癲癇的影像學研究進展

癲癇是一種以大腦神經(jīng)元的反復異常放電為特征的一組臨床癥候群，患病率約0.5%～1%，人類對于癲癇的認識和

研究最早可以追溯到2500年前。最近10余年，癲癇領(lǐng)域的研究進展很快，功能影像學方面，各種成像技術(shù)為癲癇的臨床診療提供了嶄新的檢查手段：

MRS

發(fā)展及其應用最為矚目，因為MRS具有很高的敏感性，且與手術(shù)病理有良好的符合，是探測局部神經(jīng)元病變的最好工具。

fMRI

描述大腦內(nèi)神經(jīng)元激活的區(qū)域，進行腦功能定位；

DWI

通過組織水分子的細微彌散變化情況來反映組織的病理生理過程，為癲癇研究提供了一種全新的研究方法。

SPECT、PET從腦功能上了解發(fā)作間歇期和（或）發(fā)作期的腦血流、腦代謝情況；

MEG、MSI更精確的發(fā)現(xiàn)異常放電的起始部位。

當前第1頁\共有31頁\編于星期五\20點磁共振波譜

(magneticresonancespectroscopy，MRS)

是一種利用核磁共振現(xiàn)象和化學位移作用進行一系列特定原子核及其化合物分析的方法，能檢測活體組織器官能量代謝、生化改變的一種無創(chuàng)性技術(shù)。隨著高場強、高性能設備的問世，其靈敏度不斷提高，近10余年來已逐漸地應用于包括癲癇在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎研究和臨床應用中。當前第2頁\共有31頁\編于星期五\20點1HMRS病理生理學基礎

癲癇的組織病理學改變?yōu)樯窠?jīng)元損傷和神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生，因而用1HMRS對NAA、Cho、Cr峰值及NAA/Cr、NAA/(Cho+Cr)比值的分析來診斷癲癇，通過測定Glu、Gln、GABA等三種氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)來判斷癲癇活動。當前第3頁\共有31頁\編于星期五\20點NAA（N－乙酰天門冬氨酸）

主要存在于神經(jīng)元內(nèi),是神經(jīng)元功能的標志物,其含量下降常提示神經(jīng)元功能受損或喪失。Cho（膽堿）和Cr（肌酸）

在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)內(nèi)均被發(fā)現(xiàn),但細胞研究證明,異形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞內(nèi)Cho和Cr含量明顯高于神經(jīng)元,所以Cho和Cr增加提示有神經(jīng)膠質(zhì)增生。GABA（γ-氨基丁酸）

是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有抗傷害作用。Glu（谷氨酸）和Gln（谷氨酰胺）

是興奮毒性作用的神經(jīng)遞質(zhì)。GABA減少或Glu和Gln增加都提示局部興奮性增高而異常放電。當前第4頁\共有31頁\編于星期五\20點1HMRS對NAA、Cr、Cho的測定顳葉癲癇的研究1.病理改變敏感指標：Duncan等對25例TLE患者和與其年齡相匹配的正常人進行了對照研究，也發(fā)現(xiàn)25例患者MRS全有異常，與正常對照比較，NAA信號減少22％。Cr和Cho信號分別增加l5％和25％，且NAA／(Cho+Cr)比值明顯降低。2.致病灶的準確定位：3.病灶對側(cè)異常：對TLE的進一步研究還發(fā)現(xiàn)，不僅癲癇病灶側(cè)有異常改變，病灶對側(cè)也可出現(xiàn)異常。當前第5頁\共有31頁\編于星期五\20點非顳葉癲癇的研究

1HMRS可敏感地反映出非顳葉區(qū)的神經(jīng)元缺失，為非顳葉癲癇提供有價值的術(shù)前定位信息。Garcia等對額葉癲癇患者的研究表明致癇灶側(cè)的額葉NAA較對側(cè)下降，NAA／(Cho+Cr)也平均較對側(cè)下降了30％。Savic等對特發(fā)性全面性癲癇(idiopathicgeneralizedepilepsy，IGE)患者研究也得出相似的結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)強直一陣攣發(fā)作患者會出現(xiàn)丘腦NAA含量降低，而所有患者都存在丘腦Cho、Ino含量改變。Simister等近來對枕葉癲癇患者研究也發(fā)現(xiàn)類似的改變。當前第6頁\共有31頁\編于星期五\20點1HMRS對神經(jīng)遞質(zhì)的測定Glu，Gln：Petrdt等用1HMRS測得TLE病人活體和手術(shù)標本的Gln峰值升高，且大腦皮質(zhì)高于白質(zhì)，而Glu峰值變化不大GABA:

