病的發(fā)生和治療以及萬珂對骨病的影響

MM骨?。∕yelomaBoneDiseaseMBD）的發(fā)病率骨質(zhì)破壞是多發(fā)性骨髓瘤最具特征性的病變。MBD是造成患者生活質(zhì)量和體力下降的主要原因。約70-80%的初發(fā)骨髓瘤患者合并不同程度的MBD,100%的骨髓瘤患者隨著病程的發(fā)展會出現(xiàn)MBD,包括：彌散性的骨量減少灶性溶骨性損害病理性骨折高鈣血癥骨痛當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MBD發(fā)生的常見部位顱骨椎骨盆骨長骨PicturecourtesyoftheInternationalMyelomaFoundation當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化有機(jī)質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MBD的發(fā)病機(jī)制骨髓瘤細(xì)胞破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性受到抑制細(xì)胞因子當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)破骨細(xì)胞CFU-GEMM（CD34+,早期髓系多向祖細(xì)胞）GM-CFU破骨細(xì)胞前體多核成熟破骨細(xì)胞胞漿TRAP+,

進(jìn)行骨吸收,形成骨吸收陷窩GM-CSFM-CSFRANKL當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)成骨細(xì)胞間充質(zhì)干細(xì)胞骨髓基質(zhì)細(xì)胞前成骨細(xì)胞成骨細(xì)胞胞漿嗜堿性，ALP+合成分泌膠原蛋白,非膠原蛋白（BGP,BMP,IGF-1,IGF-2,PDGF)

含有雌激素,TH,PTHrP,1,25(OH)2D3當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MM骨病發(fā)病機(jī)制破骨細(xì)胞活動OAFsRANKL/OPGSDF-1aMIP-1aandMIP-1b

成骨細(xì)胞功能Wnt通路

DKK-1當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)核因子κB受體活化因子配體（RANKL）和護(hù)骨素（OPG）對破骨細(xì)胞形成和激活發(fā)揮關(guān)鍵性作用。在漿細(xì)胞周圍不斷的RANKL/OPG比率↑，促使破骨細(xì)胞的形成和激活。骨髓瘤細(xì)胞導(dǎo)致RANKL/OPG系統(tǒng)失衡破骨細(xì)胞活動↑當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MIP-1a是破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的化學(xué)黏附劑，誘導(dǎo)人破骨細(xì)胞前體細(xì)胞分化并促進(jìn)骨髓培養(yǎng)中破骨細(xì)胞生成。MIP-1a和MIP-1b均由MM細(xì)胞產(chǎn)生。研究表明MIP-1a和MIP-1b的水平與MM骨病的嚴(yán)重程度或MM細(xì)胞提高破骨細(xì)胞骨吸收的能力相關(guān)。MIP-1a（巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1a）破骨細(xì)胞活動↑當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MM產(chǎn)生SDF-1a蛋白。MM病人SDF-1a血漿水平升高，與放射影像顯示的骨病成正相關(guān)。在體外，SDF-1a增加破骨細(xì)胞和骨吸收的活性。破骨細(xì)胞活動↑SDF-1a（間質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α）

