁\編于星期四\9點頭霉素C基因的克隆篩選對C.terrigena抗性的菌株克隆其基因分別將轉化子涂平板部分酶切鏈霉菌總DNA選擇20-40kb的片段連接到pIJ943的BglⅡ位點轉化變青鏈霉菌1326篩選轉化子（不產黑色素、硫鏈絲菌素抗性）檢測產物：TLC，HPLC等。當前第24頁\共有98頁\編于星期四\9點根據(jù)抗生素生物合成基因和抗性基因是連鎖的，表達上也是協(xié)同的，而且抗性基因比較?。?-2kb），容易檢測和克隆。ligation重組載體轉化抗性敏感得抗生素產生菌Vector藥物產生菌DNA酶切片段分析連鎖得生物合成基因probe產生菌genomeabankhybrid分離與之同源并帶有生物合成基因的DNA片段局限：有些抗生素不與合成基因連鎖，并且可能抗性不止一個，所以分析比較復雜。4.克隆抗生素抗性基因法當前第25頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素生物合成基因的克隆

得到陽性克隆分析表明：片段為35kb，含有所有紅霉素生物合成基因和抗性基因Mbo1酶切產生菌總DNA與穿梭粘粒pKC462a連接分析片段轉導大腸桿菌SF8形成轉化子以含有紅霉素抗性基因質粒pIJ43為探針進行菌落原位雜交當前第26頁\共有98頁\編于星期四\9點5.寡核苷酸探針法事實基礎

鏈霉菌基因對密碼子的利用有明顯的不隨機性，即DNA中G+C的比例為70%以上，密碼子第三位有90%以上為G或C原理

分離抗生素生物合成酶后，獲得這些酶的氨基酸序列，根據(jù)氨基酸序列推倒出較低程度簡并性的基因序列，人工合成寡核苷酸探針，從基因文庫中就可克隆生物合成基因當前第27頁\共有98頁\編于星期四\9點6.同源基因雜交法原理

利用一種已克隆的抗生素生物合成基因片段為探針，探測相關抗生素同源基因，最后分離及克隆抗生素生物合成基因

由于基因保守序列的同源性，利用同源基因雜交法克隆化學結構類似的抗生素生物合成基因是比較快速準確的方法當前第28頁\共有98頁\編于星期四\9點7.在標準宿主系統(tǒng)中克隆檢測單基因產物鳥槍克隆法把抗生素產生菌的DNA克隆到最常用的宿主——變青鏈霉菌中，通過檢測宿主中的個別基因產物，篩選克隆，從而分離基因。利用鳥槍克隆法，把抗生素產生菌DNA克隆到最常用的宿主—變青鏈霉菌中，通過檢測宿主菌中個別基因產物，篩選克隆，從而分離到相應的基因。當前第29頁\共有98頁\編于星期四\9點digestion質粒genome

ligationtransformHost-TestphenotypeShotgun當前第30頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素基因簇的組成當前第31頁\共有98頁\編于星期四\9點PABA合成酶基因——pab的克隆受體菌BamH1連接供體菌：過量生產PABA的磺胺抗性的灰色鏈霉菌總DNA篩選磺胺抗性轉化子質粒轉化分離基因當前第32頁\共有98頁\編于星期四\9點克隆抗生素所用的方法當前第33頁\共有98頁\編于星期四\9點二、幾種典型的抗生素生物合成基因的結構紅霉素:參與紅霉素生物合成的基因長度為60kb，整個基因由23個ORF(openreadingframe)組成。中心部分約為35kb，稱為eryA，由3個ORF（eryAⅠ，eryAⅡ，eryAⅢ）組成，主要參與內酯環(huán)的合成。eryF編碼細胞色素P450單氧化酶，使6位原子羥基化；”eryB”與”eryC”是兩組基因，分別與紅霉素的形成和紅霉內酯的3-O-紅霉糖苷化有關，及與紅霉糖胺的形成或3-O-紅霉糖苷化有關；eryK編碼C-12羥基化酶。當前第34頁\共有98頁\編于星期四\9點

AT-acyltransferaseACP-acylcarrierproteinKS-ketosynthaseKR-ketoreductaseDH-dehydrtaseER-enoylreductaseTE-thioesteras脫氧紅霉內酯B脫氧紅霉內酯B的生物合成ORF1ORF2ORF3當前第35頁\共有98頁\編于星期四\9點

