肺部真菌感染指南解讀

肺部真菌感染指南解讀第一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一概述

侵襲性肺部真菌感染因素*廣譜抗生素的使用*免疫抑制劑使用和大劑量化療藥物的應用*腫瘤AIDS*器官移植*留置靜脈導管第二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一國內(nèi)外真菌感染相關原則與指南2002.免疫缺陷患者侵襲性真菌感染的診斷和治療原則歐美2005.血液病惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）中國2006.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準和治療原則（草案）中國2011.ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南<美國呼吸與重癥監(jiān)護>

第三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI診斷因素

臨床IPFI時要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病第四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI診斷因素第五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一宿主因素外周血中性粒細胞減少，中性粒細胞計數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎疾病，或外傷、手術(shù)后長期住ICU，長期使用機械通氣，體內(nèi)留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長期使用廣譜抗生素治療等。第六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI診斷因素第七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一臨床特征主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學出現(xiàn)新的肺部浸潤影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無效。第八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一肺曲霉病CT第九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一肺曲霉菌胸片第十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一第十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI診斷因素第十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

微生物學檢查合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體血液標本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡稱GM）（ELISA）檢測連續(xù)2次陽性；血液標本真菌細胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗）連續(xù)2次陽性；血液、胸液標本隱球菌抗原陽性。血液標本真菌抗體測定作為疾病動態(tài)監(jiān)測指標有臨床意義，但不能用于早期診斷第十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一啤酒酵母黃曲霉青霉菌白念第十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI診斷因素第十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一病理組織學經(jīng)皮肺穿刺活檢開胸肺活檢胸腔鏡經(jīng)支氣管粘膜或肺活檢病理組織學證據(jù)具有確診價值第十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一診斷IPFI的三個級別第十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一確診IPFI至少一項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征以及下列微生物學與組織病理學依據(jù)臨床診斷IPFI

至少1項宿主因素肺部感染的1項或2主要或2項次要臨床特征1項微生物檢查依據(jù)擬診至少符合1項宿主因素肺部感染的1項主要或2項次要臨床特征第十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一確診IPFI的微生物學或組織病理學依據(jù)霉菌：肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應的肺組織損害。肺組織標本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽性時需結(jié)合臨床，要排除標本污染。酵母菌肺組織標本用組織化學或細胞化學方法檢出酵母菌細胞和（或）假菌絲。肺組織標本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。第十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個級別第二十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預防2.靶向預防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學檢查組織病理學宿主因素IPFI的診治流程第二十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒有真菌感染的危險因素，臨床過程相對緩和，兇險程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過程急驟和兇險，需綜合分析和判斷，及時行擬診治療（經(jīng)驗治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險因素、病情嚴重程度與緩急推薦處理程序見圖1。第二十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI的臨床處理程序第二十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一IPFI防治策略一般預防靶向預防擬診治療臨床診斷治療確診治療·第二十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一一般治療高危患者防止真菌經(jīng)呼吸道傳播無發(fā)病時保護環(huán)境發(fā)病時加強監(jiān)測，評價，加強保護環(huán)境。室內(nèi)消毒。第二十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一靶向預防當艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時應用復方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個月。當外周血CD4＋<50/μl時亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預防隱球菌病。對異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預防性用藥。于移植前2～3周開始服藥，至植入后6個月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預防用藥應予繼續(xù)。對實體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預防真菌感染，療程視病情而定。第二十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一擬診治療即所謂經(jīng)驗性治療綜合考慮安全有效廣譜效價比等因素選擇抗真菌藥物第二十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一臨床診斷治療每兩周一次胸片或者CT

或者真菌培養(yǎng)

或真菌抗原檢測如果發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果立即抗真菌治療，藥物選擇按照培養(yǎng)出的真菌而定。第二十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一診斷治療針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。第二十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一常見IPFI的抗真菌治療侵襲性肺曲霉病39.5%肺隱球菌病34.2%肺毛霉病支氣管-肺念珠菌病較少肺孢子菌肺炎

