生物制藥乙肝治療藥物

我國(guó)約有1.2億乙肝病毒攜帶者，慢性患者達(dá)3000萬(wàn)，由其引發(fā)而來(lái)的高致癌性更是威脅國(guó)民生命的一大殺手。長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)工作者傾心致力于乙肝治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)并取得了一定的成績(jī)。對(duì)于疾病發(fā)展的控制，由于尚未出現(xiàn)特效的治療藥物，目前國(guó)內(nèi)外廣泛認(rèn)可的方法是用藥物持久地抑制乙肝病毒復(fù)制。當(dāng)前第1頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)免疫調(diào)節(jié)劑核苷酸類似物中醫(yī)中藥治療性疫苗多肽類藥物乙肝藥物分類干擾素胸腺肽α1左旋咪唑拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋谷胱甘肽硫普羅寧齊墩果酸苦參素聯(lián)苯雙酯當(dāng)前第2頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)1免疫調(diào)節(jié)劑干擾素胸腺肽α1左旋咪唑

免疫調(diào)節(jié)劑根據(jù)其作用特點(diǎn)分為兩類：一類是可非特異性地增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，主要用于治療免疫功能低下所致的疾病，如胸腺肽、干擾素、左旋咪唑及真菌多糖等，應(yīng)用后，可立即引起機(jī)體發(fā)生短暫的，而又廣泛的免疫增強(qiáng)作用。另一類是免疫佐劑或簡(jiǎn)稱佐劑，制備疫苗時(shí)，能輔佐抗原，增強(qiáng)疫苗對(duì)機(jī)體的免疫力，即一種物質(zhì)先于抗原，或與抗原同時(shí)，或與抗原混合后，注射動(dòng)物，能非特異地增強(qiáng)抗原對(duì)機(jī)體的特異性免疫應(yīng)答，發(fā)揮其輔佐作用，如明礬及卡介苗等。代表藥物：當(dāng)前第3頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)1.1干擾素干擾素的作用：(1)抗乙肝病毒，抑制其復(fù)制，這是治療慢性乙肝之根本。(2)調(diào)節(jié)病人免疫功能，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的效應(yīng)。(3)阻止肝纖維化，甚至可逆轉(zhuǎn)肝纖維化，從而延緩和阻止肝硬化及肝癌的發(fā)生。當(dāng)前第4頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)干擾素的優(yōu)缺點(diǎn)該類藥物的優(yōu)點(diǎn)是有固定療程、不產(chǎn)生病毒耐藥、HBeAg,HBsAg血清轉(zhuǎn)換率高且應(yīng)答持久、具有調(diào)節(jié)免疫和抗病毒雙重功效；缺點(diǎn)：需皮下注射、價(jià)格較高、不良反應(yīng)較多等（流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代償期肝硬化、甲狀腺疾病等禁忌癥。參考價(jià)格：35元當(dāng)前第5頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)1.2胸腺肽α1

Tα1為一種含28個(gè)氨基酸的人工合成的多肽，免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)，可增加IL-2高親和力受體及T細(xì)胞前體的數(shù)量，加強(qiáng)IL-2合成，提高機(jī)體清除HBV能力，具有減輕腫瘤壞死因子的細(xì)胞毒作用。實(shí)驗(yàn)證明Tα1在提高慢性重型乙型肝炎患者存活率，改善患者的肝功能方面有顯著作用。Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙肝療效顯著。在治療慢性乙型肝炎結(jié)束后胸腺肽α1的病毒清除效應(yīng)仍在繼續(xù)積累增加。參考價(jià)格：13元當(dāng)前第6頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)1.3左旋咪唑左旋咪唑原是一種臨床應(yīng)用多年的驅(qū)蟲(chóng)劑，也有很強(qiáng)的免疫促進(jìn)作用。該藥作為一非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用于淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)早期細(xì)胞分化成熟成為功能性細(xì)胞并使功能失調(diào)的細(xì)胞恢復(fù)正常，同時(shí)能增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化和吞噬作用，激活巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞特動(dòng)抑制因子，誘生內(nèi)源性干擾素從而產(chǎn)生提高免疫和抗病毒療效。參考價(jià)格：168元但口服藥不良反應(yīng)出現(xiàn)率高而且表現(xiàn)較嚴(yán)重。左旋咪唑擦劑經(jīng)皮吸收良好并能在血中存在較長(zhǎng)時(shí)間，也具有原左旋咪唑口服給藥的作用。左旋咪唑擦劑不僅確有一定的抗病毒作用而且其副作用小，因此可作為慢性乙肝的治療用藥長(zhǎng)期應(yīng)用。當(dāng)前第7頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)2核苷（酸）類似物DNA病毒的DNA聚合或RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶是酶核苷類藥物的作用靶點(diǎn)。它們抑制病毒的復(fù)制的機(jī)理是模擬天然核苷結(jié)構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中終止DNA鏈的延長(zhǎng)。這類藥物的優(yōu)點(diǎn)是：三性“有效性、易行性、安全性”，但是也有療程不固定、易發(fā)生病毒耐藥、停藥后易復(fù)發(fā)等的缺點(diǎn)。

拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋代表藥物：當(dāng)前第8頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)3中醫(yī)中藥中藥治療肝炎注重整體調(diào)整，其作用機(jī)制主要有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及保護(hù)肝臟,與西藥相比中藥在改善癥狀方面有著化學(xué)合成藥物不可替代的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)中藥優(yōu)點(diǎn)是作用機(jī)理全面，具有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、抗炎抗肝纖維化等多重作用，但是卻起效慢，抗病毒的速度難以和西藥相比。齊墩果酸苦參素聯(lián)苯雙酯代表藥物：當(dāng)前第9頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)齊墩果酸為四環(huán)三萜化合物，對(duì)四氯化碳引起的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止肝硬化，以游離體和配糖體存在于多種植物中已成為臨床上常用的保肝藥物。參考價(jià)格：220.00元3.1齊墩果酸當(dāng)前第10頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)苦參素是從中藥苦豆子中提取的一種生物堿，有調(diào)控免疫、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、阻斷肝細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化等作用。研究發(fā)現(xiàn)苦參素可以在DNA復(fù)制水平直接抑制HBV合成。參考價(jià)格：44元3.2苦參素當(dāng)前第11頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)參考價(jià)格：4.20元聯(lián)苯雙酯是治療病毒性肝炎和藥物性肝損傷引起轉(zhuǎn)氨酶升高的常用藥物。以往認(rèn)為它具有保護(hù)肝細(xì)胞，增加肝臟的解毒功能的藥理作用。尤其是其降酶作用，效果明顯，且毒性低，副作用小。3.3聯(lián)苯雙酯當(dāng)前第12頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)4治療性疫苗

治療性疫苗可以干擾HBV感染者的免疫耐受狀態(tài),其主要作用是打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受狀態(tài)、重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。治療用疫苗依誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞而將病毒清除，加之伴隨CTL而產(chǎn)生的細(xì)胞因子抑制病毒生長(zhǎng)。治療性疫苗的組成不像預(yù)防性疫苗那樣單純，它需要不斷調(diào)整組合以便打破免疫耐受，提高對(duì)乙肝病毒的特異性免疫反應(yīng)，因此疫苗的穩(wěn)定性都有待時(shí)間的檢驗(yàn)。當(dāng)前第13頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)治療性疫苗尚處于試驗(yàn)階段，我國(guó)自主研發(fā)的治療性乙肝疫苗現(xiàn)已通過(guò)一期臨床試驗(yàn)(初步安全性試驗(yàn))正進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)(有效與安全性的人體試驗(yàn)研究)，如果順利的話還需要進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)(大樣本、多中心研究)。如果三期試驗(yàn)順利結(jié)束，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)疫苗的安全性、有效性都令人滿意方可上市讓廣大患者使用。

不過(guò)即使將來(lái)成功上市也不意味著僅靠疫苗就可以徹底治愈乙肝，疫苗仍需和藥物聯(lián)合應(yīng)用方能獲得最佳療效。所以從患者角度來(lái)看，應(yīng)當(dāng)抓緊時(shí)間爭(zhēng)取最佳治療時(shí)機(jī)，不要消極等待新藥的面試以免造成無(wú)法彌補(bǔ)的后果。當(dāng)前第14頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)5多肽類藥物代表藥物：