青霉素：pcbC基因編碼異青霉素N合成酶，通過“反向遺傳學”方法克隆IPNS的N末端氨基酸序列，根據(jù)已知的氨基酸序列，以合成的寡核苷酸為探針，通過雜交來識別含有相關DNA序列的克隆體，經DNA序列分析發(fā)現(xiàn)了一個可讀框，并能在大腸桿菌中表達，這種重組大腸桿菌可產生IPNS，故證實已克隆到了pcbC基因。當前第36頁\共有98頁\編于星期四\9點按硫代模板機制進行。ACV合酶合成δ-氨基己二酸-半胱氨酸-D-纈氨酸三肽。由IPN合酶催化形成異青霉素N。

++ACV合酶異青霉素NIPN合酶δ-氨基己二酸-半胱氨酸-D-纈氨酸三肽異青霉素的生物合成當前第37頁\共有98頁\編于星期四\9點青霉素和頭孢菌素的生物合成當前第38頁\共有98頁\編于星期四\9點三、提高抗生素產量的方法經典方法通過物理或化學手段進行誘變育種得到高產菌株基因工程方法定向改造基因提高基因的表達水平改造菌種生產能力當前第39頁\共有98頁\編于星期四\9點提高抗生素產量在工業(yè)上改良微生物工業(yè)菌種，提高抗生素產量主要依賴物理化學手段進行誘變育種，但是利用基因工程手段有目的地定向改造基因，提高基因表達，以及改造菌種生產能力具有極大發(fā)展?jié)摿?。當前?0頁\共有98頁\編于星期四\9點原理：在克隆菌株中，增加某一與產量有關的基因（限速階段的基因或正調節(jié)基因）劑量，使產量提高。方法1：將產生菌基因隨機克隆至原株直接篩選高產菌株當前第41頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素合成途徑中的某個階段可能是整個合成中的限速階段，識別位于合成途徑中的“限速瓶頸”，并設法倒入能提高這個階段酶系的基因拷貝數(shù)，就有可能增加最終抗生素的產量。故增加生物合成中限速階段酶基因劑量有可能提高抗生素產量?？股睾铣赏緩街械拇x支路的關鍵基因消除，提高紅霉素合成流量方法2：增加和敲除合成途徑的關鍵基因當前第42頁\共有98頁\編于星期四\9點增加生物合成限速酶系編碼基因的拷貝數(shù)Methylmalonyl-CoA(mmCoA)metabolitenodeinerythromycinbiosynthesis當前第43頁\共有98頁\編于星期四\9點開源：強化紅霉素合成甲基丙二酰CoA代謝節(jié)點拷貝甲基丙二酰CoA變位酶（MCM）操縱子，紅霉素產量增加50%。ReevesAR,etal.MetabolicEngineering,2007,9:293-303.當前第44頁\共有98頁\編于星期四\9點節(jié)流：克拉維酸合成中3-磷酸甘油醛脫氫酶編碼基因敲除LiRFetal.MetabolicEngineering,2006,8:240-252.當前第45頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第46頁\共有98頁\編于星期四\9點依據(jù)在許多鏈霉菌中，調節(jié)基因嵌在控制抗生素產生的基因簇中正調節(jié)基因對結構基因進行正向調節(jié)負調節(jié)基因對結構基因進行負向調節(jié)

將額外的正調節(jié)基因引入野生型菌株中，使獲得高產產物的最簡單的方法增加正性調節(jié)基因或降低負性調節(jié)基因也是增加抗生素產量的方法方法3：通過調節(jié)基因的作用當前第47頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素合成調節(jié)基因bldD的發(fā)現(xiàn)ChngC,etal.PNAS,2008,105:11346-11351當前第48頁\共有98頁\編于星期四\9點美伐他汀合成調節(jié)基因mlcR的強化表達降血脂藥物ApplMicrobiolBiotechnol(2009)83:697–704當前第49頁\共有98頁\編于星期四\9點事實依據(jù)1、抗生素的生產水平是由抗生素生物合成酶和對自身抗性的酶所共同決定的2、抗性基因經常和生物合成基因連鎖，是激活生物合成基因基因轉錄的必需成分3、抗性基因必需先轉錄，建立抗性后，生物合成基因的轉錄才能進行所以可以通過提高菌種自身的抗性水平來改良菌種，提高抗生素產量。