呼吸內(nèi)科學第三十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一美國胸科學會（ATS）發(fā)布了新版成人肺部真菌感染治療指南2011.1.1第三十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一曲霉菌病的治療

1.免疫功能正常宿主

（1）變應性支氣管肺曲霉菌?。?）曲霉球：（3）曲霉菌相關的過敏性肺炎2.免疫功能低下宿主

（1）侵襲性肺曲霉菌?。海?）慢性壞死性肺曲霉菌?。旱谌?，共四十六頁，編輯于2023年，星期一變應性支氣管肺曲霉菌病ABPA通常，伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質(zhì)激素）起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次

常規(guī)監(jiān)測血清IgE水平，連續(xù)監(jiān)測肺功能及影像學；當影像學出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴張加重時，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。

對于變應性支氣管肺曲霉菌病，予潑尼松治療（AI）；若仍有多次哮喘急性發(fā)作，建議予長期皮質(zhì)激素治療，劑量＞7.5

mg/d（BⅢ）；亦可予伊曲康唑（200

mg，bid）治療16周（BI）。第三十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一曲霉球肺部曲霉球的患者一般推薦不使用抗真菌藥物。懷疑同時存在半侵襲性疾病可能的患者中使用抗真菌藥物在使用免疫抑制劑的情況下曲霉球可能發(fā)展為慢性壞死性（“半侵襲性”）肺病。曲霉球患者合并大量咯血時，推薦急診支氣管動脈栓塞。在一些有大量咯血的肺曲霉球患者，建議必要時行手術(shù)切除局部病灶并控制大咯血。第三十四頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一曲霉菌相關的過敏性肺炎環(huán)境中接觸曲菌屬可能引發(fā)過敏性肺炎。偶爾慢性過敏性肺炎類似與普通型間質(zhì)性肺炎，并可能進展為肺纖維化。當疑有過敏性肺炎時，如果血清中檢出曲菌屬抗體，則提示既往有曲菌接觸史。對于過敏性肺炎患者，指南不推薦使用抗真菌治療。建議這些患者應盡量避免暴露于曲霉，并且在必要時使用糖皮質(zhì)激素治療，最大可用量至60mg/d，1個月后逐漸減量。

第三十五頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一侵襲性肺曲霉菌?、偈兹侦o脈伏立康唑6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h直至臨床改善，隨后口服伏立康唑200mgq12h（推薦）或口服伊曲康唑400～600mg/d直到所有臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)都消失或穩(wěn)定；或者

②靜脈兩性霉素B脂質(zhì)體3～5mg/kg/d直到臨床改善，隨后口服伏立康唑200mgq12h（推薦）或口服伊曲康唑400～600mg/d直到所有臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)都消失或穩(wěn)定。

使用兩性霉素B脂質(zhì)體的最大意義在于減少腎臟毒性，從而可以更長期的使用大劑量兩性霉素B。監(jiān)測血清中的半乳甘露聚糖(GM)水平有利于判斷治療效果和預后。對于最初強有力的抗真菌藥物治療失敗的難治性侵襲性肺曲霉菌病患者，以及有局部病灶者，建議考慮手術(shù)切除。如有可能，逆轉(zhuǎn)患者的免疫抑制狀態(tài)如中性粒細胞減少，對成功治療曲霉菌感染很有必要。

一線治療失敗需要二線治療時，指南建議：

①首日靜脈卡泊芬凈70mg，然后50mg/d靜脈用藥；或靜脈米卡芬凈100～150mg/d直到病情改善，隨后口服伏立康唑200mgq12h或口服伊曲康唑400～600mg/d直到疾病治愈?；蛘?，②初始口服泊沙康唑200mgqid，疾病穩(wěn)定后400mgbid口服。

