腫內(nèi)胃腸道間質(zhì)瘤的綜合治療

腫內(nèi)胃腸道間質(zhì)瘤的綜合治療第一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）概述1、GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，由突變的c-kit(c-kit基因可發(fā)生多點突變，發(fā)生在外顯子11、9、13及17)或血小板源性生長因子受體a（PDGFRa）基因驅(qū)動；組織學(xué)上多由梭形細胞、上皮樣細胞、偶或多形性細胞，排列成束狀或彌漫狀圖像，免疫組化檢測通常為CD117或DOG-1表達陽性;2、原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜;3、免疫組化檢測：CD117陽性率約95%，DOG-1陽性率98%.CD34陽性率70%，α-SMA陽性率40%，S-100蛋白陽性率5%，以及Desmin陽性率2%;4、GIST多見于老年人，好發(fā)部位有胃（約占60%-70%），小腸（約占20%-25%），結(jié)腸（5%），

食管（<5%).

第二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST的病理診斷思路2013年中國GIST病理診斷思路指南共識第三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST切除后的風(fēng)險分級第四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2014年NCCN指南第五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二2014年NCCN指南第六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST的手術(shù)適應(yīng)證（1）對于腫瘤最大徑線超過2cm的局限性GIST，原則上可行手術(shù)切除：而不能切除的局限性GIST，或臨界可切除.但切除風(fēng)險較大或嚴重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。（2）對于腫瘤最大徑線小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有癥狀者應(yīng)進行手術(shù)。位于胃的無癥狀GIST，一旦確診后，應(yīng)根據(jù)其表現(xiàn)確定超聲內(nèi)鏡風(fēng)險分級（不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強回聲和異質(zhì)性）。如合并不良因素，應(yīng)考慮切除；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡。位于直腸的GIST，由于惡性程度較高，且腫瘤一旦增大.保留肛門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增大，傾向于及早手術(shù)切除。（3）復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，分以下幾種情況區(qū)別對待：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但估計能完全切除且手術(shù)風(fēng)險不大，可推薦藥物治療或考慮手術(shù)切除全部病灶。②分子靶向藥物治療有效，且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性GIST，估計在所有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù)切除全部病灶。③局限性進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，鑒于分子靶向藥物治療后總體控制比較滿意，常常只有單個或少數(shù)幾個病灶進展，可以考慮謹慎選擇全身情況良好的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較為滿意的減瘤手術(shù)。④分子靶向藥物治療下廣泛性進展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)只限于患者能耐手術(shù)并預(yù)計手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。（4）急診手術(shù)適應(yīng)證：在GIST引起完全性腸梗阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時，須行急診手術(shù)。第七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST的手術(shù)原則（1）對于術(shù)后切緣陽性，目前國內(nèi)、外學(xué)者傾向于采用分子靶向藥物治療；（2）對于大于5cm的腫瘤，除了臨床研究需要外，原則上不推薦進行腹腔鏡手術(shù)（避免腫瘤破裂播散）；

（3）胃GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.一般不推薦常規(guī)進行淋巴結(jié)清掃；

