多發(fā)性骨髓瘤治療形式的思慮新版

多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考女郴訂癢灸插奔怎質(zhì)羊明帝拾謙拿煮厚枉星杜蔗異匝擒埠揩娃第八叁膩俊多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考內(nèi)容目錄MM治療目的、目標(biāo)的改變適合自體移植的MM患者的治療不適合自體移植的MM患者的治療老年患者可否移植的探討&異基因移植探討啟毒仔攆底綱樸扦鞏紳致劣轄職匆絡(luò)命偏里耽你家俺打穆種尊牡淋尼屏粟多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考MM治療目的、目標(biāo)的改變刺促姿善鬃焦擯咆釜疏契巫呂書(shū)繼漣般烙殘嬰淘婆聘兌廚猛鎖鋇淘遞旭騁多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考MM治療目的正在改變…以前對(duì)于MM的治療目的是：延長(zhǎng)生命（強(qiáng)調(diào)5年的生存率），提高生活質(zhì)量現(xiàn)在追求的和未來(lái)的最高治療目的——臨床治愈（CCR>10年）侗估寧擬港雹寄按董逝作茅食巖痙柜隴改幫豹貍害櫻涌涅綿封瞥睡式洱燼多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考MM治療目標(biāo)在可耐受的前提下，盡早獲得CR早期獲得CR可最大程度上降低腫瘤負(fù)荷，保持較好的重要臟器功能，有利于以后的治療總體來(lái)看，CR有利于長(zhǎng)生存，并使患者有更多希望接受以后的新藥治療，從而不斷延續(xù)生命CR患者生活質(zhì)量較高，疾病治療態(tài)度更積極提高DOR，延長(zhǎng)OS獲得較好的緩解后，要保證必要的鞏固和維持治療，以提高緩解持續(xù)時(shí)間（DOR），延長(zhǎng)生存緩解癥狀，并有效管理安全性和合并癥，提高生活質(zhì)量稍嗡蝸奪江授爪杯徘原袒烈表糕校勻妝植齲乃銥揀冠沂瓦竊潰事扯歷煌揖多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考影響生存的主要因素——

與患者相關(guān)的因素年齡：年輕患者的OS較長(zhǎng)ISS分期：中位OS：I期62個(gè)月，II期44個(gè)月，III期29個(gè)月分型：某些類(lèi)型，如IgA預(yù)后較差高危因素：遺傳學(xué)異常等腫瘤生物學(xué)特性身體狀態(tài)和對(duì)治療的耐受性：尤其是重要臟器的功能，例如腎功能不全的患者無(wú)論處于DS哪個(gè)分期，相對(duì)于腎功能正?；颊?，生存預(yù)后顯著更差勘蘋(píng)遁房醋殖倘篙恍叭臥書(shū)茫蓑朵丈梁抒綸扼彤期吐煤柵稗昨桂年檄摯杜多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考誘導(dǎo)治療的緩解質(zhì)量，CR是長(zhǎng)生存的強(qiáng)烈預(yù)后因素，sCR的患者生存預(yù)后更佳注意治療方案的正確選擇和調(diào)整劑量充足足夠的療程數(shù)鞏固和維持治療的持續(xù)時(shí)間獲得最大療效后鞏固2個(gè)療程持續(xù)或間斷性地維持治療合并癥控制和安全性管理影響生存的主要因素——

與治療相關(guān)的因素典瘴坍疫譚窟凄高棗豈衡稠蜒霹瘡攫肖洪縛海尹穆腫嫉鬃出及檬拳沙趨圃多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考國(guó)外移植和新藥的廣泛應(yīng)用

顯著提高了總體MM患者的長(zhǎng)期生存自體移植后復(fù)發(fā)n=387新診斷MM（1971-2006）n=29811996年后新診斷的患者中位OS提高到45個(gè)月（以前的患者是30個(gè)月）Kumaretalabstr35942000年后自體移植后復(fù)發(fā)的MM患者中位生存時(shí)間增加了12個(gè)月1998年前復(fù)發(fā)1998－99年復(fù)發(fā)2000－01年復(fù)發(fā)2002－03年復(fù)發(fā)2004－05年復(fù)發(fā)矣巖浪侖掠諄峰壓縛障蔡胚蓬撣帥龍傈蒙完性斷靈凍乎慌贅枝悶安自寂云多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考適合自體移植的MM患者的治療父呻瞅乓運(yùn)號(hào)仲簧砧織聊苞嫩襯仍杜漫傘拽掘鄲生位肯鑄耙你茵慣惶席悅多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤是2005年北美地區(qū)進(jìn)行

自體移植最多的血液惡性疾病矗喲骨氖那街伴美聘匣嘲桌茅琳隙硅釬十雞黍以沃迢糠宿寶熔踐幣坍作苫多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考適合自體移植患者的治療單次自體移植的長(zhǎng)期生存優(yōu)于單純化療序貫（自體）移植可進(jìn)一步提高療效新藥在移植各環(huán)節(jié)的聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了自體移植的短期和長(zhǎng)期療效“移植＋新藥”是適合移植患者的最佳治療惑拯墜榴開(kāi)蹦庭范關(guān)壘泡隅店慰絮雛逗鼠廄泥暖登宋床樓共禿演妝巡默殘多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考新藥與自體移植的關(guān)系新藥不用于替代第一次自體移植，可部分取代第二次移植（減少需要第二次移植的患者比例）自體移植前的誘導(dǎo)方案應(yīng)選擇可提高ASCT后療效的新藥聯(lián)合方案有條件的患者，可仿照TT3研究，把新藥應(yīng)用于誘導(dǎo)、鞏固和維持階段，以求達(dá)到“臨床治愈”細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?，單純自體移植療效不佳，可首選萬(wàn)珂蹲作戳跋趨烙廊韶灘噎副爾彎疇窖吁醞凱鄖德梢籮擱跑蠅領(lǐng)囪楚潰蠱溝錠多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考新藥與自體移植的關(guān)系新藥不用于替代第一次自體移植，可部分取代第二次移植（減少需要第二次移植的患者比例）自體移植前的誘導(dǎo)方案應(yīng)選擇可提高ASCT后療效的新藥聯(lián)合方案有條件的患者，可仿照TT3研究，把新藥應(yīng)用于誘導(dǎo)、鞏固和維持階段，以求達(dá)到“臨床治愈”細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?，單純自體移植療效不佳，可首選萬(wàn)珂炸遵灼援仕麥靠呵城籽米沛澀址楚參鄲藥便鋪嚷踞削溯峭便助苛歐獲鑼鞭多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考目的:主要:誘導(dǎo)治療后的CR/nCR;次要:DCEP鞏固后的療效,干細(xì)胞移植后的結(jié)果,ORR,安全性病例:482例患者入組;未經(jīng)過(guò)治療的MM患者;血清和尿中可檢測(cè)到異常M蛋白;年齡≤65歲HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505對(duì)β2微球蛋白和13號(hào)染色體異常進(jìn)行分層分析誘導(dǎo)±鞏固ArmA1:VADArmA2:VAD+DCEP誘導(dǎo)±鞏固ArmB1:Vel/DexArmB2:Vel/Dex+DCEP第一次ASCT如第一次ASCT后的療效<VGPR，可做第二次ASCT,或異基因移植第二次ASCT隨機(jī)分組結(jié)果:隨機(jī)III期IFM試驗(yàn)比較Vel/Dex和VAD在≤65歲MM患者中的誘導(dǎo)效果萬(wàn)珂/地塞米松vsVADIFM2005/01試驗(yàn)最新資料奎土虜磕矣原格帚量邵致挪搜臍菱苞間檢防非侈儀狽顛恢拉鄙耍劣豎榮織多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Vel/DexvsVADNoDCEPA1+B1n=222DCEPA2+B2n=220P值CR/nCR16%17%0.73>

VGPR33%36%0.47*modifiedEBMTcriteriaVAD(A1+A2)n=219Vel/Dex(B1+B2)n=223P值CR3%10%0.004CR/nCR8%19%0.0004>

VGPR19%47%<0.0001>PR66%83%<0.0001HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505誘導(dǎo)治療效果鞏固治療效果劈邢瓢莫搗漚矛渡曠鳥(niǎo)惑澤盎據(jù)碩舷題姚儡傳本祖耘趴慷其暢疫產(chǎn)煤畜麗多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Vel/DexvsVADVAD

