疫苗禁忌癥篩查與監(jiān)測診斷

主要內(nèi)容一、疫苗接種安全1、禁忌癥的篩查2、科學(xué)合理的免疫策略二、聯(lián)合接種的問題三、疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測四、主要疫苗不良反應(yīng)及免疫策略五、疫苗不良反應(yīng)的調(diào)查診斷與處置當前第1頁\共有81頁\編于星期四\9點一、疫苗接種安全--禁忌癥的篩查全省各個預(yù)防接種單位應(yīng)在預(yù)防接種門診設(shè)立接種前詢問診室，配備專職詢問診醫(yī)生。在每次預(yù)防接種門診開診時，應(yīng)對每名兒童開展細致的詢問診工作，嚴格篩查接種禁忌癥，避免草率接種。

當前第2頁\共有81頁\編于星期四\9點二、新生兒接種前的詢問診在對新生兒接種疫苗前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對孕產(chǎn)婦的產(chǎn)程、既往病史和新生兒相關(guān)疾病等情況進行詢問了解，發(fā)現(xiàn)有下列情況的應(yīng)暫緩接種疫苗。1、凡是孕期有:肝膽疾病臨床體征;妊娠高血壓;產(chǎn)程中新生兒有窒息史或其它異常情況的新生兒,應(yīng)暫緩接種乙肝疫苗和卡介苗。當前第3頁\共有81頁\編于星期四\9點2、凡是屬于:早產(chǎn)兒;低體重新生兒;有維生素K缺乏癥狀;有先天性疾病;有免疫功能缺陷癥狀;有器質(zhì)性病變的新生兒，應(yīng)暫緩接種乙肝疫苗和卡介苗。當前第4頁\共有81頁\編于星期四\9點二、嬰幼兒接種前的詢問診對于嬰幼兒，在每次接種疫苗前都應(yīng)詢問既往疾病史、接種史、過敏史、近一個月內(nèi)的身體狀況及有無疾病就診史等，發(fā)現(xiàn)有下列情況的應(yīng)暫緩接種相關(guān)疫苗。1、凡患有急性疾病、正在發(fā)熱或伴有明顯全身不適癥狀的，應(yīng)暫緩接種。2、在急性傳染病的前驅(qū)期、發(fā)病期及恢復(fù)期（指病后1個月內(nèi)），應(yīng)暫緩接種。3、在慢性疾病的急性發(fā)作期，應(yīng)暫緩接種，待好轉(zhuǎn)后補種。當前第5頁\共有81頁\編于星期四\9點4、一周內(nèi)有腹瀉癥狀的，應(yīng)暫緩接種。5、嚴重營養(yǎng)不良的嬰幼兒，尤其是1周歲以下患有嚴重營養(yǎng)不良及消化功能紊亂者、佝僂病的嬰兒，不宜接種疫苗。當前第6頁\共有81頁\編于星期四\9點6、有過敏性喉頭水腫、過敏性休克、阿瑟氏反應(yīng)、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜、支氣管哮喘、蕁麻疹、食物過敏史等過敏體質(zhì)者，在接種前應(yīng)詳細詢問過敏原，如擬接種疫苗的成分中含有該過敏原，則不予接種。不含有該過敏原的疫苗可以接種。WHO認為：雞蛋過敏史與麻疹疫苗所致的過敏反應(yīng)之間沒有關(guān)聯(lián)性（麻疹疫苗是在雞胚成纖維細胞中減毒并生產(chǎn)的）。7、患有活動性肺結(jié)核、急慢性腎臟病變、心臟代償功能不全、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾患等嚴重慢性疾病患者；和活動性風(fēng)濕病、嚴重皮膚病患者等，應(yīng)暫緩接種。當前第7頁\共有81頁\編于星期四\9點8、凡有神經(jīng)系統(tǒng)疾患如癲癇、癔病、腦炎后遺癥、驚厥史等者，以及所患疾病已痊愈者，接種疫苗應(yīng)持慎重態(tài)度，要與兒童家長進行深入交流與溝通。9、凡有血友病、凝血功能障礙者，應(yīng)慎種疫苗。當前第8頁\共有81頁\編于星期四\9點三、減毒活疫苗接種前的詢問診定義：減毒活疫苗，是用人工方法將病原微生物的毒力降低至無毒，保留其免疫原性，來誘發(fā)理想的免疫應(yīng)答而不產(chǎn)生臨床癥狀的疫苗。1、減毒活疫苗不適宜用于以下人群：有免疫缺陷;免疫功能低下者（包括體液免疫和細胞免疫缺陷者，例如無丙種球蛋白血癥、低丙種球蛋白血癥）;白血病、淋巴瘤、惡性腫瘤患者等;或正在接受免疫抑制治療（如使用高劑量類固醇、烷化劑）;或抗代謝藥物治療的人群;或接受免疫抑制放射治療的人群。當前第9頁\共有81頁\編于星期四\9點2、如果嬰幼兒出生后常反復(fù)發(fā)生細菌或病毒感染，感染后常常伴有發(fā)熱、皮疹及淋巴結(jié)腫大等癥狀，應(yīng)懷疑存在免疫功能不全的可能性，應(yīng)暫緩接種。當前第10頁\共有81頁\編于星期四\9點3、孕婦尤其是懷孕前三個月的孕婦是減毒活疫苗接種的禁忌癥。妊娠的免疫接種應(yīng)慎重。活疫苗不能用于孕婦，因為在妊娠早期可能引起胎兒畸形?；钜呙缣貏e是麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎、水痘等病毒疫苗應(yīng)禁用。（在妊娠期前3個月對胎兒影響更大）；孕婦接種滅活疫苗視具體情況而定（WHO認為：即使在妊娠期接種了乙肝疫苗和流感疫苗也是安全的）?！秶乙腋畏乐沃改稀访鞔_指出，慢性乙肝患者或乙肝表面抗原攜帶者接種乙肝疫苗也是安全的，且有一定的效果。4、患有血液系統(tǒng)疾病和免疫功能異常疾病的嬰幼兒，應(yīng)暫緩接種脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗。當前第11頁\共有81頁\編于星期四\9點5、對于首次接種脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗的嬰兒，詢問診醫(yī)生和接種人員必須：(1)親自檢查每個受種嬰兒的肛周是否有膿腫；凡有肛周膿腫的嬰兒應(yīng)暫緩接種；待該嬰兒持有關(guān)醫(yī)院出具的免疫功能各項指標檢查合格報告后再行接種。