解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一作用使發(fā)熱的體溫恢復(fù)正常消除疼痛，鈍痛作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥AntipyreticAnalgesics第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一區(qū)別作用機制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導(dǎo)無手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一分類水楊酸類：阿司匹林苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一一、水楊酸類植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1899年）才由拜耳公司的Dreser應(yīng)用于臨床，改名為阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的歷史。第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一阿司匹林Aspirin

2-(乙酰氧基)苯甲酸；乙酰水楊酸

2-(Acetyloxy)benzoicacid第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一性質(zhì)水解性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解，生成水楊酸和醋酸。第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一合成無水操作反應(yīng)終點控制：Fe3+水楊酸和Fe3+反應(yīng)產(chǎn)生紫堇色第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘,蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一臨床應(yīng)用具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療。

第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一缺點：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性結(jié)構(gòu)改造

成鹽成酰胺成酯第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一二、苯胺類乙酰苯胺（Acetanilide）曾以“退熱冰”（Antifebrin）的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。雖然退熱效果良好，但不久就發(fā)現(xiàn)其毒性較大，后退出了使用。第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一合成了對氨基酚的衍生物，其中最滿意的是非那西?。≒henacetin）。自1887年起，曾廣泛用于臨床。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視網(wǎng)膜有毒性，各國先后廢除使用。第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一另一個對氨基酚的衍生物是對乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用與非那西丁類似，1893年上市，但直到1949年發(fā)現(xiàn)是非那西丁的活性代謝物后，才得到廣泛的使用?，F(xiàn)是在苯胺類藥物中使用最多的一個，也是解熱鎮(zhèn)痛藥物的主要品種。良好的解熱鎮(zhèn)痛作用，但是無抗炎作用，可用于對阿司匹林過敏的患者。第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一對乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羥基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學(xué)名第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一性質(zhì)為白色結(jié)晶，微帶酸性，在水中略溶。空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)。pH=6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。鑒別本品水解重氮化偶合反應(yīng)本品Fe3+藍紫色第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等。此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C制與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第二節(jié)非甾類抗炎藥

（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）

第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一1、吡唑酮類：羥布宗2、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3、苯基烷酸類藥物：苯基乙酸類：吲哚美辛、雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬、萘普生4、1，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康5、選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布分為六個結(jié)構(gòu)類型：第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一一、吡唑酮類早期是吡唑酮的結(jié)構(gòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（Phenylbutazone，1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松，（Oxyphenbutazone）也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一二、鄰氨基苯甲酸類

又稱為滅酸類藥物。具有較強的消炎鎮(zhèn)痛作用，臨床上用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物的副作用較多，主要是胃腸道障礙，如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等，亦能引起粒性白細胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、倦睡等。第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一藥物名稱R1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidClCH3Cl第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一三、芳基烷酸類藥物在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個化學(xué)致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。5-羥色胺色氨酸苯基乙酸類：吲哚美辛、雙氯芬酸鈉第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛(lndomethacin)。吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強25倍吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一吲哚美辛lndomethacin

2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid

第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一合成

第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)改造

3-位的乙酸基是抗炎活性的必需基團酰基苯對位的-Cl可被取代齊多美辛第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium

2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種作用機制雙氯芬酸鈉第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一代謝

第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一合成

第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一布洛芬lbuprofen

2-(4-異丁基苯基)丙酸

α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸芳基丙酸類藥物第四十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一合成

第四十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一四、1,2-苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強第四十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期一吡羅昔康Piroxicam2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；炎痛昔康4-Hydroxy-2-methyl-N-2-pyridinyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxa