第十四章固有免疫系統(tǒng)及其介導(dǎo)的免疫應(yīng)答

TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAb固有免疫適應(yīng)性免疫CMIAMICKCTL非特異免疫屏障吞噬細(xì)胞體液因素抗原炎癥反應(yīng)1當(dāng)前第1頁\共有54頁\編于星期六\8點獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)先天免疫(NativeImmunity)固有免疫(InnateImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育、進(jìn)化中形成生來具備，應(yīng)答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫2當(dāng)前第2頁\共有54頁\編于星期六\8點本章內(nèi)容組織屏障固有免疫細(xì)胞固有免疫分子固有免疫應(yīng)答主要作用3當(dāng)前第3頁\共有54頁\編于星期六\8點第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)的組成一、組織屏障及其作用4當(dāng)前第4頁\共有54頁\編于星期六\8點(一)皮膚黏膜屏障黏膜組織分泌液沖洗作用3.微生物屏障皮膚上皮細(xì)胞迅速更新；定向擺動2.化學(xué)屏障1.物理屏障皮脂腺不飽和脂肪酸汗液乳酸胃液胃酸唾液、淚液、黏液溶菌酶、抗菌肽、乳鐵蛋白正常菌群5當(dāng)前第5頁\共有54頁\編于星期六\8點(二)體內(nèi)屏障1.血腦屏障2.血胎屏障

由子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。能阻擋病原微生物由母體通過胎盤感染胎兒，但并不妨礙母子間的物質(zhì)交換。

由軟腦膜、脈絡(luò)叢毛細(xì)血管壁及壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞組成，細(xì)胞間連接緊密，可阻擋病原體及其有毒產(chǎn)物從血液透入腦組織或腦脊液。血腦屏障超微結(jié)構(gòu)模式圖6當(dāng)前第6頁\共有54頁\編于星期六\8點二、固有免疫細(xì)胞PRR和PAMP吞噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞其它固有免疫細(xì)胞7當(dāng)前第7頁\共有54頁\編于星期六\8點(一)模式識別受體和病原體相關(guān)模式分子1.模式識別受體(PatternRecognitionReceptor,PRR)（1）概念：

PRR是指存在于吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面、胞內(nèi)器室膜上和血清中的一類能夠直接識別病原體及其產(chǎn)物或宿主凋亡細(xì)胞和衰老損傷細(xì)胞表面某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。8當(dāng)前第8頁\共有54頁\編于星期六\8點模式識別受體（PRR）膜型PRR分泌型PRR（2）模式識別受體的分類甘露糖結(jié)合凝集素C-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白

甘露糖受體，MR

清道夫受體，SRToll樣受體，TLR當(dāng)前第9頁\共有54頁\編于星期六\8點甘露糖受體（mannosereceptor,MR）甘露糖、巖藻糖殘基清道夫受體（scavengerreceptor,SR)

LPS、磷脂酰絲氨酸（SP）、Ac-LDL

Toll樣受體（Tolllikereceptor,TLR）人TLR家族包括11個成員，表達(dá)于細(xì)胞膜上或胞內(nèi)器室如內(nèi)體/吞噬溶酶體膜上。巨噬細(xì)胞上表達(dá)：TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖TLR4：G+磷壁酸、熱休克蛋白60膜型PRR當(dāng)前第10頁\共有54頁\編于星期六\8點11當(dāng)前第11頁\共有54頁\編于星期六\8點是指某些病原體或其產(chǎn)物所共有的高度保守、可被PRR識別結(jié)合的特定分子。這些結(jié)構(gòu)也表達(dá)于宿主凋亡細(xì)胞表面。

2.病原相關(guān)模式分子(pathogen-associatedmolecularpatterns,PAMP)常見有:甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。12當(dāng)前第12頁\共有54頁\編于星期六\8點固有免疫系統(tǒng)借助PAMP區(qū)別“自己”和“非己”。13當(dāng)前第13頁\共有54頁\編于星期六\8點（二）吞噬細(xì)胞(phagocyte)單個核吞噬細(xì)胞（系統(tǒng)）Mononuclearphagocytesystem中性粒細(xì)胞neutrophil單核細(xì)胞monocyte

（血液，發(fā)育中）巨噬細(xì)胞macrophage,Mφ

(組織器官中，成熟)朗格漢斯細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞、破骨細(xì)胞等14當(dāng)前第14頁\共有54頁\編于星期六\8點1.巨噬細(xì)胞(macrophage，Mφ)單核細(xì)胞體積較大，蹄狀核（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富、胞漿顆粒明顯(中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面（右）。15當(dāng)前第15頁\共有54頁\編于星期六\8點