(2)在進行脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗第2次和第3次接種前，接種人員要詢問該嬰兒上次接種脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗后，有無發(fā)熱、腹瀉、嚴重哭鬧、雙下肢肌無力等癥狀表現(xiàn)，如出現(xiàn)上述癥狀須暫停接種，待進一步查明原因后再行決定是否接種。當前第12頁\共有81頁\編于星期四\9點接種后注意事項1、接種疫苗后應(yīng)在接種場所留觀30分鐘，無異常情況后方可離開，如出現(xiàn)不良反應(yīng)要立即處理和報告。2、嬰幼兒接種疫苗后，回家的路上不要抱得太緊，防止因擠壓造成窒息。3、嬰幼兒接種疫苗后，當天不宜洗澡，不要作激烈活動。4、給嬰兒喂奶的姿勢要正確，不要讓嬰兒仰睡著吃奶。當前第13頁\共有81頁\編于星期四\9點5、喂奶后，應(yīng)將嬰兒豎抱并輕拍背部，排出胃內(nèi)空氣，不要讓嬰兒立刻仰睡。6、請不要在嬰幼兒睡覺的房間內(nèi)抽煙。7、嬰幼兒睡覺時，最好有一個單獨的嬰兒床，盡量避免與成人睡一張床；如果與成人睡一張床的，嬰幼兒應(yīng)有單獨的被窩，不能與成人睡在一個被窩。8、在冬季，嬰幼兒睡覺時穿的衣服不要太厚、太緊，蓋被子不要太厚重，不能用毛巾被或蓋被等讓嬰幼兒蒙臉睡覺。當前第14頁\共有81頁\編于星期四\9點9、水痘疫苗接種后，4周內(nèi)應(yīng)避免妊娠（由于對胎兒在理論上有危險性）如果免疫損害者誤接種了水痘疫苗，可使用VZIG和抗病毒藥物。接種前5個月內(nèi)或接種3周內(nèi)給以全血、血漿或免疫球蛋白，可降低水痘疫苗的效果。由于在理論上，水痘疫苗接種后有發(fā)生Reye綜合征的危險性，在接種水痘疫苗后6周內(nèi)避免使用水楊酸鹽。當前第15頁\共有81頁\編于星期四\9點相關(guān)疾病后的疫苗接種1、川崎病:皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征定義：以全身性血管炎為主要病變的小兒急性發(fā)熱性疾病，發(fā)病可能與多種病毒、細菌、立克次體、支原體等感染所致免疫異常有關(guān)。疫苗接種的問題：一些自身免疫性疾病包括系統(tǒng)性血管炎,在應(yīng)用活的或死的疫苗后病情可能會突然惡化,因此川崎病后疫苗接種推遲至少3個月（一般建議6月以后）。當前第16頁\共有81頁\編于星期四\9點2、巨細胞病毒感染與預(yù)防接種（一）、發(fā)病率占活產(chǎn)嬰的0.4-2.2%（二）、90%以上的患先天性巨細胞病毒感染的新生兒，臨床表現(xiàn)不明顯（受年齡、機體免疫狀態(tài)、生理和營養(yǎng)有關(guān)）。1、出生時有癥候的嬰兒，其病變在類型和嚴重程度方面差異很大，最常見的表現(xiàn)是小頭畸形，肝脾腫大、皮膚出血點、黃疸和生長遲緩、血小板減少癥、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、非典型淋巴細胞增多等。2、有癥狀的嬰兒10-30%在生后幾個月內(nèi)夭折。3、雖然中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受損一般在出生時不明顯，但出生時有癥狀的小兒90%以上在幾年內(nèi)出現(xiàn)體征包括小頭畸形（70%）、神經(jīng)肌肉疾病(35%)、聽力喪失(30%)、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或視神經(jīng)萎縮(22%)。當前第17頁\共有81頁\編于星期四\9點4、出生時無癥狀的小兒約有10%出現(xiàn)后遺癥，其中最常見的是聽力喪失、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎等，但沒有明顯的神經(jīng)體征。（三）、診斷：最敏感和最特異的方法是在生后兩周內(nèi)從尿和其他體液中分離到病毒。有的醫(yī)院用特異性IgM抗體和體內(nèi)IgM總濃度>20mg/dl進行篩查。（四）、何時才可預(yù)防接種：1、經(jīng)治療后，痊愈無癥狀。且無原發(fā)疾?。ò籽〉龋?。2、尿和其他體液（唾液）病毒分離三次陰性，特異性IgM抗體檢測三次陰性（間隔2周以上）。3、在每次接種前都要進行聽力、眼科和精神運動檢查。當前第18頁\共有81頁\編于星期四\9點3、維生素k缺乏與預(yù)防接種（一）、發(fā)病機理：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ都在肝內(nèi)合成，但須要維生物k的參與，這些凝血因子又稱維生素k依賴因子。新生兒凝血因子在出生后10天以內(nèi)為生理性下降時期，3個月-1歲時才達成人正常值。（二）、新生兒期維生素k及凝血因子缺乏的原因：1、先天不足：孕婦患慢性肝膽疾病或在妊娠期間服用阿斯匹林、抗癲癇藥等維生素k抑制藥。2、攝入不夠：新生兒生后1-2天飲食有限，乳中Vk含量少。3、合成不夠：早產(chǎn)兒及新生兒疾?。ㄖ舷ⅲ┗蛞蚩诜咕幬?，致腸道菌群不能正常建立或受抑制。當前第19頁\共有81頁\編于星期四\9點4、吸收不良：造成膽汁分泌不足或腸粘膜吸收功能不足的疾病。5、消耗過多：新生兒如有產(chǎn)傷或局部出血。（三）、臨床表現(xiàn)：主要癥狀是出血，發(fā)病多在生后2-7天。常見胃腸道出血（嘔血或柏油樣便，皮膚及皮下組織出血，顱內(nèi)出血等。（四）、預(yù)防接種：1、對出生后需接種的乙肝疫苗和卡介苗，接種前需詳細了解孕婦妊娠期的病史、新生兒出生情況等。2、接種后注意觀察針眼的出血情況，凡注射部位出血不止，需延長觀察時間。當前第20頁\共有81頁\編于星期四\9點4、糖尿病患者的免疫接種A、若糖尿病病情巳得到良好的控制，全身健康狀況良好，每日糖尿為最低限度，尿量增多現(xiàn)象正常，且尿酮試驗陰性，這些兒童是可以計劃免疫疫苗的預(yù)防接種。B、