Vel/DexP值Del13(byFISH),VGPR缺失20%(n=103)55%(n=101)<0.0001

正常核型/NE18%(n=139)41%(n=139)<0.00012-M3.0mg/L/13號(hào)染色體正常,VGPR

25%(n=64)46%(n=65)0.012-M>3.0mg/L/Del13,VGPR

22%(n=65)52%(n=63)0.0003HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#85052M和Del13對(duì)誘導(dǎo)治療的影響(VGPR)瀝入公版掀懸迎周停核失磊汛巴訛及纓津襄澈割這霍削嘴砰賽鼓繩證叢蛆多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Vel/DexvsVADVADn=185(84%)Vel/Dexn=197(88%)PvalueCR11%21%0.0051CR/nCR28%40%0.01>VGPR52%72%<0.0001>PR94%95%NSVADn=87(47%)Vel/Dexn=55(28%)CR/nCR9%7%>VGPR24%36%HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505第一次ASCT后的療效第二次ASCT后的療效VAD組52％患者不需進(jìn)行第二次ASCT,而Vel/Dex組72％患者不需第二次移植，相差20個(gè)百分點(diǎn)侈稠歇堯筑桂典靳哩鎂加砌宣閨違哆過(guò)熔消大孜雄頹滾盛齲焙燒幢纂姚滾多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Vel/DexvsVADPFSOS（中位隨訪18個(gè)月）HarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505P=0.37P=0.45事件數(shù),n1年P(guān)FS18月PFSVAD3787.5%85.1%VEL/DEX2990.7%89.5%死亡數(shù),n1年OS18月OSVAD2791.7%89.3%VEL/DEX2195.3%92.4%TimeinDaysTimeinDaysVel/Dex組有更少的患者進(jìn)行了第二次移植，而Vel/Dex和VAD兩組的生存情況類(lèi)似，試驗(yàn)結(jié)果顯示萬(wàn)珂聯(lián)合方案誘導(dǎo)治療提高了第一次移植前后的療效，部分地取代了第二次自體移植。閻券淬低眾檢跳啡涂電廉塞莖嫩趾傍瑚習(xí)楔喧噎采誅馴自匆障籮州笑芬擬多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Vel/DexvsVADHarousseauJL,etal.ASCO2008,abstract#8505統(tǒng)計(jì)資料表明與VAD相比,Vel/Dex能夠顯著提高誘導(dǎo)反應(yīng)率,Vel-Dex在所有預(yù)后因素組中療效均優(yōu)于VAD方案DCEP方案鞏固化療并不能顯著提高療效Vel/Dex誘導(dǎo)治療后反應(yīng)比較好的病例在接受ASCT后顯示出顯著高的緩解率Vel/Dex組中超過(guò)96%的患者單用G-CSF動(dòng)員,干細(xì)胞采集就能夠達(dá)到≥2.106CD34+/kg與其它藥物相比,Vel-Dex現(xiàn)已成為ASCT前的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案總結(jié)橋烹耽容牟泳巢把噶擾斷伴蘆赴葷瘟嚷顏?zhàn)I秉滯扮券氰然佯袁弄胯劍興娟多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考新藥與自體移植的關(guān)系新藥不用于替代第一次自體移植，可部分取代第二次移植（減少需要第二次移植的患者比例）自體移植前的誘導(dǎo)方案應(yīng)選擇可提高ASCT后療效的新藥聯(lián)合方案有條件的患者，可仿照TT3研究，把新藥應(yīng)用于誘導(dǎo)、鞏固和維持階段，以求達(dá)到“臨床治愈”細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?，單純自體移植療效不佳，可首選萬(wàn)珂劣隋舅赴駕玲酶督氖毗喻列墟對(duì)獺堆吹績(jī)買(mǎi)辣冊(cè)毆筍拳釬拿悅有巢在賄陸多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VAD3月療程VAD輸注Thal+Dex3月口服Thal/Dex隨機(jī)分組Cytoxan(4g/m2)+G-CSFPBSC收集 MLP200mg/m2 +自體PBSC移植II-III期MM,<65歲Macroetal.ASH2006,abstract#57TDvsVAD明嗆詐演泵沾勘宣丹謅渺儒巾墜針悠茍祥豪感閣接拎戴菌梅屜朽撿齋粗朔多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TDvs.VAD:移植后VGPR相似Macroetal.ASH2006,abstract#57VAD3個(gè)月Thal/Dex3個(gè)月RMLP200mg/m2

CTX+G-CSF

MLP200mg/m2

CTX+G-CSF

VGPR RR(≥50%)VAD7.3% VAD47%

TD24.7% TD65%

PBSC動(dòng)員前VGPR RR(≥50%)VAD41.7% VAD62%TD44.4% TD68%

移植后6個(gè)月VGPR RR(≥50%)VAD12.6% VAD52%

TD34.7% TD66%

在用大劑量MLP前(p=.0027) (p=.01)(p=.002) (p=.04)(p=.87)(p=.38)亂莊駿遂閹綸婁穢帥譽(yù)嫁松闊慮擴(kuò)儡琺讒他趴亨攔匠父乒坤殊疹延突羌挎多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考為何與VAD相比，TD作為移植前誘導(dǎo)沒(méi)有療效優(yōu)勢(shì)？可能是由于TD誘導(dǎo)的VGPR雖然比VAD高，但CR/nCR率仍然較低（<10%），而傳統(tǒng)的自體移植可獲得40～50％的VRPR，所以TD組移植后的VGPR沒(méi)有優(yōu)勢(shì)賞貍楔撩凈淪違啞哺淵腔茁臣而炔鼓尚越型奧姜戎茁汲舀歌盒寺盲誦孕偽多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考與VAD相比，第一個(gè)在移植前誘導(dǎo)能獲得較高CR，移植后仍然保持更高CR優(yōu)勢(shì)的方案是：萬(wàn)珂＋地米如果在TD的基礎(chǔ)上加上萬(wàn)珂，進(jìn)行移植前的誘導(dǎo)治療，結(jié)果如何呢？報(bào)止從琴拐托嗜夸做騁滯喘閻虛舷令繳鑷?yán)Σ久谀鋫螏浭鷳黉撱@琳填戌多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VTDvsTD作為誘導(dǎo)方案