多肽是α-氨基酸以肽鏈連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。N條多肽鏈按一定的空間結(jié)構(gòu)纏繞糾結(jié)就構(gòu)成了蛋白質(zhì)。

多肽類藥物主要包括多肽疫苗、抗腫瘤多肽、多肽導(dǎo)向藥物、細(xì)胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽及其它藥用小肽等7大類。還原型谷胱甘肽硫普羅寧當(dāng)前第15頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)

還原型谷胱甘肽為人體一種內(nèi)源性解毒物質(zhì)，具有抗自由基清除體內(nèi)超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用，有助于恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，維護(hù)肝臟的合成和解毒功能。參考價(jià)格：67元5.1還原型谷胱甘肽當(dāng)前第16頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)參考價(jià)格：21元

硫普羅寧為甘氨酸衍生物，能有效對(duì)抗HBV造成的肝損害，降低肝細(xì)胞線粒體膜ATP酶的活性，升高肝細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能，活化肝細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝，近年來(lái)其已經(jīng)成為治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學(xué)物質(zhì)所致中毒性肝損害的有效藥物。5.2硫普羅寧當(dāng)前第17頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)

慢性乙肝的治療絕不是單靠某種藥物就能一蹴而就的，由于每種藥物都存在自生的優(yōu)點(diǎn)和不足，相同藥物于不同患者又可能產(chǎn)生迥異的療效，因此醫(yī)患必須充分了解藥物的性質(zhì)以便制定出合理的治療方法和用藥方案。同時(shí)隨著科技的不斷發(fā)展，更多更好的藥物將被研發(fā)，現(xiàn)有物也會(huì)得到改善，慢性乙肝終會(huì)有被征服的一天?？偨Y(jié)當(dāng)前第18頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)謝謝當(dāng)前第19頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)2.1拉米夫定拉米夫定通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV-DNA聚合酶參與新的HBV-DNA鏈合成過(guò)程以阻止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV-DNA復(fù)制使病毒濃度下降，減輕肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善肝內(nèi)微循環(huán)，提高肝血流量及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供給，阻止肝纖維化的發(fā)展，防止發(fā)展至肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌，延長(zhǎng)患者的生存期。

參考價(jià)格：145元拉米夫定也存在以下缺點(diǎn):①存在反跳，由于不抑制共價(jià)閉合環(huán)狀DNA，因此停藥后易反跳，故需長(zhǎng)期服藥；②長(zhǎng)期服藥后病毒變異而發(fā)生耐藥現(xiàn)象，病毒變異可能導(dǎo)致抗病毒治療失敗和惡化。當(dāng)前第20頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)2.2替比夫定

替比夫定進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，然后發(fā)揮抗HBV的作用。替比夫定與天然的胸腺嘧啶競(jìng)爭(zhēng)以抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活力,使HBV負(fù)鏈和正鏈DNA的合成分別受阻。

參考價(jià)格：130元替比夫定具有病毒耐藥發(fā)生率低、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、可預(yù)測(cè)臨床療效、安全性良好、使用方便等特點(diǎn)，可以作為慢性乙肝患者抗病毒治療的一線選擇。在同類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗體血清轉(zhuǎn)換率和最好的安全性。當(dāng)前第21頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)2.3恩替卡韋恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV-DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙肝病毒多聚酶的所有活性包括多聚酶的啟動(dòng)、前基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV-DNA正鏈的合成，作用全面而強(qiáng)大。

參考價(jià)格：188元恩替卡韋在治療過(guò)程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換致使療程漫長(zhǎng)，停藥時(shí)間難以確定。另外該藥在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有一定的“致癌性”。當(dāng)前第22頁(yè)\共有24頁(yè)\編于星期四\19點(diǎn)2.4阿德福韋阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，其作用靶位在P基因，在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBVDNA復(fù)制的作用。

參考價(jià)格：70元阿德福韋耐受良好，是所有核苷類抗病毒藥物中最便宜的一類。而且在出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續(xù)有效地抑制變異株，為慢性乙肝的治療開(kāi)辟了新途徑。阿德福韋可引起腎臟功能損害，目前只能使用較為安全的劑量：10毫克／天(治療的最佳劑量是每天