糖尿病患者具有與正常人同樣的免疫反應(yīng)能力。當前第21頁\共有81頁\編于星期四\9點5、

心臟病與預(yù)防接種A、先天性心臟病患兒處于足夠穩(wěn)定時期可以安全地作預(yù)防接種。B、后天風(fēng)濕性心臟病免疫接種可推遲到炎癥完全停止時。當前第22頁\共有81頁\編于星期四\9點6、脾切除與預(yù)防接種對脾切除患者接種減毒活疫苗是不允許的；然而接種滅活疫苗、多糖類或類毒素卻沒有危險。當前第23頁\共有81頁\編于星期四\9點二、聯(lián)合接種的問題1、滅活疫苗一般不干擾其它滅活疫苗和減毒活疫苗的免疫應(yīng)答和增加不良反應(yīng)。也就是說，滅活疫苗接種在先，再接種其它滅活疫苗或減毒活疫苗，通常不需間隔一定時間接種。2、不同減毒活疫苗之間的接種，一般應(yīng)間隔30天以上。但口服活疫苗可在注射活疫苗或滅活疫苗前后任何時候接種。3、抗體(免疫球蛋白)與疫苗之間的相互作用：滅活疫苗通常不受循環(huán)抗體的影響，因此滅活疫苗可以在輸入抗體之前、之后或同時接種。減毒活疫苗受循環(huán)抗體的影響，干擾其復(fù)制，因此，使用抗體前后，兩者必須間隔足夠時間（至少2周以上）。4、江蘇省衛(wèi)生廳規(guī)定：①受種兒童在同一天內(nèi)接種的疫苗不得超過2種。②第二類疫苗不能與第一類疫苗在同一天內(nèi)接種（注至少間隔在15天以上）。注：在保證落實第4條的基礎(chǔ)上，實施上述1、2、3原則。當前第24頁\共有81頁\編于星期四\9點主要疫苗不良反應(yīng)-服用脊灰減毒活疫苗后少數(shù)可能發(fā)生的疫苗相關(guān)麻痹病例及WHO和國家免疫策略調(diào)整當前第25頁\共有81頁\編于星期四\9點1、滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗（Inactivatedpoliovaccine，IPV）于1955年由美國科家JonasSalk醫(yī)生首先研制成功，由經(jīng)甲醛滅活的3個血清型脊髓灰質(zhì)炎病毒組成。由于50年代-70年代受到當時生產(chǎn)工藝的限制、抗原含量低，免疫效果不理想。2、80年代后，由于采用了現(xiàn)代化的大規(guī)模培養(yǎng)細胞和病毒的方法——微載體培養(yǎng)法，制備出了抗原含量高的增效IPV，效果理想。3、目前巴斯德生產(chǎn)使用的IPV系采用脊髓灰質(zhì)炎病毒野毒株I型（Mahoney株）、II型（MEF-1株）、III型（Saukett株）分別接種于Vero細胞培養(yǎng)并收獲病毒，經(jīng)濃縮、純化后用甲醛滅活，按比例混合后制成的3價液體疫苗。滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗研發(fā)史當前第26頁\共有81頁\編于星期四\9點世界衛(wèi)生組織推薦全球生產(chǎn)Sabin株滅活脊灰疫苗的目的

世界衛(wèi)生組織（簡稱WHO）為了確保全球生物安全等級下的IPV生產(chǎn)，提出并鼓勵各國疫苗廠家研發(fā)減毒株IPV（特別是Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗sIPV），作為消滅脊灰的最后武器。因為，使用Sabin減毒株制備脊灰滅活疫苗，其生產(chǎn)的生物安全有保證，不會造成對周圍環(huán)境的泄露和生物安全的風(fēng)險，安全性優(yōu)于用野毒株生產(chǎn)的IPV。完全杜絕了Cutter事故（1958美國野毒株IPV滅活不完全而發(fā)生的脊灰病毒事故）再次發(fā)生的可能性。當前第27頁\共有81頁\編于星期四\9點一、1983年開始進行相關(guān)技術(shù)的研究（微載體培養(yǎng)技術(shù)、病毒滅活方法和病毒純）；二、2000年～2004年獲得新藥專項立項資助，并建立疫苗生產(chǎn)工藝和質(zhì)量研究方法和標準；三、2005年～2009年進行了臨床申報；獲得國家新藥Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗批件；并開始實施、完成報告。四、2011年～2012年獲得國家新藥Ⅲ期臨床試驗批件；并開始現(xiàn)場實施、完成報告；五、2013年2月進行新藥注冊申請；六、2013年12月完成疫苗試生產(chǎn)；七、2014年通過國家FDA現(xiàn)場核查和GMP檢查；八、2015年1月14日獲得注冊批件；九、2015年1月30日開始正式生產(chǎn)上市。共歷時16年中國醫(yī)科院醫(yī)學(xué)生物所Sabin株-IPV臨床研究歷程當前第28頁\共有81頁\編于星期四\9點1、選用了世界衛(wèi)生組織（簡稱WHO）推薦的全球唯一IPV生產(chǎn)株-Sabin株。選用了WHO推薦的國際標準化的Vero細胞作為細胞基質(zhì)。確保了所制備的Sabin株-IPV安全性好、抗原性佳。2、使用WHO參考合作實驗室標化的細胞和毒種，種子庫經(jīng)中國檢定院和英國檢定所（NIBSC）檢定合格；3、使用了國際前沿技術(shù)—微載體生物反應(yīng)器大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)制備疫苗，建立的細胞培養(yǎng)逐級放大培養(yǎng)工藝技術(shù)達到國際先進水平。用色譜柱層析純化法建立的疫苗后處理技術(shù)，是國際制藥行業(yè)采用的目前最先進技術(shù)，其特點是各工藝步驟連續(xù)性好，批處理量大，易于線性放大。這兩項技術(shù)獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，具有完全自主知識產(chǎn)權(quán)。4、具有最為全面的疫苗臨床研究數(shù)據(jù)，由美國國家CDC完成臨床研究交叉中和保護檢驗和出具檢驗報告。5、具有高標準的注冊標準；6、具有優(yōu)良的制劑相容性和抗原相容性。7、是我國未來推薦納入免疫規(guī)劃第一劑的指定疫苗株，在免疫效果和安全性方面更適合于我國嬰幼兒的接種。

中國醫(yī)科院醫(yī)學(xué)生物所Sabin株-IPV特點當前第29頁\共有81頁\編于星期四\9點7、是我國未來推薦納入免疫規(guī)劃第一劑的指定疫苗株，在免疫效果和安全性方面更適合于我國嬰幼兒的接種。當前第30頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV完成了最為全面的疫苗臨床研究—I、II期臨床研究Ⅰ期臨床試驗：120人

Ⅱ期臨床試驗:480人中國藥品生物制品所疫苗檢定合格報告和倫理委員會批準的臨床試驗方案通過安全性評價；嬰兒組測定中和抗體，初步評價免疫原性

評價疫苗的免疫效果，確定免疫劑量

,申報Ⅲ期臨床試驗30名成年人：按低、中、高劑量順序，每個劑量10人

30名兒童：按低、中、高劑量順序，每個劑量10人60名嬰兒：按低、中、高劑量順序，每個劑量都設(shè)空白對照，每組10人

選用高、中、低3個劑量的三價Sabin株-IPV制備及檢定當前第31頁\共有81頁\編于星期四\9點為保證臨床試驗血清標本檢驗結(jié)果準確可靠，送由美國國家CDC完成交叉中和保護試驗，使用臨床試驗免疫血清，檢測了sIPV對脊灰生產(chǎn)毒株（Mahoney\MEF1\Saukett）、流行野毒株(AFROw\P712\Leon)及脊灰疫苗衍生毒株（cVDPV）的保護效果，結(jié)果表明：sIPV對各型毒株抗體幾何平均滴度（簡稱GMT）值均高于保護評價水平（GMT>8），有足夠的保護作用。Sabin株-IPV—血清交叉中和試驗（II期臨床試驗）當前第32頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV—III期臨床研究主要目的：評價Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗在2、3、4月齡健康嬰兒中三劑基礎(chǔ)免疫之后1個月的血清保護率（中和抗體滴度≥1：8）與國內(nèi)上市的進口滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗相比較。次要目的：評價Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗在2、3、4月齡健康嬰兒中三劑基礎(chǔ)免疫之后一個月的幾何平均滴度GMT。并根據(jù)征集性、非征集性、局部、全身癥狀以及嚴重不良事件，評價研究疫苗的安全性。當前第33頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV—III期臨床研究臨床設(shè)計:隨機、盲法、陽性對照。觀察人數(shù):1200例2月齡嬰兒。試驗分組:試驗疫苗組和IPV對照共2個組,每組各觀察600名。采血:免疫前和第3劑免疫后1個月,采血分離血清測中和抗體。疫苗Ⅰ型抗原含量Ⅱ型抗原含量Ⅲ型抗原含量廠家sIPV30DU32DU45DU昆明所cIPV對照苗40DU8DU32DU賽諾菲當前第34頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV—III期臨床研究

臨床試驗中監(jiān)測報告以輕度的1級和2級反應(yīng)為多，主要是38.5℃以下的輕度發(fā)熱為主，未觀察到與疫苗接種相關(guān)的4級不良反應(yīng)事件，試驗組和對照組報告的不良反應(yīng)發(fā)生率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗無差異。當前第35頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV—III期臨床研究試驗組和對照組全程免疫后脊髓灰質(zhì)炎抗體陽轉(zhuǎn)率Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型均與對照疫苗等效，且各型陽轉(zhuǎn)率均高于95%，也高于對照疫苗的陽轉(zhuǎn)率。當前第36頁\共有81頁\編于星期四\9點Sabin株-IPV—III期臨床研究試驗疫苗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中和抗體幾何平均滴度（GMT）均等效于對照疫苗，GMT值遠遠高于疫苗保護評價水平（GMT>8），且高于對照疫苗。當前第37頁\共有81頁\編于星期四\9點

脊灰疫苗免疫策略的應(yīng)用與發(fā)展

脊髓灰質(zhì)炎是一種由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎病毒引起的急性傳染病，也是繼天花之后人類限期消滅的第二種傳染病，其消滅計劃的推進已被世界衛(wèi)生組織列入當前最為重要的工作之一。我國的脊髓灰質(zhì)炎防控工作也始于上世紀60年代，通過在全國推廣脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗，現(xiàn)已有效控制了該疾病的發(fā)生。2000年中國被世界衛(wèi)生組織確認為無脊髓灰質(zhì)炎的國家。目前全球脊灰發(fā)病數(shù)減少了99%以上，截止2014年3月全世界六大地區(qū)已有四大地區(qū)發(fā)放了消滅脊灰的證書，迄今全世界80%人口生活在無脊灰野毒株病例區(qū)。但全球消滅脊灰面臨威脅，出現(xiàn)新問題和新病例，形勢嚴峻：1、服用脊灰減毒活疫苗（俗稱糖丸）可能發(fā)生的VAPP2、服用脊灰減毒活疫苗（俗稱糖丸）可能發(fā)生的VDPV3、VAPP患兒家長的上訪與社會穩(wěn)定的問題4、使用脊灰減毒活疫苗（俗稱糖丸）難以實現(xiàn)全球及我國消滅脊灰的目標。當前第38頁\共有81頁\編于星期四\9點而嚴重威脅全球消滅進程的新問題新病例----1、全球2000年-2014年使用脊灰減毒活疫苗（俗稱糖丸）國家VDPV病例發(fā)生情況年份Ⅰ型VDPV病例數(shù)Ⅱ型VDPV病例數(shù)Ⅲ型VDPV病例數(shù)合計200012