當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)WNT動物實(shí)驗(yàn)顯示：Wnt信號通路可以延長成骨前體細(xì)胞的壽命和促使其分化，形成成熟的成骨細(xì)胞。當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MM細(xì)胞中WNT信號拮抗劑dickkopf1（DKK-1）或可溶性通路抑制劑分泌型卷曲相關(guān)蛋白2(secretedFrizzled—relatedprotein2，sFRP－2)的表達(dá)，可阻止WNT介導(dǎo)的間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞祖細(xì)胞向成骨細(xì)胞終末分化。當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)DKK-1MM細(xì)胞高表達(dá)DKK-1，而且與MM骨病患者的灶型溶骨性病變有緊密的關(guān)系。Dkk1通過鈍化成骨細(xì)胞膜表面的受體LPR5/LPR6和阻止β-catenin的結(jié)構(gòu)組裝來干擾Wnt通路。當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MBD的臨床監(jiān)測當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)影像學(xué)診斷X線檢查MRI檢查核素骨掃描檢查PET-CT檢查FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)X-線檢查典型的表現(xiàn)有：穿鑿樣溶骨性病變：類圓形透亮型，是本病的特殊X表現(xiàn)。以顱骨、盆骨處最易發(fā)現(xiàn)。彌散性骨質(zhì)疏松病理性骨折，常見于下胸椎及上腰椎，其次為肋骨和四肢長骨等處。約50%的患者在X檢查發(fā)現(xiàn)病灶前，已經(jīng)存在骨病變。因?yàn)楣撬枇黾?xì)胞對骨的破壞首先發(fā)生于骨松質(zhì)，而X檢查只在骨皮質(zhì)受累時，才能發(fā)現(xiàn)。有些骨損害在正位射片時，容易遺漏，需結(jié)合側(cè)位片。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MRI檢查MRI檢查可以較早發(fā)現(xiàn)骨病。因?yàn)槔枚痰姆崔D(zhuǎn)時間的反轉(zhuǎn)恢復(fù)加權(quán)技術(shù)，能減少骨髓中脂肪對背景的影響，更清楚的顯示骨松質(zhì)的實(shí)際受累情況在脊柱和盆骨病變方面尤其具有優(yōu)勢。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)核素骨掃描99m锝標(biāo)記的甲氧基異丁基腈（99mTc-MIBI）對骨髓瘤骨病檢測的敏感度和特異度較高。約90%可發(fā)現(xiàn)X線檢查不到的病灶FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)PET-CT（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)掃描）檢查發(fā)現(xiàn)小的溶骨病變方面比X線檢查更靈敏在發(fā)現(xiàn)脊柱和盆骨方面不及MRI檢查。FrancoSilvestrisetal.Myelomabonedisease:Pathogeneticmechanismsandclinicalassessment.LeukemiaResearch31(2007)129–138當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)MBD的治療當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)指南推薦的治療方法當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)雙膦酸鹽所有骨病的患者包括骨量減少的，都應(yīng)該應(yīng)用雙膦酸鹽在冒煙型MM或者I期的患者，可能已經(jīng)有了骨損害，在臨床中也要應(yīng)用雙膦酸鹽。在MM很早期的患者，大約有10-20%，無合并骨損害，也可以考慮使用，但是不作為臨床推薦。推薦每年一次骨骼檢查，并記錄骨密度測量值和其他骨代謝指標(biāo)。在使用過程中要特別監(jiān)測腎功能和下頜骨壞死事件當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)放射治療對于早期的孤立性骨的病變可以給予45Gy的治療（椎體病變給予40Gy）。低劑量的放射治療（10-30Gy/10-15次)主要作為緩解骨痛的治療。對于由于全身多處病變而全身疼痛的患者，有研究者采用半身單次大劑量治療（6Gy/上半身，8Gy/下半身）方法，6年中顯示在復(fù)發(fā)和難治性MM患者中95%的疼痛減輕了，甚至有20%的患者中止了阿片類止痛藥的使用。E.Terpos1&M.-A.Dimopoulos，Myelomabonedisease:pathophysiologyandmanagementAnnalsofOncology16:1223–1231,2005當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)外科微創(chuàng)治療Kyphoplasty，球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)Vertebroplasty，經(jīng)皮椎體成形術(shù)二者的出現(xiàn)使得椎體壓縮性骨折的患者大大提高了生活質(zhì)量。當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)球囊擴(kuò)張椎體后凸成形術(shù)目標(biāo)在于：校正了由于椎體壓縮性骨折造成的椎體畸形，增加了骨折的穩(wěn)定性當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)經(jīng)皮椎體成形術(shù)

在CT或X線的引導(dǎo)下,將骨水泥如聚甲基丙烯酸甲酯用專用注射器注入椎體,起到了增加脊柱強(qiáng)度和穩(wěn)定性。當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)新的治療方法OPG類似物：已完成I期臨床試驗(yàn)重組RANKL拮抗劑(RANKL-Fc):進(jìn)入臨床試驗(yàn)MIP-1a和MIP-1b的抗體當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)萬珂對多發(fā)性骨髓瘤骨疾病的作用當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)體內(nèi)、外試驗(yàn)顯示蛋白酶體抑制劑的作用Terposetal.ASH;2006;abs506#Fengetal.ASH;2006;abs507#Giulianietal.ASH;2006;abs508#控制骨髓瘤骨?。∕BD）

減少破骨祖細(xì)胞再生分化及活化誘導(dǎo)成骨細(xì)胞活性誘導(dǎo)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，抗腫瘤作用當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)Bortezomibinduceapoptosisofmyelomacells當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)萬珂對MM骨病的影響Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)Terposetal.IMW2007(abstractPO-320)當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)Bortezomibreducesserumdickkopf-1andreceptoractivatorofnuclearfactor-jBligandconcentrationsandnormalisesindicesofboneremodellinginpatientswithrelapsedmultiplemyeloma

bjhshortreport2006,135,688-692當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)病例和方法34例難治復(fù)發(fā)MM。均應(yīng)用過激素，26例用過擇泰。Bortezomib1.3mg/m2d1,4,8,,113w一個療程，4個療程。33例健康對照方法：ELISA法測量基線、治療4療程和8療程后骨代謝指標(biāo)當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)當(dāng)前第36頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)8個療程后，與治療前放射學(xué)改變比較無明顯變化，尚需延長隨訪或治療時間以顯示其的改善。硼替佐米通過增加骨形成減少骨吸收，使骨的重建正?；?。這些結(jié)果似乎與療效無關(guān)，有待進(jìn)一步探討。小結(jié)當(dāng)前第37頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)蛋白酶體抑制劑-獨(dú)特的成骨功能目的

比較不同化療方案的成骨功能樣本和治療

25例MM患者：萬珂1.3mg/m21，4，8，11/21day58例MM患者：AD:n=20,MP:n=22,T:n=16結(jié)果BAP(U/L)治療前

治療后萬珂組

p值

AD組p值

MP組p值

T組p值

19.7<0.000520.1NS29.2NS24.6NS30.217.130.920.56.30.0245.9NS7.5NS7.6NS10.84.78.27.0Osteocalcin

治療前（ug/L)治療后當(dāng)前第38頁\共有43頁\編于星期五\20點(diǎn)萬珂抗腫瘤活性與成骨激活相關(guān)TreatmenttimeALPml/l050556065707580859095100DexSUMMIT：有效組無效組萬珂有效組萬珂無效組APEX：Dex有效組P<0.001P<0.05P<0.05Zangarietal.clinicallymph