【CDE培訓(xùn)-精】4化學(xué)藥品注射劑滅菌無菌工藝課件

化學(xué)藥品注射劑滅菌/無菌工藝研究及驗證指導(dǎo)原則的起草和考慮概述濕熱滅菌工藝的研究和驗證一二目

錄CONTENTS無菌生產(chǎn)工藝的研究和驗證三小結(jié)四3無菌藥品和無菌保證水平的定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料。特定批次物品的無菌保證水平系指無菌藥品中存在活微生物的概率。終端滅菌工藝：不超過一百萬分之一。無菌生產(chǎn)工藝：以培養(yǎng)基灌裝零污染為目標(biāo)，實際污染率低于1/5000。一、概述4《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄無菌藥品無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)過驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其他質(zhì)量特性絕不能依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗?！吨袊幍洹?015年版1421滅菌法滅菌物品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系。一、概述質(zhì)量源于設(shè)計5《總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016年第80號）》3.2.P.3.5工藝驗證和評價提供無菌工藝步驟的工藝驗證報告（編號：--，版本號：--），工藝必須在預(yù)定的參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行。M4Q（R1）：人用藥物注冊通用技術(shù)文檔：藥學(xué)部分3.2.P.3.5工藝驗證和/或評價（名稱、劑型）對于生產(chǎn)工藝中的關(guān)鍵步驟或關(guān)鍵檢驗項目，應(yīng)提供驗證和/或評價研究的說明、文件和結(jié)果（例如滅菌工藝、無菌工藝或灌裝的驗證）?！痘瘜W(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》1、工藝研究注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應(yīng)參考國內(nèi)外滅菌/無菌工藝相關(guān)的指導(dǎo)原則進(jìn)行。2、工藝驗證：滅菌/無菌工藝驗證對于終端滅菌藥品：藥品終端滅菌工藝驗證。對于無菌灌裝產(chǎn)品：除菌工藝的細(xì)菌截留驗證；無菌工藝模擬試驗驗證，并明確試驗失敗后需要采取的措施。一、概述目的對注射劑的滅菌工藝研究和驗證的要點進(jìn)行闡述。促進(jìn)現(xiàn)階段化學(xué)藥品注射劑的研究和評價工作的開展。適用范圍化學(xué)藥品注射劑-終產(chǎn)品濕熱滅菌工藝無菌生產(chǎn)工藝注冊申報過程中需要提供的研究及驗證內(nèi)容。GMP要求的相關(guān)器具、設(shè)備等的驗證及常規(guī)再驗證不在本指導(dǎo)原則的范圍內(nèi)。6一、概述化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求（試行）-國食藥監(jiān)注[2008]7號藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）中國藥典PDAValidationofMoistHeatSterilizationPr0cesses:CycleDesign,DevelopmentQualificationandOngoingControlTechnicalReportNo.1(2007Revision)PDAProcessSimulationTestingforAsepticallyFilledProductsechnicalReportNo.22(2011Revision)PDASterilizingFiltrationofLiquidsReportNo.26(2008Revision)EUGMPAnnex1:ManufactureofSterileProducts(2020)EMA：Guidelineonthesterilisationofthemedicinalproduct,activesubstance,excipientandprimarycontainer(2019)7一、概述8滅菌/無菌工藝的確定需要綜合考慮被滅菌產(chǎn)品的性質(zhì)、滅菌方法的有效性和經(jīng)濟性、滅菌后產(chǎn)品的完整性和穩(wěn)定性等因素濕熱滅菌工藝：系指將物品置于滅菌柜內(nèi)利用高壓飽和蒸汽、過熱水噴淋等手段是微生物菌體中的蛋白質(zhì)、核酸發(fā)生變性而殺滅微生物的方法。過濾除菌工藝：系利用細(xì)菌不能通過致密具孔鋁材的原理以去除液體中的微生物的方法無菌生產(chǎn)工藝：系指必須在無菌控制條件下生產(chǎn)無菌制劑的方法，無菌分裝和無菌凍干是最常見的無菌生產(chǎn)工藝。不同工藝流程，有不同的風(fēng)險因素，進(jìn)而有不同的風(fēng)險控制要求和措施仿制產(chǎn)品的無菌保證水平，通常不應(yīng)低于參比制劑。一、概述9一、概述滅菌/無菌工藝選擇的決策樹概述濕熱滅菌工藝的研究和驗證一二目