122001121

132002

4

42003

20042

220054631502006121420074

42008

17

172009

291302010

285332011231

332012

663692013

621632014

17

17合計7926012351注：①Ⅰ型和Ⅲ型的VDPV病例是指脊灰減毒活疫苗的VP1編碼區(qū)核甘酸序列變異≥10個（變異率﹥1%，但﹤15%）；②Ⅱ型的VDPV病例是指脊灰減毒活疫苗的VP1編碼區(qū)核甘酸序列變異≥6個（變異率﹥0.6%，但﹤15%）當前第39頁\共有81頁\編于星期四\9點2001-2013年，從37名兒童分離到VDPV，分布于12個省。每年2-3例型別：I型20例人II型9例人III型7例人II+III混合型1例人例而嚴重威脅全球消滅進程的新問題新病例--------------------2、中國2001-2013年VDPV發(fā)現(xiàn)情況當前第40頁\共有81頁\編于星期四\9點而嚴重威脅全球消滅進程的新問題新病例----3、中國2008-2013年VAPP病例報告情況注：1、數(shù)據(jù)來源于全國預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測報告信息管理系統(tǒng)，計有23個省報告了138例VAPP。2、但還有許多不明原因VAPP相關(guān)病例未統(tǒng)計在內(nèi)，估計是確認病例的一倍多約200多例。3、根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計VAPP發(fā)生率2-4/100萬出生兒童，因此，我國每年出生1600萬兒童，估計每年有32例-64例VAPP的發(fā)生。近5年報告省份VAPP病例數(shù)山東24河北19浙江15江蘇15廣東9上海7廣西6河南6遼寧5北京5江西4湖北4福建3四川2黑龍江2新疆2海南2吉林2甘肅2天津1陜西1重慶1湖南1合計138當前第41頁\共有81頁\編于星期四\9點而嚴重威脅全球消滅進程的新問題—4、VAPP病例患兒家長上訪，影響社會安定。當前第42頁\共有81頁\編于星期四\9點世界衛(wèi)生組織2013-2018年消滅脊灰尾聲戰(zhàn)略計劃-1

目標：消滅脊髓灰質(zhì)炎（WPV）、消滅脊灰減毒活疫苗衍生株病例（VDPV）及口服減毒活疫苗引起的疫苗相關(guān)病例（VAPP）的兩個平行目標。即：1、消滅脊灰野病毒引起的脊髓灰質(zhì)炎病例（WPV）2、消滅感染脊灰減毒活疫苗衍生株引起的病例（VDPV）3、消滅口服脊灰減毒活疫苗引起的脊灰疫苗相關(guān)病例（VAPP因為：口服脊灰減毒活疫苗（俗稱糖丸、簡稱OPV）會引起嚴重不良事件是疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎（VAPP）和脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗衍生株引起的麻痹病例（VDPVs）。在使用口服脊灰減毒活疫苗OPV的國家估計VAPP的發(fā)病率為每年2-4例/百萬出生隊列。VAPP可發(fā)生在口服脊灰減毒活疫苗OPV接種者及其接觸者中。當前第43頁\共有81頁\編于星期四\9點世界衛(wèi)生組織2013-2018年消滅脊灰尾聲戰(zhàn)略計劃-2

具體目標：1、到2015年實現(xiàn)全球阻斷脊灰野病毒；2、2015年-2018年應(yīng)對脊灰暴發(fā)（特別是疫苗衍生脊灰病毒的暴發(fā)應(yīng)對）；

3、2016年-2017年停用Ⅱ型口服脊灰減毒活疫苗（OPV）；4、2015年-2018年開始采用滅活脊灰疫苗(IPV),并將滅活脊灰疫苗(IPV)進入常規(guī)免疫策略；5、2018年完成全球消滅脊灰的認證；6、將消滅脊灰工作的基礎(chǔ)設(shè)施和經(jīng)驗常規(guī)化應(yīng)用；7、2019年停用Ⅰ型、Ⅲ型脊灰減毒活疫苗,最終全球停用OPV疫苗。當前第44頁\共有81頁\編于星期四\9點

一、世界衛(wèi)生組織不再建議只接種OPV,將于2019年起停止使用OPV。所有目前只使用OPV的國家，脊髓灰質(zhì)炎疫苗的免疫程序中，至少要增加1劑IPV。二、在高免疫覆蓋率（如90％-95％）和低輸入風(fēng)險（相鄰國家有同樣高的免疫接種覆蓋率）國家，應(yīng)該對VAPP非常關(guān)注，可采用IPV-OPV序貫程序。IPV-OPV序貫程序，接種1或2劑IPV后，再接種≥2劑OPV，以減少VAPP發(fā)生。WHO立場文件（2014）-3當前第45頁\共有81頁\編于星期四\9點一、脊灰減毒活疫苗OPV：屬第一類疫苗(免費接種)免疫程序：2、3、4月齡；加強：4歲

存在問題：⑴會引起VAPP病例,⑵會造成VDPV病例⑶WHO目標要求2019年起停用OPV⑷無法實現(xiàn)WHO提出“消滅脊髓灰質(zhì)炎野病毒和消滅疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒兩個平行目標”