（4）小腸GIST可有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，宜酌情清掃周圍淋巴結(jié)（10%～15%的病例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。第八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二分子靶向藥物治療原則1.術(shù)前治療的適應(yīng)證：（1）術(shù)前估計難以達到R切除；（2）腫瘤體積巨大（大于10cm），術(shù)中易出血、破裂，可能造成醫(yī)源性播散；（3）特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重要臟器的功能；（4）腫瘤雖可以切除，但估計手術(shù)風(fēng)險較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率、死亡率較高；（5）估計需要進行多臟器聯(lián)合切除手術(shù)。2、術(shù)前治療時間、治療劑量及手術(shù)時機選擇：在藥物治療期間，應(yīng)定期（每3個月）評估治療效果，推薦使用Choi標準或參考RECIST（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）標準。對于術(shù)前治療時間，專家委員會尚未獲得一致的共識。一般認為，給予伊馬替尼術(shù)前治療6個月左右施行手術(shù)比較適宜。過度延長術(shù)前治療時間可能會導(dǎo)致繼發(fā)性耐藥（術(shù)前治療時，推薦伊馬替尼的初始劑量為400mg/d）3、術(shù)前停藥時間及術(shù)后治療時間：建議術(shù)前停藥1周左右，待患者的基本情況達到要求，即可考慮進行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進行藥物治療。對于R0切除者，術(shù)后藥物維持時間可以參考輔助治療的標準：對于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者（無論是否達到R0切除），術(shù)后治療與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移未手術(shù)的GIST患者相似。第九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST術(shù)后輔助治療輔助治療劑量和時限：根據(jù)ASOCOGZ9001以及SSGXⅧ/AIO研究結(jié)果，目前推薦伊馬替尼輔助治療的劑量為400mg/d；治療時限：對于中危患者，應(yīng)至少給予伊馬替尼輔助治療1年：高?；颊?，輔助治療時間為3年。第十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的治療1.伊馬替尼一線治療：伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或不可切除GIST的一線治療藥物，初始推薦劑量為400mg/d。B2222試驗結(jié)果表明.伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的客觀療效高，并且能夠明顯地改善患者的中位總生存期。EORTC62005研究中，c-kit外顯子9突變患者的初始治療，應(yīng)用伊馬替尼800mg/d與400mg/d比較獲得了更長的無進展生存期。推薦初始治療給予高劑量伊馬替尼。鑒于國內(nèi)臨床實踐中多數(shù)患者無法耐受伊馬替尼800mg/d治療，因此，對于c-kit外顯子9突變的國人GIST患者，初始治療可以給予伊馬替尼600mg/d。第十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二1、胃腸道常見的間葉性瘤2、原發(fā)位于胃腸道、網(wǎng)膜和腸系膜3、免疫組化檢測通常為CD117或DOG-1表達陽性。GIST:定義1第十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二在美國，估計每年有10-20人/百萬人診斷為GIST2約有5000-6000病例/年診斷為GIST

3在歐洲的發(fā)生率估計在6.6-14.5例/百萬人4–8在瑞典的流行病學(xué)：129例/百萬人5在50-65歲人群中發(fā)生率最高2男性/女性發(fā)生率相似，但一些報告顯示男性發(fā)生率更高2.MiettinenM，etal.VirchowsArch.2001;438:1-12.3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.4.GoettschWG，etal.EurJCancer.2005;41:2868-2872.5.NilssonB，etal.Cancer.2005;103:821-829.6.TryggvasonG，etal.IntJCancer.2005;117:289-293.7.RubioJ，etal.EurJCancer.2007;43:144-148.8.MucciariniC，etal.BMCCancer.2007;7:230.GIST：發(fā)生率第十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：發(fā)病機制ICC是消化道的起搏細胞9GIST存在ICC的一些特征10,11電子顯微鏡檢查顯示神經(jīng)和間質(zhì)的混合特征~95%病例中表達KIT（CD117）在家族性GIST患者中證實胃腸道ICC增殖10,119.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.11.TakayamaI，etal.ArchHistolCytol.2002;65:1-26.*ICC：Cajal間質(zhì)細胞第十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：發(fā)病機制基因突變在大多數(shù)病例的惡性轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要

作用9,10KIT：60–80%9PDGFRA：5–8%9約8-15%的病例未檢測到KIT/PDGFRA突變

（“野生型GIST”）9,109.SircarK，etal.AmJSurgPathol.1999;23:377-389.10.WangL，etal.ArchPatholLabMed.2000;124:1471-1475.第十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二基因型相對頻率解剖學(xué)分布KIT

突變外顯子8外顯子9外顯子11外顯子13外顯子1780%罕見10%67%1%1%小腸小腸、結(jié)腸所有部位所有部位所有部位PDGFRA突變外顯子12外顯子14外顯子18D842V其他外顯子5–8%1%<1%5%1%所有部位胃胃、腹膜、網(wǎng)膜所有部位野生型12–15%與Carney三聯(lián)征相關(guān)罕見胃與NF1相關(guān)罕見小腸GIST：基因突變與腫瘤部位1212.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.第十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：臨床表現(xiàn)大約三分之一的GIST無癥狀13,14偶然有癥狀活檢69%21%10%13.KindblomLG./portal/site/ASCO/menuitem.d3934b88626d03a781d54d10ee37a01d/?

vgnextoid=8a7ca1f903878010VgnVCM100000f2730ad1RCRD&spk=Kindblom%2C+Lars-Gunnar+%5Bfau%5D.14.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.第十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：臨床表現(xiàn)診斷時GIST癥狀14癥狀發(fā)生率腹痛50–70%GI出血50%絕大多數(shù)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、疼痛、體重減輕、可觸及的腫塊以及導(dǎo)致貧血的出血15出現(xiàn)癥狀的平均持續(xù)時間為4-6個月

1514.MiettinenM，etal.HumPathol.1999;30:1213-1220.15.GhanemN，etal.EurRadiol.2003;13:1669-1678.第十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：診斷表1.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨詢委員會關(guān)于GIST診斷、分期、風(fēng)險評估指南的比較.VariableESMO(Casali201016)NCCN(20111)Canadian(Blackstein200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：診斷手段CT:初始選擇的影像學(xué)技術(shù)，反應(yīng)評價與監(jiān)測，活檢

MRI:直腸GIST,肝轉(zhuǎn)移灶PET-CT:早期反應(yīng)（2-3周內(nèi)）

內(nèi)鏡及內(nèi)鏡超聲:篩查，活檢

有爭議的第二十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二

GIST的大小范圍在1-40cm之間（平均~5cm）12GIST可被分為三大類3梭形細胞型（70%）上皮樣細胞型（20%）梭形細胞與上皮樣細胞混合型（巢式形態(tài)）（10%）GIST：組織病理學(xué)3.FletcherCD，etal.HumPathol.2002;33:459-465.12.

CorlessCL，etal.AnnuRevPathol.2008;3:557-586.梭形細胞上皮樣細胞混合細胞型第二十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：免疫組織化學(xué)大約95

%的GIST

KIT染色陽性1而在那些KIT染色非陽性的GIST中，大約三分之一存在PDGFRA突變18在GIST中各種類型的KIT(CD117)染色1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.18.HeinrichMCetal.Science.2003;299:708-710.第二十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二CD117（KIT蛋白）：95%的患者為陽性DOG1：87-98%陽性（>95%的KIT陽性GIST與35%的KIT陰性GIST中表達）一些肌瘤和滑膜肉瘤也表達DOG1PKCθ：80%陽性（可能有助于識別KIT陰性GIST）CD34：60-70%的患者為陽性平滑肌肌動蛋白（SMA）：30-40%的患者為陽性S-100（5%），Desmin（1-2%），Keratin（1-2%）等GIST：免疫組織化學(xué)1919.BlayJY,etal.Cancer.2010;116:5126-5137.第二十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：診斷GIST病理診斷思路第二十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二風(fēng)險類別腫瘤大小(cm)核分裂數(shù)

(每50HPF)原發(fā)腫瘤部位極低危<2.0<5任意部位低危2.1–5.0<5任意部位中危2.1–5.0

<5.0

5.1–10.0>56–10

<5胃

任意部位胃高危任意

>10.0

任意

>5.0

2.1–5.0

5.1–10.0任意

任意

>10

>5

>5

>5腫瘤破裂

任意部位

任意部位

任意部位

非胃

非胃

20.JoensuuH.HumPath.2008;39:1411-1419.第二十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二腫瘤參數(shù)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者百分比%大小核分裂數(shù)胃十二指腸空腸/回腸直腸≤2cm≤5/50HPFs0000>2,≤5cm8.5>5,≤10cm3.6}3424}57>10cm1252≤2cm>5/50HPF***54>2,≤5cm16507352>5,≤10cm55}8685}71>10cm8690GIS原發(fā)性T：風(fēng)險分層2121.Miettinen&Lasota.SeminDiagnPathol.2006;23:70-83.*病例太少第二十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二表2.ESMO、NCCN、加拿大GIST咨詢委員會關(guān)于GIST治療的比較.GIST：治療TreatmentSettingESMO(Casali201016)NCCN(20111)Canadian(Blackstein200617)1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.17.BlacksteinME,etal.CanJGastroenterol.2006;20:157-163.第二十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：活檢原則1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第二十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：手術(shù)適應(yīng)證中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）§§待出版*EUS不良因素：邊界不規(guī)整，潰瘍，強回聲，異質(zhì)性。第二十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：外科治療原則11.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.第三十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二ESMO、NCCN等1,16：高危GIST術(shù)后應(yīng)用格列衛(wèi)輔助治療。GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療大約85%的原發(fā)GIST可切除。約50%會發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。5年生存率約50%。高危GIST術(shù)后復(fù)發(fā)的中位時間為2年。治療時間？1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療表3.可切除的GIST術(shù)后格列衛(wèi)輔助治療研究概括22-2622.DematteoRP,etal.Lancet.2009;373:1097-1104.23.DematteoRP,etal.2008Gastrointestina.CancersSymposium;January25-27,2008;24.ZhanWH.JClinOncol.2007;25(18S;June20suppl).25.