Mφ的種類與分布定居游走16當(dāng)前第16頁\共有54頁\編于星期六\8點(1)巨噬細(xì)胞表面的受體模式識別受體：介導(dǎo)吞噬作用調(diào)理性受體細(xì)胞因子受體17當(dāng)前第17頁\共有54頁\編于星期六\8點調(diào)理性受體FcγR---IgFcCR----C3b、C4b

18當(dāng)前第18頁\共有54頁\編于星期六\8點細(xì)胞因子受體MCP-1R、MIP-1α/βR---趨化IFN-γ、M-CSF、GM-CSF受體---活化19當(dāng)前第19頁\共有54頁\編于星期六\8點1)殺傷清除病原體(2)巨噬細(xì)胞主要生物學(xué)功能抗原性異物經(jīng)PRR或調(diào)理性受體識別結(jié)合形成吞噬溶酶體

多種水解酶消化降解形成吞噬體氧依賴/氧非依賴途徑殺傷病原體大部分胞吐排出

小部分MHC提呈20當(dāng)前第20頁\共有54頁\編于星期六\8點入侵的病原體被吞噬細(xì)胞識別:PAMP-PRR

病原體被吞噬細(xì)胞吞入吞噬細(xì)胞被激活后以

ROI,RNI,及預(yù)先合成的抗菌肽殺傷、消化吞噬細(xì)胞清除、殺傷病原體示意圖21當(dāng)前第21頁\共有54頁\編于星期六\8點3)參與炎癥反應(yīng)

-分泌促炎細(xì)胞因子----TNF-a、IL-1、IL-6、

IL-8、MIP-1a/b、MCP-1-分泌其它炎性介質(zhì)-----前列腺素、白三烯2)殺傷胞內(nèi)寄生菌和腫瘤等靶細(xì)胞

（激活狀態(tài)）-PRR和調(diào)理性受體-ADCC-TNF-a-釋放毒性物質(zhì)------H2O2、O2

、NO-分泌胞外酶------溶菌酶、膠原酶、尿激酶22當(dāng)前第22頁\共有54頁\編于星期六\8點4)加工提呈抗原啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答

-提呈抗原肽--------T細(xì)胞活化

5)免疫調(diào)節(jié)

-分泌細(xì)胞因子----調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞活性

-IL-1、IFN-γ上調(diào)MHCI分子---APC、T、B

-TNF-α---CTL

-IL-12、IL-18---T、NK

-IL-1023當(dāng)前第23頁\共有54頁\編于星期六\8點2.中性粒細(xì)胞(neutrophil)

普通光學(xué)顯微鏡下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多葉核，胞漿中含有大量的細(xì)胞顆粒。透射電鏡下其胞漿顆粒清晰可辨。24當(dāng)前第24頁\共有54頁\編于星期六\8點多葉核占血液白細(xì)胞總數(shù)的60-70%產(chǎn)生速率高，存活期短表面受體：

-C3bR、lgGFcR-IL-8R、C5aR-初級顆粒（溶酶體顆粒）髓過氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶

-次級顆粒堿性磷酸酶、溶菌酶、防御素、殺菌滲透增強蛋白1)一般特點胞漿顆粒25當(dāng)前第25頁\共有54頁\編于星期六\8點

2)主要免疫學(xué)功能

(1)趨化作用

(2)直接吞噬殺傷清除病原體

(3)調(diào)理作用(4)ADCC

清除侵入機體的病原微生物，在急性炎癥中起關(guān)鍵作用26當(dāng)前第26頁\共有54頁\編于星期六\8點(三)樹突狀細(xì)胞1.來源：骨髓內(nèi)的髓樣前體細(xì)胞未成熟DC（骨髓內(nèi)）血液外周非淋巴組織，受到病原體感染或攝取抗原外周淋巴組織，發(fā)育為成熟的DC。

2.成熟DC表面標(biāo)志：CD1a、CD11c、CD833.分類:-經(jīng)典DC(cDC)-漿細(xì)胞樣DC(pDC)27當(dāng)前第27頁\共有54頁\編于星期六\8點未成熟DC與成熟DC區(qū)別特性未成熟DC成熟DCIgGFcR，C3bR高低MHC分子表達(dá)水平低高B7表達(dá)水平低高提呈抗原能力弱強攝取加工處理Ag能力強弱未成熟DC成熟DC抗原(攝取、加工抗原能力強)(高表達(dá)MHCII和協(xié)同刺激分子)28當(dāng)前第28頁\共有54頁\編于星期六\8點4.DC的功能加工、提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)