第三十六頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一慢性壞死性肺曲霉菌病輕度至中度慢性壞死性肺曲霉菌病患者，指南建議使用伏立康唑（200mgq12h）或伊曲康唑（400～600mg/d）直到所有臨床及影像學表現(xiàn)均消失或穩(wěn)定。如果臨床表現(xiàn)嚴重，則初始治療參照侵襲性疾病，選擇兩性霉素B脂質(zhì)體或靜脈伏立康唑。根據(jù)疾病嚴重程度、病灶相關的局部結(jié)構(gòu)及對抗菌治療的反應來決定后果是否手術(shù)切除。

對于那些有患侵襲性真菌感染高危因素的選擇性患者，如造血干細胞移植（HSCT）受體及其他患血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，尤其是有嚴重中性粒細胞減少的患者，建議預防性使用一些抗曲霉菌藥物。最新資料支持使用口服泊沙康唑200mgtid，同時予以口服或靜脈營養(yǎng)支持，直到中性粒細胞減少恢復，臨床情況緩解為止。其他可使用的預防途徑包括應用伊曲康唑、米卡芬凈和吸入兩性霉素B脂質(zhì)體。

第三十七頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一隱球菌病的治療

最常見病因為新型隱球菌，新型隱球菌多在免疫功能低下的患者中致病，

AIDS患者尤其容易感染。隱球菌感染最嚴重、最常見的臨床表現(xiàn)為腦膜炎，但肺部感染在免疫功能正?；蛎庖吖δ艿拖碌幕颊咭部砂l(fā)生。免疫功能正?；颊叻尾侩[球菌感染可表現(xiàn)為無癥狀的隱球菌定植，患者一般都有基礎的肺部結(jié)構(gòu)性疾病。有癥狀的肺部疾患可表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)、包塊或間質(zhì)性肺炎。在真菌負荷量很大的病例也可出現(xiàn)胸腔積液、縱膈肺門淋巴結(jié)腫大甚至嚴重的ARDS免疫功能減退的患者，包括實體腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤接受化療或單克隆抗體治療者，實體器官移植者或炎性疾病如結(jié)節(jié)病等接受糖皮質(zhì)激素治療者，以及糖尿病患者都易感染隱球菌。單抗類制劑也會導致隱球菌感染率升高。

概述第三十八頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一疾病表現(xiàn)

推薦治療

備注定植

不需特殊的抗真菌治療

輕微的局灶性肺疾病

氟康唑（400mg/d治療6月）

如療效不徹底可能需延長治療時間伊曲康唑（400mg/d治療6月）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或播散性疾病

兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療2周，隨后改為氟康唑或伊曲康唑（400mg/d治療10周）

兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療6～10周

免疫功能健全的隱球菌病患者的治療

第三十九頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一

免疫功能減退的宿主和免疫功能正常但為播散性感染或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者播散性隱球菌病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染患者推薦用兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）2周，隨后改為氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8～10周。不能使用唑類藥物者也可選擇兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）+氟胞嘧啶（100mg/kg/d）治療6～10周。臨床上使用氟胞嘧啶時，如果可以監(jiān)測血藥濃度，則應該根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量

對播散性隱球菌病或CNS受累的患者不推薦單一唑類藥物治療。對氟康唑和伊曲康唑無效的難治性病例建議根據(jù)病例的具體情況選擇伏立康唑或泊沙康唑作為二線治療藥物。

AIDS且CD4+T細胞計數(shù)小于200/μl的播散性隱球菌病或

CNS感染者，建議氟康唑200mg/d的治療可無限期延長，直至前述的一線治療成功，或

CD4+T細胞計數(shù)大于200/μl，HIVRNA持續(xù)三個月檢測不到，患者病情穩(wěn)定達1～2年,才能停止治療。通常為避免發(fā)生免疫重建綜合征（IRS)，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療應推遲到抗隱球菌治療開始8～10周后。

需指出某些新一代的抗真菌藥物在治療隱球菌感染中的療效還沒有獲得證實棘球白素（如：卡泊芬凈）對隱球菌屬無活性，不應該用于隱球菌感染的治療。

第四十頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一免疫功能低下的隱球菌病患者的治療

疾病表現(xiàn)