理由：因為OPV它是一種減毒活疫苗，本身仍具有潛在的致病危險，可直接引發(fā)疫苗株的相關(guān)病例,發(fā)生率約2-4/100萬。還有減毒活疫苗株經(jīng)循環(huán)形成的衍生株也可引發(fā)相關(guān)病例。少部分免疫缺陷者使用減毒活疫苗后會成為疫苗衍生脊灰病毒的攜帶者，他們會長期排出病毒導(dǎo)致疾病傳播。近年來的監(jiān)測統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，Ⅱ型脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗疫苗引發(fā)的相關(guān)病例已經(jīng)超過野毒株的致病人數(shù)，成為影響兒童群體的主要問題。因此。如單獨使用脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗，則世界衛(wèi)生組織在《消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計劃（2013-2018）》中提出的消滅脊髓灰質(zhì)炎野病毒和消滅疫苗衍生脊髓灰質(zhì)炎病毒兩個平行目標就無法實現(xiàn)。而滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗(IPV)的使用，則可以避免上述情況的發(fā)生。因此，利用脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗替代減毒活疫苗將成為全球消滅脊髓灰質(zhì)炎的必由之舉。當前第46頁\共有81頁\編于星期四\9點滅活脊灰疫苗IPV：第二類疫苗（自費接種）免疫程序：初免：2、3、4月齡；加強：1.5歲WHO和我國都是積極鼓勵推廣使用IPV替代OPV（參見相關(guān)文件）我國將國產(chǎn)Sabin株IPV作為納入國家免疫規(guī)劃第1針接種的指定疫苗株，已在北京、天津、寧夏、吉林、湖北、廣東（部分地區(qū)）實施。世界衛(wèi)生組織近期致函我國相關(guān)部門，提出將我國生產(chǎn)的Sabin株脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗引入全球根除脊髓灰質(zhì)炎行動計劃中。理由：滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗的使用，可以徹底消除由于減毒活疫苗引起的病毒感染相關(guān)病例（VAPP），以及疫苗衍生脊灰病毒的循環(huán)(VDPV)造成的疾病爆發(fā)風(fēng)險?？梢哉f，滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗是目前人類與脊髓灰質(zhì)炎病毒打殲滅戰(zhàn)的必由之選。當前第47頁\共有81頁\編于星期四\9點流腦疫苗的免疫策略一、目前納入國家擴大免疫規(guī)劃疫苗：A群多糖疫苗6月齡（1針次），間隔3個月（1針次）；A+C多糖疫苗：3歲、6歲各1針次。二、但目前市場上國家FDA批準上市的有：A+C結(jié)合疫苗、A+C+Y+W135多糖疫苗、A+C+HIB結(jié)合疫苗等。三、最合理的免疫策略。當前第48頁\共有81頁\編于星期四\9點三、疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測江蘇AEFI監(jiān)測系統(tǒng)：江蘇省是于2002年建立了預(yù)防接種異常反應(yīng)（AEFI）監(jiān)測系統(tǒng)的，并制定了“江蘇省預(yù)防接種副反應(yīng)常規(guī)報告與監(jiān)測方案”，要求把預(yù)防接種后4周內(nèi)發(fā)生加重反應(yīng)以上的接種反應(yīng)均應(yīng)納入AEFI監(jiān)測報告系統(tǒng)（當時分類：一般反應(yīng)、加重反應(yīng)、異常反應(yīng)和偶合癥）；國家AEFI監(jiān)測系統(tǒng)：于2005年6月1日開始我省啟動全國AEFI監(jiān)測系統(tǒng)的(《預(yù)防接種副反應(yīng)監(jiān)測試點工作指南》)；全國AEFI縣級監(jiān)測點項目：于2007年8月1日啟動全國AEFI縣級監(jiān)測點項目，主要承擔(dān)百白破疫苗和流腦疫苗接種后AEFI的主動監(jiān)測和其他疫苗接種后AEFI的被動監(jiān)測。國家網(wǎng)絡(luò)直報：于2008年1月1日起向國家《疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)信息管理系統(tǒng)》開始網(wǎng)絡(luò)直報AEFI數(shù)據(jù)(《疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測方案》)；全國AEFI信息管理系統(tǒng)：于2015年1月1日啟用。當前第49頁\共有81頁\編于星期四\9點疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（AEFI）監(jiān)測的目的發(fā)現(xiàn)、調(diào)查處理重大AEFI改善疫苗質(zhì)量偵測疫苗有無異常的安全性信號分析疫苗/批號不良反應(yīng)有無異常增多疫苗上市后安全性監(jiān)管提高預(yù)防接種服務(wù)質(zhì)量異常反應(yīng)補償?shù)囊罁?jù)發(fā)現(xiàn)和糾正接種差錯發(fā)現(xiàn)偶合癥和心因性反應(yīng)，澄清不實信息預(yù)防接種宣傳與溝通的依據(jù)當前第50頁\共有81頁\編于星期四\9點AEFI分類一般反應(yīng)在預(yù)防接種后發(fā)生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，對機體只會造成一過性生理功能障礙的反應(yīng)，主要有發(fā)熱、局部紅腫、硬結(jié)，同時可能伴有全身不適、倦怠、食欲不振、乏力等綜合癥狀異常反應(yīng)合格的疫苗在實施規(guī)范接種過程中或接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應(yīng)疫苗質(zhì)量事故由于疫苗質(zhì)量不合格，接種后造成受種者機體組織器官、功能損害接種事故由于在預(yù)防接種實施過程中違反預(yù)防接種工作規(guī)范、免疫程序、疫苗使用指導(dǎo)原則、接種方案給受種者造成的損害偶合癥受種者在接種時正處于某種疾病的潛伏期或者前驅(qū)期，接種后偶合發(fā)??；或接種后受種者原有疾病急性復(fù)發(fā)或者病情加重心因性反應(yīng)在預(yù)防接種實施過程中或接種后因受種者心理因素發(fā)生的個體或者群體性反應(yīng)當前第51頁\共有81頁\編于星期四\9點全省2005年～2014年AEFI報告例數(shù)和報告縣比例當前第52頁\共有81頁\編于星期四\9點全省2005年～2014年AEFI年齡分布情況當前第53頁\共有81頁\編于星期四\9點