EORTC62024studyprotocol.Availableat:/clinicaltrials/EORTC-62024.AccessedSeptember2,2009.26.ScandinavianSarcomaGroup.Availableat:/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1.AccessedSeptember2,2009.第三十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST:靶向治療-格列衛(wèi)術(shù)后輔助治療27.JoensuuH,etal.JClinOncol.2011;29(suppl):AbstractLBA1.ThreeyearsofadjuvantimatinibmayresultinlongerRFSascomparedto1yearofimatinib.Twelvevs36MonthsofAdjuvantImatinibofOperableGISTWithaHighRiskofRecurrence:FinalResultsofaRandomizedTrial(SSGXVIII/AIO)2712個月36個月P5-yearPFS48%66%<0.00015-yearOS82%92%=0.019第三十三頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二一線治療建議初始劑量為400mg/d；如果

KIT

外顯子9陽性，則初始劑量為800mg/d劑量增加在疾病進展的情況下，如臨床可耐受的話，可考慮將伊馬替尼劑量增加至800mg/d一線治療伊馬替尼400mg/d是標準治療伊馬替尼800mg/d是KIT外顯子9突變患者的標準治療治療持續(xù)時間尚未明確劑量增加在伊馬替尼400mg/d治療出現(xiàn)腫瘤進展的情況下，將劑量增加至800mg/d是標準方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治療-復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的格列衛(wèi)治療1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十四頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二疾病進展如臨床可耐受的話，伊馬替尼劑量增加至800mg/d如果最佳支持治療仍無法處理伊馬替尼治療出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)的話，考慮使用舒尼替尼疾病進展在伊馬替尼400mg/d治療出現(xiàn)疾病進展時，將劑量增加至800mg/d是標準治療方法

在伊馬替尼治療出現(xiàn)疾病進展或不耐受時，二線標準治療方案是舒尼替尼治療4周，隨后停止治療2周GIST：耐藥或疾病進展NCCN1ESMO16*耐藥或疾病進展可能需要重新評估治療，而不應(yīng)立即換用另外一種藥物1.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十五頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二二線如果最佳支持治療仍無法處理伊馬替尼治療時出現(xiàn)的威脅生命的不良反應(yīng)，則考慮使用舒尼替尼三線如果患者接受伊馬替尼或舒尼替尼治療不再臨床獲益的話，強烈考慮參加臨床試驗，或其他方法，或中斷抗腫瘤治療二線在疾病進展或伊馬替尼不耐受的情況下，二線標準治療方案是舒尼替尼治療4周，停藥2周在個別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效三線舒尼替尼治療失敗后，轉(zhuǎn)移性GIST患者應(yīng)該考慮參加新藥物的臨床試驗或新的聯(lián)合治療方案手術(shù)切除可能是局部進展的個別患者的姑息性選擇方法在個別病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制劑的療效不鼓勵使用臨床研究以外的抗酪氨酸激酶的聯(lián)合治療GIST:二線或三線治療選擇NCCN1ESMO161.NCCN.ClinicalPracticeGuidelines;SoftTissueSarcoma.V.2.2011.16.CasaliPG,etal.AnnOncol.2010;21(suppl5):98-102.第三十六頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST:藥物療效的判斷GIST靶向治療Choi療效評價標準3232.ChoiH.

Oneologist.2008;13(Suppl12):4-7.第三十七頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST：治療流程第三十八頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二GIST治療經(jīng)驗分享胃胃腸道間質(zhì)瘤小腸胃腸道間質(zhì)瘤第三十九頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二胃GIST：手術(shù)原則*手術(shù)方式：切緣：1-2cm，R0切除淋巴結(jié)：不常規(guī)清掃局部切除楔形切除次全切除全胃切除單灶性病變多灶性病變，同時伴發(fā)胃癌遠端近端？*中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）.待出版第四十頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二患者女性，63歲。因“排柏油樣大便5天”于2011年3月8日入院。既往：無特殊病史。50年前曾因胃穿孔行“胃穿孔修補術(shù)”。查體：左上腹可觸及直徑約15cm的包塊，邊界不清、質(zhì)地韌、表面尚光滑、固定、有輕壓痛。胃GIST：病歷資料第四十一頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二胃GIST：病歷資料輔助檢查：胃鏡：胃底可見菜花樣隆起，表面欠光滑，可見潰瘍及糜爛，質(zhì)脆?；顧z病理：鏡下為梭形細胞腫瘤，細胞排列密集，核分裂象多見（＞5/50HPF）。免疫組化CD117（+），CD34（+）。診斷：胃胃腸道間質(zhì)瘤第四十二頁，共五十六頁，編輯于2023年，星期二