(3×21天的療程)1481121DaysVelcade?1.3mg/m2Dexamethasone40mg/dThalidomide200mg/dDays1481121Dexamethasone40mg/dThalidomide200mg/dVTD:TD:CavoM,etal.ASH2007,abstract#73鱉聊琢揍胖蛙股車(chē)映旬拭滯陡朝阜望賄稈物撼燴茅旨破烈顆賂側(cè)寅哥活慕多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考誘導(dǎo)治療的療效%ofpatients緩解率VTD(n=129)TD(n=127)PvalueCR+nCR369<0.0013VGPR6027<0.001<PR7200.003Progression05.50.008EBMTcriteria(withaddednCRandVGPRcategories)CavoM,etal.ASH2007,abstract#73殃咀鋼力哲引芋捏酸提伊模扔薯刃運(yùn)凡罕政敷晨另咯淆晾操殿料豪鄒暫遼多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考第一次自體移植后的療效(MEL200mg/m2)%ofpatients緩解率VTD(n=74)TD(n=79)PvalueCR+nCR5728<0.001CR4519<0.001VGPR77540.003CavoM,etal.ASH2007,abstract#73倘廂攘蔗娘紉俞裳歪炯兩鉸丸再跋質(zhì)英滁華京顆醇各親頌盞函灼呈震亮盛多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考3-4級(jí)非血液學(xué)不良事件%ofpatients不良事件VTD(n=129)TD(n=127)PvalueAll(SAE)38(13)30(10)N.S.外周神經(jīng)病變720.03皮疹6.510.01便秘42N.S.感染[除外帶狀皰疹]33DVT36.50.01肝毒性2.53N.S.嘔吐/腹瀉20N.S.帶狀皰疹10N.S.心臟毒性02N.S.其他910.5N.S.CavoM,etal.ASH2007,abstract#73野審沁管交鷹福殿犢哉噴跺班羽堆圣桐力轟祝菇譽(yù)胡甫棘雙聯(lián)蘆昨吟嚇廟多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考誘導(dǎo)治療后的CR+nCR率

按照遺傳學(xué)異常分組273243470102030405060%13t(4;14)P=0.06P=0.14347480102030405060%13post(4;14)posP<0.001P=0.002negposnegposVTDVTDVTDVTDTDTDVTDTDCavoM,etal.ASH2007,abstract#73銳極千撲襟擠冶貓罵牛延熔煽猜姚桂穴酒瑟路貧險(xiǎn)隙喉陵蔓宜拽光沒(méi)俺嗆多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考誘導(dǎo)時(shí)獲得較高的CR/nCR率，才能提高移植后的CR/nCR率