對實驗動物的大腦皮層和癲癇患者腦脊液的測定，均顯示有GABA的降低。Rothman等觀察到患者服用氨己烯酸(vigabatrin，VGB)的量與大腦皮層GABA的增加基本平行。所以，應用1HMRS測定人活體GABA，可動態(tài)和定量評價癲癇發(fā)作不同時期腦中GABA濃度和抗癲癇藥物治療后GABA的含量，同時也可避免腦脊液測定的有創(chuàng)性和標本處理帶來的不準確性。當前第7頁\共有31頁\編于星期五\20點MRSshowssyndromedifferentiatedmetabolitechangesinhuman-generalizedepilepsiesSavic,a,Y.Osterman,candG.HelmsNeuroImage21(2004)163–172當前第8頁\共有31頁\編于星期五\20點31P病理生理學基礎

31PMRS用于癲癇活體研究早于1HMRS,生物體內(nèi)許多生物分子都含有31P,磷代謝物包括三磷腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)、磷酸肌酸(phosphatecreatine，Pcr)、磷酸單酯(phosphatemonoester，PME)、無機磷酸鹽(phosphaticion，Pi)等，它們的能量代謝反應式為PCr+ADP→ATP+Cr；ATP→ADP+Pi+能量。31PMRS判斷致癇灶主要依據(jù)PME、Pi和PCr的峰值變化。有研究認為PME減少反映了神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生有關(guān)的磷脂代謝改變。PH值升高反映出腦組織的過度興奮和有異常發(fā)作。因此31PMRS被廣泛應用在研究組織能量代謝和生化改變等方面.當前第9頁\共有31頁\編于星期五\20點31PMRS在癲癇中的應用

31PMRS對癲癇病灶的測定結(jié)果常表現(xiàn)為pH值升高、PME減少及Pcr／Pi比值降低?！锒ㄎ辉\斷：31PMRS對額葉的研究中也發(fā)現(xiàn)了患側(cè)pH值升高和PME降低現(xiàn)象,證明了31PMRS對顳葉外癲癇的定位價值.★評價治療：在8O年代，Young等應用31PMRS對癲癇患者進行研究時就發(fā)現(xiàn)致病區(qū)Pcr／Pi比值在癲癇發(fā)作時降低50％，癇性發(fā)作停止后，比值恢復正常。Kuzniecky等對部分性癲癇患者的的研究也得到類似的結(jié)果，有效治療后，各指標漸正常。近來Obata等發(fā)現(xiàn)，Pi濃度升高與NAA/(Cho+Cr)比值降低都是反映神經(jīng)元改變的理想指標。有人認為PME減少反映了神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生有關(guān)的磷脂代謝改變，而致病灶pH值的增高可能是大腦對癲癇反復發(fā)作的一種保護性機制。當前第10頁\共有31頁\編于星期五\20點其它原子核MRS在癲癇中的應用

除1P、31P外,13C和23NaMRS也用來研究癲癇,目前主要處于實驗階段。13C:檢測的敏感性只有1H的116%,且檢測信號較弱,MRS顯示結(jié)果不佳,限制了在生物體內(nèi)的應用。Kwan等將其與信號較強的1H結(jié)合成1H/13C,以此更好的顯示腦組織內(nèi)乳酸代謝情況,實驗性癲癇發(fā)現(xiàn)腦組織內(nèi)13C明顯增加,反映了腦內(nèi)糖酵解的增加。23Na:人體內(nèi)含量高,感應性較13C高,但是鈉離子受周圍化學環(huán)境的影響小,化學位移相差很小,故而應用受到一定限制。23NaMRS檢測結(jié)果顯示鈉的跨膜運動與抽搐的強度有一定相關(guān)性,癲癇發(fā)作時,抽搐強度增加,進入神經(jīng)細胞內(nèi)的鈉量也增加。當前第11頁\共有31頁\編于星期五\20點MRS存在問題及前景展望：

MRS作為一種新的無創(chuàng)性活體檢測手段,因其獨特的優(yōu)越性和敏感性，在癲癇的研究中備受青睞，取得了一定的研究成果。但目前的研究還存在一些問題：1測定時間長，通常為30min左右。研制出新的快速MRSI數(shù)據(jù)采集脈沖序列是最迫切的要求。2測定的精確度，區(qū)域定位選擇方法不確定。3數(shù)據(jù)處理較復雜。4波譜變化解釋不明確5目前的MR裝置，至少有+／一0．05pH單位的誤差，關(guān)于31PMRS在癲癇研究結(jié)果不一致的原因不清楚。6還不能有效地區(qū)別出代謝產(chǎn)物與神經(jīng)遞質(zhì)混和物中的各種組分。相信未來軟件、硬件的進步，以上的問題將一一解決，MRS的優(yōu)越性將淋漓盡致地得以發(fā)揮。當前第12頁\共有31頁\編于星期五\20點功能性磁共振(fMRI)

fMRI作為90年代發(fā)展起來的腦功能成像技術(shù),腦激活時,靜脈血氧濃度升高,脫氧血紅蛋白相對減少,導致局部磁場的變化,引起MR的信號改變。它以較高的時間、空間分辨力,和在功能圖上清晰可見的信號強度對人腦功能定位，為研究人腦活動提供了一種新的技術(shù)。腦細胞發(fā)作性過度放電是癲癇發(fā)病的基礎。這種異常放電與正常腦功能活動時局部代謝及血流動力學變化在某種程度上有類似之處。當前第13頁\共有31頁\編于星期五\20點fMRI在癲癇中的應用★準確定位癲癇灶：

術(shù)前EEG及皮層電極探測的病灶范圍往往過大,難以為手術(shù)及定向治療提供確切的病變部位。特別是對存在于重要功能區(qū)內(nèi)的癲癇病灶,定位的準確與否將直接關(guān)系到術(shù)后功能狀態(tài)。以枕部癲癇為例,由于頻繁癲癇性放電及向顳、額部的迅速傳播,EEG常表現(xiàn)顳或額部為著的異常活動,甚至用皮層電極也常出現(xiàn)錯誤定位。Lorianne等對此類癲癇進行fMRI病灶定位研究,他們在給予全視野刺激的同時采集到枕葉異常信號的位置,使術(shù)中皮層電極的探測更具目的性。當前第14頁\共有31頁\編于星期五\20點★保護病灶附近的功能結(jié)構(gòu)：對某些手術(shù)患者,術(shù)前Wada試驗是判斷語言優(yōu)勢區(qū)必不可少的檢查項目,而且在實施病灶切除前往往以皮層刺激活法確定功能區(qū)的范圍。這些檢查均具有一定的創(chuàng)傷性和危險性。與之相比,fMRI不但安全、無創(chuàng),而且可提供語言和其他功能區(qū)確切的分布圖像。Desmond等和Binder等分別報道了fMRI與Wada測試對比性研究,他們對29例成年癲癇患者進行了術(shù)前Wada測試和fMRI語言功能檢查,結(jié)果顯示兩種方法的語言定側(cè)效果完全一致。當前第15頁\共有31頁\編于星期五\20點語言優(yōu)勢半球及語言相關(guān)皮層區(qū)的功能性磁共振定位劉剛等實用放射學雜志2004年3月第20卷第3期上：正常被試腦區(qū)激活圖下：癲癇病人的腦區(qū)激活圖當前第16頁\共有31頁\編于星期五\20點fMRI優(yōu)點現(xiàn)階段,雖然fMRI在癲癇的臨床研究尚處于初始階段,但已經(jīng)顯示出其他功能影像無法比擬的優(yōu)勢,集中體現(xiàn)于以下幾方面：1fMRI是完全無創(chuàng)性的功能檢查方法。EPI（平面回波成像）圖像采集速度快,可在50～100ms時間內(nèi)迅速采集到局部腦興奮時瞬時信號信息,具有很好的時間分辨效果。fMRI圖像的空間分辨率極佳,可提供癲癇灶更為精確的三維空間位置,是其他功能成像技術(shù)無法比擬的。fMRI技術(shù)可對同一個體的某個腦功能活動或SED（亞臨床癲癇性放電,subclinicalepileptogemidischarge)事件進行重復研究,提供更可靠的功能圖像信息。對常規(guī)影像學無結(jié)構(gòu)性變化的難治性癲癇病灶進行精確的功能定位。當前第17頁\共有31頁\編于星期五\20點fMRI缺點1fMRI對癲癇灶定位的臨床意義旨在為外科及定向治療提供更精確的病變部位。如果間歇期很少出現(xiàn)SED事件,就不可能捕獲到病灶的信號,此時EEG結(jié)合其他功能成像技術(shù)可能有助于病灶定位;2即使在間歇期出現(xiàn)頻繁的SED事件,亦并非均能獲得可重復的興奮灶圖像,間歇期癲癇性波形及放電形式與病灶圖像獲得率間的關(guān)系尚待進一步研究;3在發(fā)作期,因伴有明顯的運動癥狀將導致大量偽影,不適于此項檢查;4對有多個刺激病灶的癲癇患者,需根據(jù)EEG事件多次采集EPI圖像,并結(jié)合VEEG及臨床資料進行綜合分析,以判斷真正的致癲癇灶。相信隨著臨床研究的不斷擴展和MRI硬件及軟件分析技術(shù)的改進,這些問題將有望得到解決。在腦功能研究方面,尤其是對高級智能活動的深入研究,將進一步揭示不同腦區(qū)更精細的分工及與高級整合之間的相互關(guān)系,這對推動臨床癲癇病學的發(fā)展必將產(chǎn)生更為深遠的影響。當前第18頁\共有31頁\編于星期五\20點彌散成像（DWI）在生物組織中，水彌散是同周圍組織的微環(huán)境密切相關(guān)的，組織微環(huán)境的改變會影響水分子的移動。DWI技術(shù)就是通過記錄組織的水彌散來反應組織的病理生理變化。在癲癇發(fā)作時，腦內(nèi)神經(jīng)元的異常放電會導致局部腦組織的代謝和生化發(fā)生變化，這種微環(huán)境的改變引起水分子的彌散變化，從而導致DWI信號的異常。同時這種檢查是完全無創(chuàng)傷的，因此為癲癇的研究提供了一種安全而有效的全新研究方法。當前第19頁\共有31頁\編于星期五\20點DWI在癲癇中的應用在癲癇致癇灶定位中的作用

Kim等對5例癲癇患者的研究中發(fā)現(xiàn)，圍發(fā)作期的DWI信號改變區(qū)同EEG和發(fā)作期SPECT掃描所記錄的癇性發(fā)作灶位于同一腦葉。Heiniger等對8例難治性癲癇患者的研究也表明SPECT所記錄的疑為致病灶的低灌注區(qū)在DWI圖像上顯示ADC值較對側(cè)明顯下降。當前第20頁\共有31頁\編于星期五\20點反映癲癇發(fā)作過程中的病理生理變化過程：

動物實驗中持續(xù)性癲癇發(fā)作后在DWI上可見到癇性發(fā)作區(qū)急性的ADC值下降，而后在發(fā)作間期正?；?，最后緩慢上升。對人類研究也發(fā)現(xiàn)同動物實驗相似的結(jié)果，患者在全面性強直痙攣發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)后的三天內(nèi)，在腦灰質(zhì)、灰質(zhì)下白質(zhì)以及海馬區(qū)可看到局灶性DWI信號增強及ADC值的下降，同時伴有相應區(qū)域的T2信號增強，受累皮質(zhì)的腫脹，皮質(zhì)腦回的體積增大，隨后的MRI復查可看到大部分的信號異常完全消失，腫脹消退，只在小部分患者中留有異常信號的改變。這種信號改變的典型部位和隨后的可恢復性有助于同致病性結(jié)構(gòu)病變的鑒別。當前第21頁\共有31頁\編于星期五\20點反映海馬硬化的病理改變并對其進行定位：

在顳葉癲癇的病人中，具有海馬硬化側(cè)的ADC值較無海馬硬化的海馬ADC值明顯上升。組織學上海馬硬化表現(xiàn)為神經(jīng)元的脫失和膠質(zhì)細胞的增生，特別是CAl、CA3和CA4的錐體神經(jīng)元的脫失，導致細胞外間隙的擴大，水彌散的增加，從而表現(xiàn)為ADC值的上升，這種ADC值上升有助于海馬硬化患者致病灶的定位。海馬硬化的這種DWI信號改變同動物實驗中的慢性期變化相一致，說明海馬硬化是癲癇反復發(fā)作的長期損傷結(jié)果。當前第22頁\共有31頁\編于星期五\20點發(fā)展前景優(yōu)點：①DWI為一種完全無創(chuàng)的檢查方法，不需要放射性顯影劑或?qū)Ρ葎?，非常方便臨床的應用，可以在不同的時間內(nèi)對病人進行重復檢查。②有著很高的空問分辨率和時間分辨率，不僅可以非常直觀地對病灶進行定位，而且通過快速成像的EPI技術(shù)，大大減少運動偽影并獲得很高的時間分辨率。缺點：DWI亦有著自身的局限性，對有著明顯軀體運動的癲癇發(fā)作不能進行檢查，比較局限于發(fā)作間期的研究，同時不是所有類型的癲癇發(fā)作都可以記錄到DWI的信號改變。當前第23頁\共有31頁\編于星期五\20點單光子發(fā)射斷層掃描