：培養(yǎng)陽性、無癥狀或輕微的肺部疾病

推薦治療

：

氟康唑（400mg/d）或伊曲康唑（400mg/d）治療6～12月，隨后給予二級預防

如經(jīng)過高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）治療后疾病治愈且CD4>200/μl，則可停止氟康唑二級預防。

疾病表現(xiàn)：

CNS或播散性疾病推薦治療

：兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）2周，隨后氟康唑或伊曲康唑（400mg/d）治療8周?，隨后維持治療

或者兩性霉素B（0.7～1.0mg/kg/d）±氟胞嘧啶*（100mg/kg/d）治療6～10周，隨后維持治療維持治療（二級預防）

氟康唑（200mg/d）

如經(jīng)過HAART治療后疾病治愈且CD4>200/μl，則可停止氟康唑二級預防

*除非血小板或中性粒細胞計數(shù)減少導致氟胞嘧啶使用禁忌。

如果療效不徹底可能需要延長治療。

如靜脈HAART治療后疾病緩解且CD4計數(shù)>200/μl時，可停止氟康唑二級預防（維持）治療。

第四十一頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一3.CNS隱球菌病患者顱內(nèi)壓升高的處理。隱球菌病患者有顱內(nèi)壓升高，CT或MRI未發(fā)現(xiàn)明確的顱內(nèi)占位者，推薦行腦脊液（CSF）引流。指南建議有顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者，應該由治療CNS隱球菌病方面有一定專業(yè)知識的臨床醫(yī)生聯(lián)合處理。在顱內(nèi)壓升高的隱球菌病患者中不推薦使用乙酰唑胺和利尿治療。絕大部分有顱內(nèi)壓升高的隱球菌感染都不需使用全身糖皮質(zhì)激素。IRS以腦膜炎加重、胸腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大、空洞性肺炎或肺內(nèi)滲出惡化為特點，可發(fā)生在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時、器官移植，甚至正常人中。這些患者組織病理學檢查對這些患者指南推薦可以考慮輔助性使用全身糖皮質(zhì)激素治療。推薦劑量為潑尼松40～60mg/d（或等量）治療1～2周。

第四十二頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一指南推薦抗真菌藥物

多烯類：對于重癥真菌感染，脫氧膽酸兩性霉素B仍是治療首選，其脂質(zhì)制劑（脂質(zhì)體兩性霉素B和兩性霉素B脂質(zhì)復合物）腎毒性較小（AⅡ），推薦用于腎功能不全或同時應用多種腎毒性藥物患者（DⅡ）。三唑類：包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑，因易與其他藥物發(fā)生相互作用，故對于接受該類藥物治療患者，應監(jiān)測血藥濃度（AⅡ），且對于腎功能不全患者，氟康唑劑量減半（BⅢ棘白菌素類：為全新的抗真菌藥物，主要通過抑制1,3-β-葡聚糖合成酶活性進而破壞真菌細胞壁而起效。目前臨床可用的包括卡泊芬凈、米卡芬凈和阿尼芬凈。第四十三頁，共四十六頁，編輯于2023年，星期一組織胞漿菌病

對于免疫健全者，不推薦對肺內(nèi)結(jié)節(jié)和多數(shù)支氣管結(jié)石行抗真菌治療（DI和BⅢ），若合并咯血等可行支氣管鏡或手術(shù)干預（BⅡ）；對于患纖維化性縱隔炎者，可予伊曲康唑（200

mg，bid）治療12周（CⅢ），若有改善，可延長治療至12個月（CⅢ），不推薦予抗纖維化藥物或全身性糖皮質(zhì)激素（DⅡ），若有并發(fā)癥建議放置血管內(nèi)支架（BⅡ）、行支氣管成形術(shù)和（或）放置支氣管內(nèi)支架（BⅢ）。對于免疫缺陷宿主，輕中度患者予伊曲康唑（200

mg，tid），3天后改為