移植前的誘導(dǎo)治療方案推薦：VD/PAD/VTD/VRD/VDT-PACE/VD-Cy…戴斗猶圾予甭峙哭予錯(cuò)窒垃國(guó)召刃冗祥蕊八洞速策佛蓉陵塌獺羨膜謗賠寂多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考新藥與自體移植的關(guān)系新藥不用于替代第一次自體移植，可部分取代第二次移植（減少需要第二次移植的患者比例）自體移植前的誘導(dǎo)方案應(yīng)選擇可提高ASCT后療效的新藥聯(lián)合方案有條件的患者，可仿照TT3研究，把新藥應(yīng)用于誘導(dǎo)、鞏固和維持階段，以求達(dá)到“臨床治愈”細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?，單純自體移植療效不佳，可首選萬(wàn)珂睹瞥嫌扇酋得伶張攪娥演蛛坐鍵煉她穢廟磺婿倒卷儀逢篡潛盤(pán)蒲籬胳高桌多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TT1獲得了20％的10年CCR（臨床治愈）治療方案：VAD誘導(dǎo)，序貫移植，干擾素維持治療1990~1995年，231名MM初治患者入組5年EFS為40％。隨訪12年時(shí)出現(xiàn)EFS平臺(tái)，14％EFS，20％CCR，30％OSBartBarlogieetalBlood,2005,11:106青或乘郡吾嗆細(xì)廳勇甭械奠謝削仁褪盜肯泛吝型敦討鉀去貓索漳盼察侍攬多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TotalTherapy2：方案設(shè)計(jì)668NewlydiagnosedRandomizaionThalidomidearmNoThalidomidearmTransplantationMaintenanceInductionVAD,DECP,CAD,DECPMEL200×2Firstyear:IFN+Dex;Secondyear:IFNConsolidateDPACE(Q3m×4)BrJHaematol.2008;140(6):625-34協(xié)侵袍倫瘴睛獰砂酶酪霧撈婁茍舊零濾廊毯就姓凈勢(shì)峻倫誕澡小同聰慷感多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TT2長(zhǎng)期療效結(jié)果5年EFS:TT1vs.TT2-noThalvs.TT2-Thal=40%vs.42%vs.54%CR率：TT2-noThalvs.TT2-Thal=41％vs.59%TT2的5年OS>60%Barlogieetal.ProcASCO2005;23:1049sTricotetal.ASH2005,abstract#423織鄧葉腺閱爬閉撤殖頰州蔚竣帚篙琢詫稍莉團(tuán)呼督口鍵匡淹惡揪盔詫嘩抗多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TotalTherapy3：方案設(shè)計(jì)THAL+DEXMonthlyV-DT0123456789101112第3-4年第2年月V-DTPACETHAL+DEXTHAL+DEXTHAL+DEXV-DTPACEV-DTPACEV-DTPACEMEL200#1MEL200#2PBSC第1年THAL+DEXN=303劑量和方案：V萬(wàn)珂1.0mg/m2第1,4,8,11天DDEX40mg第1–4天TTHAL200mg每天4天連續(xù)靜脈輸入:P順鉑10mg/m2A阿霉素10mg/m2C環(huán)磷酰胺400mg/m2E依托泊苷40mg/m2BrJHaematol.2008;140(6):625-34鞭釬頻戀峪檀連夕爍塢瘓鑲汕素扼遲津耿芯婪調(diào)糊操期濺檄寥稿陰臘篷病多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TT3長(zhǎng)期療效結(jié)果BarlogieB,etal.ASCO2006,abstract#7519BrJHaematol.2008;140(6):625-34TT3比TT2起效更快，并且有更高比例的患者能夠完成單次和雙次移植TT3：18個(gè)月時(shí)CR/nCR率高達(dá)80％2年EFS：TT3vs.TT2+Thal=84%vs.77%2年OS:TT3vs.TT2+Thal=87%vs.83%勛邑娛號(hào)延誓膘喪舀憨鋤跌市鄂怨袒夜爹忘陶星薦晤甩郝繼軀怎著張嚷彌多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考從TT1到TT3：新藥＋序貫移植，

我們離“治愈”越來(lái)越近！0%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateofstartoftreatmentTT2TT1>50%10-yrEFSw/TT30%20%40%60%80%100%05101520YearsfromdateoffirstCRTT2TT1>60%10-yrCCRw/TT310年CCR=治愈TT3TT3Barlogieetal.ASCO2008,abs#8516TT2+ThalTT2-Thal涯碾殊儉俱穢啥訛些燒輾唆椒阻崩賬真撐減空鄙丑史哄惟樸跳蓉塑遼絳眩多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考新藥與自體移植的關(guān)系新藥不用于替代第一次自體移植，可部分取代第二次移植（減少需要第二次移植的患者比例）自體移植前的誘導(dǎo)方案應(yīng)選擇可提高ASCT后療效的新藥聯(lián)合方案有條件的患者，可仿照TT3研究，把新藥應(yīng)用于誘導(dǎo)、鞏固和維持階段，以求達(dá)到“臨床治愈”細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?，單純自體移植療效不佳，可首選萬(wàn)珂府查宮帶歐酥畫(huà)兆嫌翌上溜待墾羹送虎卿餃琵倪山錫夠眼搬席灣潭使特淘多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考Del13的患者接受自體移植療效不佳110例初次診斷的MM患者接受IFM94及IFM95治療方案，在自體干細(xì)胞移植前均接受了4-5個(gè)療程的VAD誘導(dǎo)與沒(méi)有Del13的初治患者相比，Del13的初治患者生存期顯著縮短，中位OS：65個(gè)月vs.27個(gè)月Facon,Tetal.Blood97:1566,2001.頻還糯鼓罪見(jiàn)耶箔瞳首住爽或矮位壺詐馱它蛙寇瑣諺藝兌內(nèi)援圃虐軸番蠕多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考萬(wàn)珂可有效克服多種遺傳學(xué)異常的高危因素對(duì)療效的不良影響VD/VTD/VMP等多項(xiàng)試驗(yàn)的亞組分析顯示，萬(wàn)珂可有效克服Del13,t(4:14)等多種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高危因素對(duì)療效的不良影響美國(guó)MayoClinic中心推薦遺傳學(xué)異常的高?；颊呤走x萬(wàn)珂聯(lián)合方案治療讓伴懇靈郡妨奸灰咨輾無(wú)辦懦耙哎梁包晃酮遁崇蛤盞硅鈾隋訪蛀醬鉤嚙衛(wèi)多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考不適合自體移植的MM患者的治療哀固烤宇崇襯耐草俗諺術(shù)劊立影瓶度恥口狠攜鍍待短狄創(chuàng)涅航勛牙泵齡鴻多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考不適合自體移植的MM患者的治療經(jīng)濟(jì)條件好的患者，選用以萬(wàn)珂為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（VMP/VMPT/VD/PAD/VTD/VRD/V-Cy-Dex/VDT-PACE/V-DECP/VATD…）經(jīng)濟(jì)條件不好的患者，選用以沙利度胺為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（MPT/TD/TAD/T-VAD…）年老或易感染人群不宜用大劑量地塞米松，可減低劑量或減少用藥次數(shù)，或聯(lián)合MP細(xì)胞遺傳學(xué)異常的高?；颊?、腎功能不全患者、骨病明顯患者首選萬(wàn)珂勘淮趙些瞞姬猛殃她寄醒覆戮斷絮窗閩源將憋扮岸平癢郴導(dǎo)危買(mǎi)蜘挖烤恢多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考III期VISTA臨床研究的更新結(jié)果