錄CONTENTS無菌生產(chǎn)工藝的研究和驗證三小結(jié)四112008年7號文過度殺滅法：F0≥12殘存概率法：8≤F0<12驗證要求：滅菌前微生物污染水平測定，熱穿透實驗，微生物挑戰(zhàn)試驗（過度殺滅法可不進(jìn)行）。PDATRno1過度殺滅法：Fo≥12min，可不監(jiān)控生物負(fù)荷。按具體產(chǎn)品特性確定：無具體規(guī)定，需監(jiān)控生物負(fù)荷。物理確認(rèn)（FPHY）與生物學(xué)確認(rèn)（FBIO）應(yīng)達(dá)到一致。EMA2019Guideline歐洲藥典推薦條件：≥121°C,≥15min。過度殺滅法：Fo>12min；物理確認(rèn)（FPHY）與生物學(xué)確認(rèn)（FBIO），可不監(jiān)控生物負(fù)荷。殘存概率法：F0≥8minandprocessholdtemperature≥110°C；物理確認(rèn)（FPHY）與生物學(xué)確認(rèn)（FBIO），需監(jiān)控生物負(fù)荷。二、濕熱滅菌工藝研究和驗證濕熱滅菌工藝的確定依據(jù)活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點與穩(wěn)定性。處方和工藝：充氮、輔料種類和用量、具體的滅菌條件。包材的選擇：使用熱不穩(wěn)定、密封性不合格的包裝材料，不能作為滅菌工藝選擇的依據(jù)。制劑總體的穩(wěn)定性。12二、濕熱滅菌工藝研究和驗證過度殺滅法通常沒有必要對每一批次的被滅菌產(chǎn)品進(jìn)行微生物的監(jiān)控。從控制熱原的角度，也應(yīng)當(dāng)遵循工藝衛(wèi)生規(guī)范，控制產(chǎn)品的微生物污染。殘存概率法滅菌前生物負(fù)荷的控制。滅菌前微生物污染的監(jiān)測。物理確認(rèn)的前提：測試系統(tǒng)應(yīng)在驗證和/或試驗前后校準(zhǔn)。已通過設(shè)備確認(rèn)（空載熱分布在效期以內(nèi)）。熱分布試驗：體現(xiàn)裝載區(qū)內(nèi)的溫度分布狀況。溫度探頭的個數(shù)和安裝位置。最大、最小和生產(chǎn)過程中典型裝載量情況。熱穿透試驗：確認(rèn)產(chǎn)品內(nèi)部也能達(dá)到預(yù)定的滅菌溫度、滅菌時間或F0值。熱穿透溫度探頭置于整個包裝中最難滅菌的位置。F0值最大點位置的穩(wěn)定性。數(shù)據(jù)分析提供關(guān)鍵和重要的操作參數(shù)。結(jié)合熱分布、熱穿透、滅菌前污染微生物的生物負(fù)荷檢測，確定滅菌柜內(nèi)各個位置的待滅菌產(chǎn)品是否能夠達(dá)到預(yù)期的無菌保障水平。13二、濕熱滅菌工藝研究和驗證-物理確認(rèn)物理確認(rèn)生物指示劑選用的一般原則常用生物指示劑嗜熱脂肪芽孢桿菌：1.5-3.0枯草芽孢桿菌：0.3-0.7凝結(jié)芽孢桿菌：0.4-0.8生孢梭菌：0.5-1生物指示劑的使用和放置生物指示劑接種在待滅菌產(chǎn)品中。直接采用市售的生物指示劑成品。滅菌按照產(chǎn)品設(shè)定的滅菌工藝進(jìn)行滅菌。檢查和培養(yǎng)根據(jù)生物指示劑的生長特性以及驗證時的接種方式，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行檢查和培養(yǎng)。試驗結(jié)果的評價根據(jù)生物指示劑的D值和接種量計算產(chǎn)品在滅菌過程中實際達(dá)到的SAL值。14生物學(xué)確認(rèn)二、濕熱滅菌工藝研究和驗證-生物學(xué)確認(rèn)多規(guī)格產(chǎn)品的申報/上市后變更----以風(fēng)險評估為基礎(chǔ)設(shè)備設(shè)計相似原理相同。處方耐熱性、黏度最大的產(chǎn)品可以涵蓋低水平的產(chǎn)品。高低濃度處方作為代表來確認(rèn)中間濃度的產(chǎn)品。規(guī)格/裝量最大裝量的最大容器和最小裝量的最小容器作為代表來確認(rèn)中等規(guī)格及中等容器的產(chǎn)品。15二、濕熱滅菌工藝研究和驗證概述濕熱滅菌工藝的研究和驗證一二目