方法4：增加抗性基因當前第50頁\共有98頁\編于星期四\9點鏈霉素抗性篩選法在選育博來霉素A2組分高產菌株中的應用中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(5):344-346當前第51頁\共有98頁\編于星期四\9點四、改善抗生素組分例:阿維菌素選育只能生產B2a的菌株是十分有意義的基因工程在抗生素生產中的應用多組分，生理活性上，相差大。應用基因工程方法，可以定向的改造抗生素產生菌，獲得只產生有效組分的菌種。當前第52頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第53頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第54頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素基因工程技術

現(xiàn)狀次級代謝產物的復雜代謝調控機制分子改造局限于模式生物，缺乏工業(yè)生產菌株的應用，國內外沒有報道紅霉素生物合成途徑7264個基因，多基因簇

當前第55頁\共有98頁\編于星期四\9點A（76.8%）B（3.9%）C（4.4%）原生產菌株HPLC組分圖當前第56頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素生物合成途徑的復雜性當前第57頁\共有98頁\編于星期四\9點1丙酸＋6甲基丙二酸PKSeryA6-脫氧紅霉內酯（6-dEB）eryFC-羥化酶紅霉內酯（EB）L-mycarose糖基轉移酶eryB3-L-mycarose紅霉內酯MEBD-desosamine糖基轉移酶eryC紅霉素D（ErD）C-12羥化酶eryK紅霉素C（ErC）eryG紅霉素A（ErA）甲基化酶eryG紅霉素B（ErB）C-12羥化酶eryK紅霉素F（ErF）紅霉素E（ErE）甲基化酶當前第58頁\共有98頁\編于星期四\9點圍繞紅霉素菌種改造的工作

研究內容：調節(jié)羥化酶（eryK）和甲基化酶（eryG）表達，優(yōu)化紅霉素D轉化為紅霉素A兩條代謝途徑的通量分布當前第59頁\共有98頁\編于星期四\9點幾種基因操作后獲得的不同突變株情況匯總ChenYetal.ApplEnviron.Microbiol.2008,6:1820-1828.當前第60頁\共有98頁\編于星期四\9點基因工程菌發(fā)酵基因工程菌紅霉素組分跟蹤

50L發(fā)酵罐發(fā)酵批次數(shù)據(jù)

基因工程菌多參數(shù)相關分析現(xiàn)生產菌種6742162

1232

當前第61頁\共有98頁\編于星期四\9點五、改進抗生素生產工藝氧：將血紅蛋白基因克隆到放線菌中，促進有氧代謝、菌體生長和抗生素合成。傳統(tǒng)方法：對發(fā)酵罐進行改造（成本高，利用率?。┗蚬こ淘诳股厣a中的應用基因工程方法：引入血紅蛋白基因到產生菌中，在細胞中表達血紅蛋白，從提高細胞自身代謝功能解決溶氧供求矛盾透明顫菌血紅蛋白（VitreoscillahemolobinVHb)對氧的親和力提高，臨界氧下降DOOURCLCVHB當前第62頁\共有98頁\編于星期四\9點透明顫菌血紅蛋白基因在產黃青霉中的克隆與表達產黃青霉生物量提高9.76%，青霉素產量提高了9.68%中國抗生素雜志，2006，7：400-402.當前第63頁\共有98頁\編于星期四\9點六、產生雜合抗生素組合生物合成：利用生物合成酶基因的底物寬容性及其相互作用進行生物合成酶基因的重組、組合、互補、替換等操作，以產生新結構化合物。與原有化合物相比，這些新化合物的結構改變可以發(fā)生在母核上，也可以發(fā)生在母核的修飾上。用途

?為功能化合物包括新藥的篩選提供人工“天然產物”庫?定向改造已有功能化合物提供了綠色途徑。當前第64頁\共有98頁\編于星期四\9點1.基因重組當前第65頁\共有98頁\編于星期四\9點2.酶基因突變當前第66頁\共有98頁\編于星期四\9點3.引入酶基因當前第67頁\共有98頁\編于星期四\9點4.酶催化形成新產物

當前第68頁\共有98頁\編于星期四\9點組合生物合成操作策略當前第69頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素的組合生物合成當前第70頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第71頁\共有98頁\編于星期四\9點紅霉素組合生物合成：新化合物BasnetDB,etal.J.Biotechnol.2008,135:92-96.當前第72頁\共有98頁\編于星期四\9點必特螺旋霉素簡介利用組合生物合成技術將碳霉素產生菌的4”-異戊酰轉移酶基因（carE）克隆到螺旋霉素產生菌Streptomycesspiramyceticus