當前第54頁\共有81頁\編于星期四\9點2014年AEFI臨床診斷分布臨床診斷一般反應(yīng)異常反應(yīng)疫苗質(zhì)量事故接種事故偶合癥心因性反應(yīng)發(fā)生數(shù)發(fā)生率/10萬劑次無菌性膿腫

8

80.03熱性驚厥

2

20.01過敏性皮疹

865

8653.28血小板減少性紫癜

1

4

50.02血管性水腫

20

200.08蕁麻疹

57

570.22麻疹猩紅熱樣皮疹

3

30.01斑丘疹

4

40.02卡介苗淋巴結(jié)炎

12

1

130.05局部膿腫

12

120.05發(fā)熱/紅腫/硬結(jié)19540

1954074.2其它

16

20

360.04合計19540100025205653.80當前第55頁\共有81頁\編于星期四\9點AEFI前5位疫苗分布情況疫苗名稱一般反應(yīng)異常反應(yīng)疫苗質(zhì)量事故接種事故偶合癥心因性反應(yīng)待定發(fā)生數(shù)發(fā)生率（/10萬劑次）百白破(無細胞)8645163--5--8813232.56白破199612-----1917259.27流腦A群1827---5--183297.51乙腦(減毒)10911--1--109556.36麻風(fēng)1032---2--1034112.59當前第56頁\共有81頁\編于星期四\9點

四、疫苗接種異常反應(yīng)病因的調(diào)查診斷分析

當前第57頁\共有81頁\編于星期四\9點出現(xiàn)疫苗接種后異常反應(yīng)或糾紛后

如何科學(xué)分析一、此病或臨床癥狀，常有哪些病原和因素引起？僅僅通過臨床體征是否可確認病因？二、相關(guān)疫苗的生物學(xué)特性，是否會引起？在何情況下引起？三、疫苗接種時與臨床癥狀表現(xiàn)時之間間隔時間長短，是否符合是因疫苗接種致病的病因引起的？時間關(guān)聯(lián)問題？四、如何區(qū)分是感染性？還是過敏性的？或如何區(qū)分是感染在前的繼發(fā)過敏反應(yīng)？五、如何鑒別治療期間藥物所引起的不良反應(yīng)？六、采何樣本？有何檢測方法?七、如何保證實事求是、科學(xué)的綜合分析每一個指征和指標？當前第58頁\共有81頁\編于星期四\9點體溫在38.5℃以下小兒無明顯其它不適，可以不做特殊處理，也可服用小劑量退熱劑(不含阿司匹林成分)同時讓患兒多飲水，不必應(yīng)用抗生素治療。體溫在38.5℃以上持續(xù)數(shù)日或出現(xiàn)加重情況，應(yīng)及時醫(yī)院就診、醫(yī)治，以免貽誤病情。1、忌濫用抗生素2、忌濫用退燒藥：有證據(jù)認為服用水楊酸制劑（如阿斯區(qū)林）者，發(fā)生瑞氏綜合癥幾率大。WHO推薦兒童退燒最安全、有效的藥物是“對乙酰氨基酚”作為原料制成的藥片如泰諾林等一、預(yù)防接種發(fā)熱反應(yīng)處理不當可轉(zhuǎn)為嚴重反應(yīng)或事件當前第59頁\共有81頁\編于星期四\9點二、嚴格按照國家制定診斷標準下結(jié)論VAPP:應(yīng)該根據(jù)衛(wèi)生部辦公廳2008年發(fā)布的《疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎病例診斷依據(jù)及治療參考意見》（衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)[2008]17號）中服苗者疫苗相關(guān)病例診斷依據(jù)如下：1、服用活疫苗(多見于首劑服苗)后4-35天內(nèi)發(fā)熱，6-40天出現(xiàn)急性遲緩性麻痹，無明顯感覺喪失，臨床診斷符合脊髓灰質(zhì)炎。2、麻痹后未再服用脊灰活疫苗，糞便標本只分離到脊灰疫苗株病毒者。3、如有血清學(xué)檢測脊灰IgM抗體陽性，或中和抗體或IgG抗體有4倍增高并與分離的疫苗病毒型別一致者，則診斷依據(jù)更為充分。當前第60頁\共有81頁\編于星期四\9點當前第61頁\共有81頁\編于星期四\9點當前第62頁\共有81頁\編于星期四\9點當前第63頁\共有81頁\編于星期四\9點當前第64頁\共有81頁\編于星期四\9點當前第65頁\共有81頁\編于星期四\9點美國腸病毒已227人感染多名患兒出現(xiàn)癱瘓癥狀中新網(wǎng)2014年9月30日電據(jù)外媒29日報道，美國疾病防治中心(CDC)稱，美國已有227人確認感染腸病毒D68(EV-D68)。另外，美國科羅拉多州至少10名兒童出現(xiàn)四肢無力和癱瘓癥狀，其中4人被確診感染腸病毒D68。CDC官員稱，全美國已有40個州和哥倫比亞特區(qū)發(fā)現(xiàn)腸病毒D68感染的病人。CDC稱，正在調(diào)查科羅拉多的病例，并要求全國衛(wèi)生官員對同類病例保持警惕。在接受CDC化驗的兒童當中，4名為腸病毒D68感染，還有2名感染其它腸病毒。這些兒童全都來自丹佛地區(qū)，都在科羅拉多州奧羅拉兒童醫(yī)院接受治療。他們在兩個星期之前都報告發(fā)燒和呼吸困難，隨后出現(xiàn)四肢無力,下肢麻痹癥狀與脊髓灰質(zhì)炎的癥狀更像同出一轍。美國衛(wèi)生部門官員舒沙特說，本輪肆虐的腸病毒D68最早發(fā)現(xiàn)于1962年，但是相當罕見，而且其雖然名為腸道病毒，但患者很少出現(xiàn)腸道癥狀。報道稱，受到感染的兒童會出現(xiàn)的癥狀包括發(fā)燒、流鼻涕、打噴嚏、咳嗽和全身酸痛。從目前來看，嬰兒、兒童和青少年是最易感人群。當前第66頁\共有81頁\編于星期四\9點三、猝死病例調(diào)查診斷與分析