經(jīng)典DC(cDC)-(IL-12、IL-2)

誘導(dǎo)Th1分化漿細(xì)胞樣DC(pDC)-(IFN-α、IL-4、IL-5)誘導(dǎo)Th2分化

抗感染和免疫調(diào)節(jié)（分泌CK）參與T細(xì)胞免疫耐受形成29當(dāng)前第29頁\共有54頁\編于星期六\8點(四)NK細(xì)胞(介導(dǎo)非特異細(xì)胞毒效應(yīng))(Naturalkillercells自然殺傷細(xì)胞)淋巴細(xì)胞系統(tǒng)

-T

淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)

-B淋巴細(xì)胞(主要介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答)-NK細(xì)胞

(介導(dǎo)固有免疫應(yīng)答)30當(dāng)前第30頁\共有54頁\編于星期六\8點NK細(xì)胞基本形態(tài)

大顆粒淋巴細(xì)胞（largegranularlymphocyte,LGL）：

-胞漿中含嗜天青顆粒。

-缺乏T細(xì)胞和B細(xì)胞的特征：無TCR和Ig表達(dá)。

-人表型TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。

分布：

-外周血中淋巴細(xì)胞總數(shù)的5％～10％；脾中占1％～2％。

-淋巴結(jié)和骨髓中也有NK細(xì)胞存在。31當(dāng)前第31頁\共有54頁\編于星期六\8點識別MHCI類分子的受體

-活化性受體

-抑制性受體（主）(2)識別非MHC

I類分子的活化性受體(3)FcγR1.NK細(xì)胞殺傷活化受體和殺傷抑制受體32當(dāng)前第32頁\共有54頁\編于星期六\8點(1)識別MHCI類分子的受體

:

1)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptors，KIR):

2)殺傷細(xì)胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor，KLR):胞膜外Ig樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目

:KIR2D/KIR3D

胞內(nèi)區(qū)

:

較長--KIR2DL/KIR3DL(ITIM)---抑制性受體

較短---KIR2DS/KIR3DS，與DAP-12(ITAM)---活化性受體CD94&

NKG2

(C

型凝集素)構(gòu)成的異源二聚體

CD94:胞內(nèi)區(qū)較短,無信號傳導(dǎo)

NKG2A:ITIM

--------CD94/NKG2A，抑制性受體

NKG2C:無信號傳導(dǎo),與

DAP-12(ITAM)結(jié)合

--------CD94/NKG2C(DAP-12)，活化性受體33當(dāng)前第33頁\共有54頁\編于星期六\8點賴氨酸天冬氨酸34當(dāng)前第34頁\共有54頁\編于星期六\8點

-配體

(受體識別的分子):

靶細(xì)胞上的HLAI類分子.

35當(dāng)前第35頁\共有54頁\編于星期六\8點識別非MHC

I類分子的活化性受體

1）

NKG2D主要表達(dá)于NK和γδT細(xì)胞表面。無信號傳導(dǎo)功能，與DAP-10(ITAM)非共價鍵結(jié)合。配體：MHCⅠ類鏈相關(guān)分子(MICA/B)，表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。36當(dāng)前第36頁\共有54頁\編于星期六\8點2）自然細(xì)胞毒性受體(NCR)

NK細(xì)胞特有標(biāo)志，主要的活化性受體

活化NK細(xì)胞的特異性標(biāo)志配體:流感病毒血凝素等與CD3組合(ITAM)NKp46NKp30NKp44/DAP12(ITAM)37當(dāng)前第37頁\共有54頁\編于星期六\8點NK活化或抑制有關(guān)的受體*殺傷活化性受體殺傷抑制性受體KIR:KIR2DS,KIR3DSKLR:CD94/NKG2CNKG2DNKp46NKp30NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/NKG2AHLAI類分子配體非HLAI類分子38當(dāng)前第38頁\共有54頁\編于星期六\8點(3)FcγR:-結(jié)合抗體分子Fc。