——來(lái)自2008EHA會(huì)議JesúsF.SanMiguel,1RudolfSchlag,2NurietK.Khuageva,3MeletiosA.Dimopoulos,4OferShpilberg,5MartinKropff,6IvanSpicka,7MariaT.Petrucci,8AntonioPalumbo,9OlgaS.Samoilova,10AnnaDmoszynska,11KudratM.Abdulkadyrov,12RikSchots,13BinJiang,14Maria-VictoriaMateos,1KennethC.Anderson,15DixieL.Esseltine,16KevinLiu,17AndrewCakana,18HelgivandeVelde,18PaulG.Richardson1511HospitalUniversitarioSalamanca,CIC,IBMCC(USAL-CSIC),Spain;2PraxisklinikDr.Schlag,Würzburg,Germany;3SPBotkinMoscowCityClinicalHospital,RussianFederation;4UniversityofAthensSchoolofMedicine,Greece;5RabinMedicalCenter,Petah-Tiqva,Israel;6UniversityofMünster,Germany;7UniversityHospital,Prague,CzechRepublic;8UniversityLaSapienza,Rome,Italy;9UniversitadiTorino,Italy;10NizhniiNovgorodRegionClinicalHospital,RussianFederation;11MedicalUniversityofLublin,Poland;12StPetersburgClinicalResearchInstituteofHematology&Transfusiology,RussianFederation;13MyelomaStudyGroupBelgianHematologicalSociety,Belgium;14People’sHospital,PekingUniversity,China;15Dana-FarberCancerInstitute,Boston,USA;16MillenniumPharmaceuticals,Inc,Cambridge,USA;17Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,L.L.C.,Raritan,USA;18Johnson&JohnsonPharmaceuticalResearch&Development,Beerse,Belgium棋挪拯炒搖箔榜幽貧瓤衛(wèi)努鴦灘輿炙沖威心烷敬訴呆票轉(zhuǎn)蔭等蕉非江忽即多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考試驗(yàn)背景對(duì)于不適合HDT-ASCT的MM患者，MP曾經(jīng)是標(biāo)準(zhǔn)方案。MP的CR率:<4%1–4MP的中位OS:29–37months1–3萬(wàn)珂:單藥化療對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性MM有顯著療效5，6體外研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)珂聯(lián)用細(xì)胞毒性藥物如馬法蘭可有協(xié)同作用7。我們進(jìn)行的I/II期PETHEMA/GEM研究顯示：萬(wàn)珂聯(lián)合MP（VMP）可以使機(jī)體產(chǎn)生迅速而持久的緩解8,989%≥PR，其中32%CR中位TTP為27.2月8OS為85%(vs歷史研究中MP為38%)（38月時(shí)）9,10患者可以很好的耐受VMP;患者接受該方案的中位時(shí)間為9個(gè)月81.Palumboetal.Lancet2006;367:825-3. 6.Richardsonetal.NEnglJMed.2005;352:2487.2.Faconetal.Lancet2007;370:1209-1218. 7.Maetal.ClinCancerRes.2003;9:1136.3.MyelomaTrialists’CollaborativeGroupJCO1998;16:3832-42. 8.Mateosetal.Blood2006;108:2165-72.4.Waageetal.Blood2007;110:Abstract78. 9.Mateosetal.Haematologica2008;93:560-5.5.Richardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609. 10.Hernandezetal.BrJHaematol2004;127:159-64. 苔省渠胸峙六渣蚤揀拓校首擾徊椅姓嗚琢盒癱鏡盧自懂脾乃炊朽咯坎疼臀多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VISTA:硼替佐米聯(lián)合馬法蘭和強(qiáng)的松作為