F21中而獲得的基因工程雜合抗生素我國第一個基因工程抗生素，目前已作為一類新藥進入二期臨床藥效學：表明必特螺旋霉素的抗菌活性及治療效果優(yōu)于乙酰螺旋霉素、麥迪霉素和紅霉素。當前第73頁\共有98頁\編于星期四\9點必特螺旋霉素結構

R：HCOCH3COCH2CH3R’：COCH2CH(CH3)2

COCH2CH2CH3COCH2CH3COCH2CH3COCH3當前第74頁\共有98頁\編于星期四\9點第二節(jié)

基因工程技術在新藥研究中的應用當前第75頁\共有98頁\編于星期四\9點靶酶當前第76頁\共有98頁\編于星期四\9點受體當前第77頁\共有98頁\編于星期四\9點第三節(jié)細胞工程在傳統(tǒng)制藥工業(yè)中的應用當前第78頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第79頁\共有98頁\編于星期四\9點當前第80頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素類藥物總結

一、定義

瓦克斯曼于1942年首先給抗生素下了一個明確的定義：抗生素是一個低分子量的微生物代謝產物，在低濃度時（低于1mg／mL）能抑制其他微生物生長。81當前第81頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素半合成抗生素次級代謝產物當前第82頁\共有98頁\編于星期四\9點抗感染藥物抗菌藥物化學治療藥（化療藥）當前第83頁\共有98頁\編于星期四\9點化療提出者：保羅.恩利希（德國，1911）當前第84頁\共有98頁\編于星期四\9點走出“化療就是腫瘤化療”的誤區(qū)當前第85頁\共有98頁\編于星期四\9點如果說，原子彈是第二次世界大戰(zhàn)中殺傷力量最強的武器，那么，青霉素就是從這個戰(zhàn)場拯救生命最多的藥物。難怪有人把原子彈、雷達和青霉素并列為第二次世界大戰(zhàn)期間的三大科學發(fā)明。1942年美國制藥公司對青霉素進行批量生產。1944年用于二戰(zhàn)盟軍青霉素終于在1943年問世86當前第86頁\共有98頁\編于星期四\9點S.A.SelmanAbrahamWaksman(1888～1973)

烏克蘭裔美國生物化學家土壤微生物學家

1952年獲得諾貝爾獎瓦克斯曼拋棄了傳統(tǒng)的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。瓦克斯曼被稱為抗生素之父。瓦克斯曼.S.A87當前第87頁\共有98頁\編于星期四\9點抗生素類藥物研制的歷史青霉素G19291958年batchelor分離6－APA，半合成青霉素頭孢菌素C1961年鏈霉素（1944）氯霉素（1947）紅霉素（1952）萬古霉素（1956）金霉素土霉素四環(huán)素（1948）（1950）（1952）半合成四環(huán)素類半合成紅霉素類利福霉素（1958）卡那霉素（1958）慶大霉素（1963）利福平氨基糖苷類

β—內酰胺類氯霉素全合成（1949）881961年AbraHAM分離7－ACA，半合成頭孢菌素多粘菌素B（1947）新霉素（1948）林可霉素（1962）當前第88頁\共有98頁\編于星期四\9點二、產生菌目前已知的天然抗生素不下萬種。主要來源于:放線菌來源：其中近半數(shù)為放線菌所產生，其中主要是鏈霉菌屬。如鏈霉素、金霉素、紅霉素、創(chuàng)新霉素、爭光霉素和春雷霉素等；細菌來源：細菌所產生的有桿菌肽、短桿菌肽、多粘菌素等；真菌來源（青霉菌和黑曲霉菌）：真菌所產生的有青霉素、灰質霉素等。89當前第89頁\共有98頁\編于星期四\9點三、生物合成以生物合成途徑為基礎，抗生素可劃分為：1.一級代謝的同系物(氨基酸、核苷酸、輔酶等同系物)，這些小分子，生物合成的方式和結構上與一級代謝相似。2.由聚合作用產生的抗生素。90當前第90頁\共有98頁\編于星期四\9點2.由聚合作用產生的抗生素（1）多肽類抗生素及其衍生物，是由一些氨基酸聚合形成多肽鏈，再進一步進行改造。（2）由乙酸和丙酸單位衍生的抗生素，包