（WHO）規(guī)定：發(fā)病后6小時內(nèi)死亡者為猝死，多數(shù)學(xué)者主張為1小時。許多疾病、劇烈運動、某些藥物等都可以造成猝死，其中多數(shù)是心源性猝死。

一、尸檢是必須要做的二、與疫苗接種有直接因果關(guān)系的情形：1、過敏性休克2、極極罕見的疫苗質(zhì)量事故的毒性反應(yīng)，必須有成批發(fā)生案例的事實佐證。三、有一定間接因素是胸腺肥大伴腎上腺萎縮造成的。(但據(jù)文獻報道:觀察1049例1-5歲兒童，221例胸腺肥大，率21.1%，因此僅僅以胸腺肥大診斷是致死原因，缺乏佐證依據(jù)。有資料表明胸腺肥大猝死者均伴有腎上腺萎縮和腎上腺皮質(zhì)功能減退，導(dǎo)致機體應(yīng)激能力下降，當遇有外界輕微刺激時，如吵架、情緒激動、運動、惡夢等均易引起猝死。)當前第67頁\共有81頁\編于星期四\9點四、致病病原的分離與鑒別（1）概況1、以5歲以下嬰幼兒接觸者感染與結(jié)核病病人排菌關(guān)系報告中，痰濃縮排菌病人感染率為68%，痰濃縮陰性病人感染率為18%，家內(nèi)無結(jié)核病人感染率為16%。以上數(shù)字表明，結(jié)核的預(yù)防應(yīng)引起高度重視2、圍產(chǎn)期結(jié)核病指圍產(chǎn)期獲得的結(jié)核菌感染。通過胎盤經(jīng)臍靜脈到達胎兒肝臟，或通過吸入或攝食被感染的羊水，或通過密切接觸經(jīng)空氣傳播（與家庭成員或嬰兒室工作人員的接觸），嬰兒可獲得結(jié)核菌感染。如果不給予患活動性肺結(jié)核母親的新生兒以藥物預(yù)防或卡介苗接種，約有50%的嬰兒會在生后1年內(nèi)發(fā)病。當前第68頁\共有81頁\編于星期四\9點T淋巴細胞斑點試驗陽性可確認為人型結(jié)核桿菌感染機體對結(jié)核茵的兔疫反應(yīng)主要是由T淋巴細胞發(fā)動的細胞兔疫。機體被MTB感染后體內(nèi)T淋巴細胞被致敏，當這些致敏T細胞再次受到結(jié)核菌特異性抗原刺激后，就會產(chǎn)生細胞因子INF-γ。近年來發(fā)現(xiàn)，結(jié)核茵中一段名為“RD1”的基因序列可以編碼產(chǎn)生結(jié)核茵特異性抗原ESAT-6和CFP-10，這兩種抗原具有高度特異性，在卡介苗及絕大多數(shù)非結(jié)核分枝桿茵中不存在，可以排除既往卡介苗接種的影響。據(jù)報道，在肺結(jié)核組中T.SPOT-TB試驗陽性率為80.6%-94%。由于結(jié)核茵特異性抗原ESAT-6和CFP-10的應(yīng)用，排除了BCG接種及大多數(shù)非結(jié)核分枝桿茵的影響，特異性得以大大提高.當前第69頁\共有81頁\編于星期四\9點有報道在確診結(jié)核組中T—Spot．TB結(jié)果陰性者5例，有2例是在抗結(jié)核療程超過1個月后進行檢測。有報道指出效應(yīng)T淋巴細胞存活期很短，一般在病原體消滅后就消失。所以我們推測這2例患者可能是治療后患者特異的T細胞計數(shù)迅速降低，故T—Spot．TB檢測陰性。另有報道嚴重的肺結(jié)核抑制了外周血T淋巴細胞的反應(yīng)，可能導(dǎo)致這些患者缺乏可以檢測到分泌IFN一7的特異T細胞。當前第70頁\共有81頁\編于星期四\9點

五、根據(jù)疫苗生物學(xué)特性加以分析當前第71頁\共有81頁\編于星期四\9點定義：減毒活疫苗，是用人工方法將病原微生物的毒力降低至無毒，保留其免疫原性，來誘發(fā)理想的免疫應(yīng)答而不產(chǎn)生臨床癥狀的疫苗。當前第72頁\共有81頁\編于星期四\9點1、根據(jù)臨床表現(xiàn)和毒力分析。2、根據(jù)相關(guān)疫苗的生物學(xué)特性和應(yīng)用史進行分析。3、根據(jù)中國食品藥品檢定研究院的批檢合格報告（其中含疫苗株毒力檢測項）。4、根據(jù)同批接種的其他兒童中有無類似臨床表現(xiàn)的病例。5、疫苗運輸儲存全程是否規(guī)范。6、以往減毒活疫苗接種史，有無出現(xiàn)過副反應(yīng)？

7、是否存在免疫缺陷：《兒科免疫學(xué)》和《內(nèi)科鑒別診斷學(xué)》等文獻認為：人類正常免疫應(yīng)答過程，重點在于T細胞亞群之間的相互協(xié)作和相互制約，以形成適度的免疫應(yīng)答。在免疫應(yīng)答過程中，TH和TS細胞起著十分重要的調(diào)節(jié)作用。臨床上檢測患者外周血液中TH/TS比值，有助于發(fā)病機制研究。TH的表型主要為CD4+,而TS的表型主要為CD8+,正常的免疫功能其CD4+/CD8+之比是大于1.2當前第73頁\共有8