錄CONTENTS無菌生產(chǎn)工藝的研究和驗證三小結(jié)四除菌過濾工藝的研究除菌級過濾器指在工藝條件下每平方厘米有效過濾面積可以截留107CFU的缺陷假單胞菌的過濾器--0.22um。過濾效能的因素：藥液組分和性質(zhì)、工藝參數(shù)、相互作用。微生物負(fù)荷。各操作環(huán)節(jié)的時間控制。無菌分裝工藝的研究原料藥、輔料、內(nèi)包裝材料等的質(zhì)量控制（無菌性、細(xì)菌內(nèi)毒素）。分裝步驟的工藝參數(shù)控制。17三、無菌生產(chǎn)工藝研究和驗證性能確認(rèn)一般由供應(yīng)商完成。包括微生物截留測試、完整性測試、生物安全測試、流速測試、水壓測試、多次滅菌測試、可提取物測試、顆粒物釋放測試和纖維脫落測試等。細(xì)菌截留試驗挑戰(zhàn)菌：缺陷型假單胞菌。濾膜：必須和實際生產(chǎn)中所用過濾器材質(zhì)完全相同，多個批次。挑戰(zhàn)溶液的選擇-生存性實驗。細(xì)菌截留試驗條件應(yīng)綜合確定?？商崛∥锖徒鑫镌囼瀬碓矗簽V膜、塑料元件。應(yīng)先獲得最差條件下的可提取物數(shù)據(jù)。檢測方法包括定量和定性兩類。對結(jié)果進(jìn)行安全性評估?；瘜W(xué)兼容性試驗最長工藝時間、最高溫度。應(yīng)涵蓋整個過濾裝置，不只是濾膜。吸附試驗采用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所確定的相關(guān)檢測方法。18三、無菌生產(chǎn)工藝研究和驗證—除菌過濾除菌過濾工藝驗證關(guān)于濾膜完整性測試貫穿于細(xì)菌截留試驗、化學(xué)兼容性試驗、工藝驗證和實際批生產(chǎn)的始終。濾器重復(fù)使用的考慮通常不推薦重復(fù)使用濾器。存在多次使用的情況，應(yīng)進(jìn)行充分的風(fēng)險評估。減菌過濾工藝的驗證終端滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的灌裝前端，或非最終滅菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑的除菌過濾工序前端。應(yīng)進(jìn)行的驗證包括化學(xué)兼容性、可提取物/浸出物及吸附試驗等。19三、無菌生產(chǎn)工藝研究和驗證—除菌過濾模擬介質(zhì)的選擇培養(yǎng)基：促生長能力、無菌性。其他模擬介質(zhì)：無菌粉末。灌裝數(shù)量及裝量的要求灌裝數(shù)量與實際大生產(chǎn)批量相關(guān)。灌裝體積應(yīng)考慮微生物生長的需要和容器內(nèi)表面覆蓋。無菌空氣替代惰性氣體。最差條件及干預(yù)操作人員時限灌裝速度/分裝速度環(huán)境干預(yù)培養(yǎng)方式在20℃-25℃培養(yǎng)至少7天，然后在30℃-35℃培養(yǎng)至少7天。結(jié)果評價少于5000支時，不得檢出污染品；5000~10000支，有1支污染，需調(diào)查，可考慮重復(fù)試驗；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證；超過10000支時，有1支污染，需調(diào)查；有2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證。20三、無菌生產(chǎn)工藝研究和驗證—模擬試驗無菌工藝模擬試驗注射用凍干粉末的工藝模擬基于風(fēng)險評估設(shè)計模擬凍干過程，應(yīng)考慮容易導(dǎo)致污染的高風(fēng)險步驟，如進(jìn)箱、出箱等。注射用無菌粉末的工藝模擬無菌粉末分裝的生產(chǎn)線與常規(guī)液體灌裝線不同。將培養(yǎng)基及模擬介質(zhì)均灌裝入容器中。多規(guī)格或變更應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估選擇模擬的容器。選擇最小和/或最大尺寸的容器進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝模擬試驗。21三、無菌生產(chǎn)工藝研究和驗證—模擬試驗概述濕熱滅菌工藝的研究和驗證一二目

錄CONTENTS無菌生產(chǎn)工藝的研究和驗證三小結(jié)四無菌步驟的工藝驗證是產(chǎn)品研究和申報中重要的部分滅菌/無菌工藝研究和篩選，應(yīng)該基于質(zhì)量源于設(shè)計的基本理念，結(jié)合產(chǎn)品的性質(zhì)、參考參比制劑的情況，進(jìn)行完善合理的的設(shè)計。濕熱滅菌工藝驗證：包括物理學(xué)確認(rèn)和生物學(xué)確認(rèn)兩部分，兩者結(jié)果應(yīng)一致。無菌工藝的驗證：包括除菌過濾工藝驗證、無菌工藝模擬試驗驗證兩大部分，需根據(jù)不