(singlephotonemissioncomputedtomography,SPECT)

將能發(fā)射γ射線的放射性核素標記化合物注入體內(nèi),體內(nèi)發(fā)射出的γ射線為SPECT探頭收集,經(jīng)電子計算機處理成三維圖像。由于腦實質(zhì)對放射性核素的高攝取,故可發(fā)現(xiàn)高血流灌注而引起放射性核素的濃集,因此影像常具有較高的特異性。當前第24頁\共有31頁\編于星期五\20點SPECT在癲癇中的應用在癲癇發(fā)作間期,病灶呈低血流區(qū),而在發(fā)作期,則致癲癇灶局部腦血流高于正常腦組織。SPECT在癲癇發(fā)作期定位率可高達97%,在顳葉癲癇發(fā)作間期癲癇病灶檢出率在11%～80%之間,平均50%,發(fā)作后期為71%。

優(yōu)點：SPECT對癲癇的定位優(yōu)于CT,MRI,EEG,故有人提倡在發(fā)作期行SPECT檢查,以提高癲癇的診斷及病灶定位陽性率,定位準率與ECoG(earcochleagram)檢查相一致,有文獻表明SPECT、rCBF顯像與ECoG手術(shù)病理結(jié)果的吻合率,多在90%以上。

缺點：SPECT在顳葉癲癇病灶側(cè)定位方面與MRI比較可信度較低。SPECT所顯示的腦血流改變范圍遠遠超過癲癇源區(qū)的范圍。解決辦法：利用解剖成像方式MRI為其提供與之匹配的解剖信息,有效地彌補了SPECT空間分辨率低的缺點,得到癲癇病灶的準確位置。如果兩者檢出的病變部位與范圍相一致,其手術(shù)效果也較好。當前第25頁\共有31頁\編于星期五\20點

正電子發(fā)射斷層掃描（PET）

腦的能量代謝與腦的各種功能活動有著密切的關(guān)系,正子發(fā)射斷層掃描(PET)是將發(fā)射正電子的放射性核素標記物等作示蹤劑,根據(jù)腦組織對放射性核素的攝取量不同來測定其代謝率。PET在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的應用,分為腦血流顯像、腦代謝顯像和腦受體顯像。與傳統(tǒng)CT、MRI相比,PET更重要的是功能圖像,它反映的是臟器及細胞的生理和生化改變。用于癲癇臨床檢查的示蹤劑主要有18F、11C、13N、15O等正電子核素標記的化合物,其中最常用的是18F-FDG。FDG是葡萄糖的同分異構(gòu)體,通過靜脈給藥進入腦組織,與葡萄糖競爭,參與6-磷酸化反應,磷酸化后不能進入三羧酸循環(huán),故滯留于腦組織內(nèi)。由于癲癇灶葡萄糖代謝不同于其他腦組織,因而FDG-PET能通過這種差異顯示癲癇灶。當前第26頁\共有31頁\編于星期五\20點

國內(nèi)外學者采用18F－FDGPET腦代謝顯像對癲癇進行了研究，掃描重建得到橫斷面、冠狀及矢狀面圖像顯示PET腦顯像能準確定位癲癇灶，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)的EEG、MRI等。癲癇發(fā)作間期顯示病變呈低代謝,PET顯示局部萄糖代謝降低;發(fā)作期顯示病變區(qū)呈高代謝,可確定為癲癇灶。

當前第27頁\共有31頁\編于星期五\20點圖11例癲癇患者發(fā)作間期。a1PET顯像示右側(cè)頂葉低代謝灶;bMRI未見明顯異常

1例癲癇患者發(fā)作后3hPET顯像示左側(cè)顳葉高代謝灶(