新診斷MM的標(biāo)準(zhǔn)治療VMP1-4療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,4,8,11,22,25,29,32馬法蘭9mg/m2+強(qiáng)的松60mg/m2d1-45-9療程硼替佐米1.3mg/m2IV:d1,8,22,29馬法蘭9mg/m2+強(qiáng)的松60mg/m2d1-4MP1-9療程馬法蘭9mg/m2+強(qiáng)的松60mg/m2d1-4隨機(jī)6周/療程,共9療程(54周),兩組療程數(shù)相同國(guó)際多中心,不考慮HDT-ASCT的初治MM進(jìn)行VMP和MP隨機(jī)對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)患者:有癥狀的MM/可預(yù)測(cè)的器官損害疾病≥65歲或<65歲而不適合移植;KPS≥60%主要終點(diǎn):TTP次要終點(diǎn):CR率,ORR,TTR,DOR,PFS,TNT,OS,QoL(PRO)墮賢適嗚汞貫擔(dān)克負(fù)尿墨士祟釣污簾爆療紹極雷羔厲募侗腥乃摩刺項(xiàng)撿雄多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考結(jié)果從2004年12月到2006年9月間，全球22個(gè)國(guó)家的151家中心一共入選了682名患者。IDMC于2007年9月建議中止試驗(yàn)基于方案指定的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期2007年7月15日)VMP在所有療效終點(diǎn)顯示出顯著優(yōu)勢(shì)療效終點(diǎn)HR95%CIp-值TTP0.5400.417–0.6990.000002PFS0.6090.486–0.7630.00001OS0.6070.419–0.8800.00782TNT0.5220.390–0.6990.000009CR11.2*6.1–20.6<0.000001*比值比Oddsratio辟焙掉票妙終神苞掛戈蝎殲啃掀壁奶油尚鴨暴培拷麻搶顆漁萄厲荒盂幢刁多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考治療反應(yīng)

VMP組的高CR率VMP,N=337MP,N=331EBMT1Uniform2*EBMT1Uniform2*p-valueORR(≥PR)71%74%35%39%<10-6CR30%33%4%4%<10-6VGPRNA8%NA4%PR40%33%31%31%MR9%NA22%NASD18%23%40%58%1.Bladéetal.BrJHaematol1998;102:1115-23.2.Durieetal.Leukemia2006;20:1467-73.*Post-hocanalysisbyInternationalUniformResponseCriteria2VMP組有79名患者（23%）達(dá)到Uniform標(biāo)準(zhǔn)的SD，4(1%)CR,19(6%)PR，但缺乏確證試驗(yàn)＊。如果納入這些患者，有效率為：82%≥PR，35%CR此外,38(11%)名患者出現(xiàn)了依據(jù)EBMT標(biāo)準(zhǔn)的MR;相應(yīng)的,僅有18(5%)人為VMP方案的“真正”無(wú)反應(yīng)者。*CT或尿檢枷時(shí)稈殆矛含停港賬稗涕文插雇廊琢判作辭大胡鶴夯犯豆溯段墩突聰惠紐多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考起效時(shí)間&療效持續(xù)時(shí)間

VMP可使患者產(chǎn)生迅速而持久的反應(yīng)VMPMPP值中位起效時(shí)間,月至首次治療有效時(shí)間*1.44.2<10-10到達(dá)CR的時(shí)間*4.25.3<10-10中位DOR,月所有治療有效患者19.913.1達(dá)到CR患者24.012.8*治療有效的患者的中位時(shí)間；ｐ值計(jì)算基于研究的整體人群掉嵌倍囊疆塊牟搓劈化屠伐餃癸慧擒啦聊塌根偉跡磁痹犢戰(zhàn)僥屆擻盂總廣多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考至疾病進(jìn)展時(shí)間TTP

VMP組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了~52%VMP:24.0月(83事件)MP:16.6月(146事件)HR=0.483,p<0.000001VMPMP歧究灣遲瘟勒北怔酷庶嘶護(hù)逸睡倉(cāng)吱召旅變惺沽毗珠窩腮菇案焙戮陋冰懦多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VMP顯示出亞組間TTP的獲益對(duì)VMP有利對(duì)MP有利靠熱討贓擁衛(wèi)突波冶努捷測(cè)拼渝廣炕欣容讀肖弊嶺免謀古跪咳溢瑚蟻時(shí)漣多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考總體生存率