-激活NK細(xì)胞，殺傷已結(jié)合了Ab的靶細(xì)胞。

-介導(dǎo)獲得性免疫應(yīng)答。39當(dāng)前第39頁\共有54頁\編于星期六\8點2.NK細(xì)胞對腫瘤或病毒感染細(xì)胞的識別、活化和細(xì)胞毒作用(1)NK細(xì)胞兩種受體作用機制A.活化性受體的細(xì)胞活化作用，決定于兩個必備條件：

①與配體結(jié)合。

②抑制性受體作用被抑制。B.抑制性受體與自身細(xì)胞正常MHCI類分子結(jié)合后，有效抑制活化性受體，此時NK細(xì)胞不活化。C.當(dāng)自身細(xì)胞MHCI類分子減少或丟失時，成為靶細(xì)胞，激活NK細(xì)胞而受到攻擊。40當(dāng)前第40頁\共有54頁\編于星期六\8點NK

細(xì)胞受體作用機制41當(dāng)前第41頁\共有54頁\編于星期六\8點1)殺傷靶細(xì)胞

-腫瘤細(xì)胞

-病毒感染細(xì)胞

-胞內(nèi)寄生菌

-真菌2)免疫調(diào)節(jié)作用

-分泌IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3等：活化Mφ

活化T、B、APC(2)NK細(xì)胞的功能42當(dāng)前第42頁\共有54頁\編于星期六\8點(3)NK細(xì)胞殺傷作用的機制Pf(穿孔素)NK細(xì)胞裂解凋亡“打出”跨膜孔道TNF-Gz(顆粒酶)FasLCaspase途徑Caspase途徑FasTNFR-ICaspase途徑NKcellTargetcell43當(dāng)前第43頁\共有54頁\編于星期六\8點醫(yī)學(xué)免疫學(xué)上海第二醫(yī)科大學(xué)免疫教研室Back44當(dāng)前第44頁\共有54頁\編于星期六\8點(五)固有樣淋巴細(xì)胞-淋巴細(xì)胞

T

細(xì)胞：NKT、γδT

B細(xì)胞:B1細(xì)胞

-粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞 嗜堿性粒細(xì)胞

-樹突狀細(xì)胞-其他細(xì)胞：肥大細(xì)胞45當(dāng)前第45頁\共有54頁\編于星期六\8點1.自然殺傷T細(xì)胞（NKT細(xì)胞）表達(dá)CD56(小鼠NK1.1)和TCR-CD3復(fù)合體。來源：胸腺內(nèi)或胚肝分化發(fā)育。分布：骨髓、肝臟和胸腺。識別的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂類抗原。

功能：（1）非特異殺傷靶細(xì)胞。（2）免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。46當(dāng)前第46頁\共有54頁\編于星期六\8點2.γδT細(xì)胞(1)分布：黏膜和皮下組織中(2)表面標(biāo)志：多為CD4-CD8-T細(xì)胞。(3)特征：TCR缺乏多樣性，抗原識別譜窄，非特異性。(4)直接識別：MICA和MICB、某些病毒蛋白、熱休克蛋白、CD1分子-糖脂或磷脂抗原(5)功能抗感染抗腫瘤分泌多種細(xì)胞因子，參與免疫調(diào)節(jié)和介導(dǎo)炎癥反應(yīng)47當(dāng)前第47頁\共有54頁\編于星期六\8點(1)來源：胚胎期由胎肝產(chǎn)生，成人期由骨髓產(chǎn)生；(2)分布：胸膜腔、腹膜腔和腸道固有層中(3)特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM+B細(xì)胞；BCR缺乏多樣性(4)識別抗原：某些細(xì)菌表面共有的多糖(TI抗原)；

某些變性自身抗原。(5)B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體的應(yīng)答具有以下特點：①以IgM為主的低親和力抗體；②不發(fā)生Ig類別轉(zhuǎn)換；③無免疫記憶。3.B-1細(xì)胞48當(dāng)前第48頁\共有54頁\編于星期六\8點三、固有免疫分子及其主要作用(一)補體系統(tǒng)

1.細(xì)胞溶破作用2.補體活化產(chǎn)物的作用(二)細(xì)胞因子1.抗病毒2.促炎癥3.抗腫瘤4.免疫調(diào)節(jié)IFNIL-1、IL-6、TNF-αIL-12、IFN-γ、GM-CSFIFN-γ、IL-449當(dāng)前第49頁\共有54頁\編于星期六\8點

(三)其他抗菌物質(zhì)名稱存在部位及作用防御素廣泛存在，對細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