第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥

第十五章抗癲癇藥和抗驚厥藥癲癇一、局限性發(fā)作1.單純局限性發(fā)作（局限性發(fā)作）2.復(fù)雜局限性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性）癲癇分型大發(fā)作EEG大發(fā)作小發(fā)作精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作腦電圖各種病因基因表達(dá)異常神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)異常引起離子通道結(jié)構(gòu)和功能異常離子異?？缒み\(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常放電神經(jīng)元間的擴(kuò)布引起癲癇的發(fā)作1.抑制病灶神經(jīng)元的異常放電；2.阻止異常電活動(dòng)向周圍腦組織擴(kuò)散。藥物治療目的：減少或防止發(fā)作?，F(xiàn)有抗癲癇藥的作用：苯妥英鈉(sodiumphenytoin，大侖丁)苯巴比妥（phenobarbital）卡馬西平（carbamazepine,酰胺咪嗪）丙戊酸鈉(sodiunvalproate)乙琥胺(ethosuximide)苯二氮卓（BDZ）苯妥英鈉（phenytoinsodium）

1.口服吸收慢，肌內(nèi)注射難吸收且刺激性大；

2.血漿蛋白結(jié)合率高（90%）；易通過(guò)血腦屏障，腦內(nèi)藥物濃度較高；

3.在肝臟被肝藥酶代謝，血藥濃度：

<10μg/ml時(shí)，一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2≈24h；

>10μg/ml時(shí)，零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，t1/2=60h↑；

4.代謝物及原形主要經(jīng)過(guò)腎臟排泄。苯妥英鈉（phenytoinsodium）

1、細(xì)胞膜穩(wěn)定作用阻斷電壓依賴性Na+通道（主要機(jī)制）阻斷電壓依賴性Ca2+通道抑制鈣調(diào)素激酶的活性苯妥英鈉（phenytoinsodium）2、選擇性阻斷強(qiáng)直后增強(qiáng)（PTP）的形成PTP是指反復(fù)高頻電刺激突觸前神經(jīng)纖維后，引起突觸傳遞易化，使突觸后纖維反應(yīng)增強(qiáng)的現(xiàn)象。

PTP在癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散過(guò)程中也起易化作用。

苯妥英鈉（phenytoinsodium）3、高濃度時(shí)增強(qiáng)GABA的作用4、其他：抑制K+外流，增強(qiáng)CL-內(nèi)流苯妥英鈉（phenytoinsodium）臨床應(yīng)用1.抗癲癇

降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，降低興奮性，阻止放電的擴(kuò)散。大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥。失神性發(fā)作（小發(fā)作）和肌陣攣性發(fā)作無(wú)效。2.外周神經(jīng)痛包括三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛和坐骨神經(jīng)痛等。3.抗快速型心律失常室性心律失常,是強(qiáng)心苷中毒所致室性心律失常的首選藥。4.高血壓可能與中樞抑制有關(guān)苯妥英鈉（phenytoinsodium）1.胃腸道反應(yīng)：

強(qiáng)堿性（PH為10.4），對(duì)胃黏膜有刺激性

牙齦增生，與刺激膠原組織增生，有關(guān)多見(jiàn)于兒童和青少年（20%）苯妥英鈉（phenytoinsodium）注意口腔衛(wèi)生，經(jīng)常按摩牙齦可以減輕，停藥3-6月可自行消退2.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：眩暈、頭痛，嚴(yán)重反應(yīng)為小腦綜合征（眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)）、精神錯(cuò)亂等；3.造血系統(tǒng)：常見(jiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血，原因：葉酸吸收、代謝障礙。

防治：甲酰四氫葉酸+VitB12；01020304050ug/ml有效眼球震顫共濟(jì)失調(diào)精神錯(cuò)亂昏睡昏迷20304050ug/ml有效共濟(jì)失調(diào)精神錯(cuò)亂昏睡昏迷苯妥英鈉（phenytoinsodium）4.過(guò)敏反應(yīng)皮膚瘙癢、皮疹粒細(xì)胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見(jiàn)肝損害用藥期間定期作血常規(guī)和肝功能檢查苯妥英鈉（phenytoinsodium）5.其他反應(yīng)妊娠早期服藥偶致畸誘導(dǎo)肝藥酶，使VitD代謝加快而致低血鈣外周神經(jīng)炎、多毛癥、葉酸缺乏癥久用驟?？烧T發(fā)癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)苯妥英鈉（phenytoinsodium）藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物的代謝而降低藥效。苯妥英鈉（phenytoinsodium）藥理作用

1、抑制病灶的異常放電，2、阻止異常放電的擴(kuò)散。又稱魯米那(luminal)1、直接抑制異常神經(jīng)元：抗癲癇作用主要組成部分；2、作用于突出后膜上的GABA受體，增加Cl-內(nèi)流，導(dǎo)致膜超極化。3、阻滯電壓依賴性Ca2+通道：阻止前膜對(duì)Ca2+的攝取，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放。作用機(jī)制臨床應(yīng)用：

1.廣譜，主要用于治療大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。對(duì)部分性發(fā)作也有效。

2.中樞抑制作用明顯，不作首選藥。

作用及應(yīng)用

抑制癲癇病灶內(nèi)高頻放電向外周神經(jīng)元的擴(kuò)散機(jī)制：與苯妥英鈉相似

1.降低Na+、Ca2+的通透性

2.增強(qiáng)GABA的功能卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）體內(nèi)過(guò)程卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）不良反應(yīng)卡馬西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）作用機(jī)制：與GABA代謝有關(guān)

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）廣譜抗癲癇藥物突觸后抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體丙戊酸鈉（+）（—）（—）

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）臨床應(yīng)用廣譜抗癲癇藥

1.治療大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

2.對(duì)各型癲癇均有不同程度的療效。對(duì)小發(fā)作優(yōu)于乙琥胺，因肝毒性不作首選。對(duì)大發(fā)作不如苯妥英鈉。對(duì)復(fù)雜部分性發(fā)作與卡馬西平相似。不良反應(yīng)

丙戊酸鈉（sodiumvalproate）未完全闡明

可能機(jī)制：選擇性阻斷T-型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶高于治療濃度乙琥胺（ethosuximide）乙琥胺（ethosuximide）臨床應(yīng)用：失神小發(fā)作

(首選)

不良反應(yīng)：副作用有嗜睡、眩暈、呃逆、食欲缺乏和惡心、嘔吐等偶見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞增多癥和粒細(xì)胞缺乏癥。嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。托吡酯（topiramate）

提高GABA受體激活頻率氨己烯酸（vigabatrin）GABA轉(zhuǎn)氨酶抑制劑加巴噴?。╣abapentin）GABA激動(dòng)劑拉莫三嗪（lamotrigine）：阻滯Na+通道左乙拉西坦（levetiracetam）：機(jī)制不清1.合理選擇藥物：癲癇大發(fā)作首選苯妥英鈉；癲癇小發(fā)作首選乙琥胺；精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作首選卡馬西平；癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮靜注。2.合理掌握劑量：從小量開(kāi)始，逐漸增量，滿意為止。3.合理把握療程：完全控制2～5年后，開(kāi)始緩慢減量，逐漸停藥（減量期約需1年）。定期做神經(jīng)系統(tǒng)、血常規(guī)及肝腎功能檢查，有條件者監(jiān)測(cè)血藥濃度4.合理聯(lián)合用藥：主張使用1種藥物