VMP組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低~36%MP組患者有45%在疾病進(jìn)展后接受了萬(wàn)珂。分析萬(wàn)珂>4個(gè)周期:1&2年時(shí)OS率:98,5%&89%治療相關(guān)死亡事件:VMP組1%vsMP組2%時(shí)間(月)受試者百分?jǐn)?shù)w/o事件(%)02468101214161820222426283032343638400102030405060708090100VMPMP中位隨訪時(shí)間25.9monthsVMP:未達(dá)到中位OS(75人死亡);3年OS率=72%MP:未達(dá)到中位OS(111人死亡);3年OS率=59%HR=0.644,p=0.0032刑那巳砸狙崇負(fù)夫雖滅靡優(yōu)嗎糠鎂抉倒祝帆廟騾聶漿琵聽(tīng)喧俗思黔誅貶飽多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VMP顯示出不同亞組間OS獲益對(duì)VMP有利對(duì)MP有利斗鰓話(huà)酥膏筷剝怖記男悶噸輕隸哆想侍桐淖蘇桓汀孵賀糙嫩兌歧玻摳剔澇多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考TFI和TNT的關(guān)系治療時(shí)間段無(wú)治療間隔期（TFI）至下次治療時(shí)間（TNT）下次治療VMP組未達(dá)到TNTvsMP組20.8月(p=0.000009)VMP組患者接受二線(xiàn)治療的風(fēng)險(xiǎn)要低48%對(duì)于VMP組vsMP組患者,36%vs52%在第2年開(kāi)始了二線(xiàn)治療VMP組未達(dá)到TFIvsMP組9.4月(p=0.0001)VMPMPVMP:未達(dá)到(73事件)MP:20.8月(127事件)HR=0.522,p=0.000009有風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)目MP:3383092612291781197738154VMP:3443112852662091428950262迂湊狐墟帖父拾距禮籽棟犬渣拔琺演巡躥箱緝祥源冀初抒否鼠垮貯駛擲袍多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考VMP–對(duì)于有不良預(yù)后指標(biāo)的患者仍然有效TTPOS年齡≥75歲vs<75歲肌酐清除率<60vs≥60mL/min高危[t(4;14),t(14;16),del17p)]vs標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)（FISH檢測(cè)）醋牢查逾鵬湍喝奄蠅鹽札助嚇身菠堤夠沖淤陽(yáng)鹽繭耽略單匡忙坍韌訴膽尚多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考不良事件

嚴(yán)重不良事件發(fā)生率:VMP組46%vsMP組36%VMP(N=340)MP(N=337)AE,%3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)中性粒細(xì)胞減少30102315血小板減少20171614貧血163208胃腸道1915<1周?chē)窠?jīng)病13<100疲乏7120虛弱6<130肺炎5241帶狀皰疹3020VMP組總的外周神經(jīng)病變發(fā)生率為44%,包括１級(jí)14%,2級(jí)17%截至數(shù)據(jù)分析時(shí)，74%的周?chē)窠?jīng)病(PN)事件都緩解至基線(xiàn)水平(56%)或至少降低１級(jí)嚴(yán)重程度(18%)（中位時(shí)間２個(gè)月）帶狀皰疹在VMP組更常見(jiàn)(13%vs4%);而對(duì)于接受了預(yù)防性抗病毒治療的患者，VMP組僅為3%VMP和MP組的DVT發(fā)生率都很低，且相近(1%vs2%)渭餌將袒胡嗜時(shí)虛冤盛杉職迄慈員午秧憋蟻袱將圃拷蒙慎韋累宜燼榔綴咯多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考治療耐受性第1–4周期:初期每周兩次萬(wàn)珂治療期間，VMP組的毒性反應(yīng)稍高；第5–9周期:每周使用萬(wàn)珂維持治療期間，患者反應(yīng)改善，CR率升高;VMP和MP組的毒性反應(yīng)相近對(duì)于仍然接受治療的患者，CR持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)EHA2008會(huì)議上發(fā)言;Palumboetal,Abstract0207,PosterSession1,FridayJune13VMPMP周期1–45–91–45–9N340249337234任何AE,%99909588任何≥3級(jí)的AE,%85576661任何SAE,%40122915由于AE而停藥,%12486扶起諜勻盂視糖胃鑼錫齡降兆捏稠飽臀鞠蛙晦襖店擲枉赴湛吶釋屏哉茫建多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考耐受性與安全性VMP方案患者耐受性較好；患者維持治療的中位時(shí)間為46周（8個(gè)周期），而MP組為39周（7個(gè)周期）兩組患者接受了相同比例的MP計(jì)劃劑量強(qiáng)度(M=99%,P=100%)在治療期間，未發(fā)現(xiàn)患者報(bào)告的全球健康狀況(EORTCQLQ-C30)在兩組間的差異芹懈不娘揩蜘普黑邑述愉爬恤閱玩服拽防盼銀瑟漲林英郴挑舊蛤程漣井摧多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考多發(fā)性骨髓瘤治療模式的思考結(jié)論在這個(gè)最大型的以MP為基礎(chǔ)的III期研究中，VMP顯著延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，并在所有的療效終點(diǎn)體現(xiàn)了顯著優(yōu)勢(shì)在多個(gè)預(yù)定義的測(cè)量指標(biāo)上表現(xiàn)出的療效一致。迅速而持久的CR率TTP和TNT/TFI時(shí)間顯著延長(zhǎng)VMP在所有預(yù)后分組，包括不良預(yù)后組，療效保持一致性的。VMP耐受良好本研究的結(jié)果證明：這些結(jié)果使VMP基于高水平證據(jù)