肺動脈高壓研究進展演示文稿

肺動脈高壓研究進展演示文稿當前第1頁\共有91頁\編于星期六\9點優(yōu)選肺動脈高壓研究進展當前第2頁\共有91頁\編于星期六\9點名詞概念3當前第3頁\共有91頁\編于星期六\9點肺循環(huán)高壓（Pulmonarypulmonaryhypertension，肺高壓）是由多種心、肺或肺血管本身疾病所引起，表現為肺循環(huán)的壓力和阻力增加，包括肺動脈高壓（pulmonaryarterialhypertension，PAH），肺靜脈高壓和混合性肺動脈高壓，可引起一系列臨床表現，最終導致右心功能衰竭肺循環(huán)高壓定義4當前第4頁\共有91頁\編于星期六\9點肺高壓平均PAP（mmHg）休息>25運動>30輕度<30中度30～45重度>45正常成人在海平面時平均肺動脈壓力（PAP）是12～16mmHg肺高壓診斷標準海平面、靜息時右心導管檢查5當前第5頁\共有91頁\編于星期六\9點程度分級（新）癥狀(NYHA）超聲心動圖（sPAP）心導管術（mPAP）輕度I35－55mmHg21－40mmHg中度II＞55mmHg＞40mmHg重度III右心功能下降↓↓SvO2＜60％極重度IV右心功能下降↓↓↓SvO2＜50%6當前第6頁\共有91頁\編于星期六\9點目前我國在肺高壓診斷中主要存在問題診斷術語混亂，概念不清晰

PulmonaryhypertensionPulmonaryarterialhypertension

原發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓缺乏規(guī)范的診斷流程及標準不重視右心導管檢查和急性藥物試驗基本沒有開展6分鐘步行距離（6MWD）試驗7當前第7頁\共有91頁\編于星期六\9點肺動脈高壓（Pulmonaryarterialhypertension，PAH）靜息狀態(tài)下肺動脈平均壓大于25mmHg，運動狀態(tài)下大于30mmHg動脈型肺動脈高壓的診斷還需滿足肺小動脈楔壓≤15mmHg

肺血管阻力＞3wood單位心排血量正?；蚪档?當前第8頁\共有91頁\編于星期六\9點分類9當前第9頁\共有91頁\編于星期六\9點1998年WHO肺高壓分類

原發(fā)性肺動脈高壓（primarypulmonaryhypertension，PPH）

肺靜脈高壓與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥相關的肺動脈高壓由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的肺動脈高壓由于直接影響肺血管疾患造成的肺動脈高壓10當前第10頁\共有91頁\編于星期六\9點

肺動脈高壓肺靜脈高壓與呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧相關的肺循環(huán)高壓慢性血栓和/（或）栓塞性肺循環(huán)高血壓混合性肺循環(huán)高血壓其中各大類總共又分為21個亞類2003年威尼斯會議肺高壓分類11當前第11頁\共有91頁\編于星期六\9點2003年威尼斯會議肺高壓分類

1、肺動脈高壓： 2、左心疾病性肺動脈高壓

特發(fā)性肺動脈高壓

3、肺疾病和/或低氧血癥性肺動脈高壓

家族性肺動脈高壓4、慢性血栓形成和/或栓塞性疾病所引

相關性：結締組織病

引起的肺動脈高壓

HIV感染

5、影響肺血管結構的其他肺動脈高壓 藥物和毒素 （如結節(jié)?。? 門脈高壓 節(jié)食藥 先心病 新生兒持續(xù)性肺動脈高壓 明顯的肺靜脈和/或肺毛細血管受累12當前第12頁\共有91頁\編于星期六\9點肺靜脈高壓左心房或心室疾病左心瓣膜疾病中心肺靜脈外源性壓迫纖維化縱隔炎淋巴結/腫瘤肺靜脈閉塞性疾病其他

13當前第13頁\共有91頁\編于星期六\9點與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥相關

肺動脈高壓慢性阻塞性肺病間質性肺病睡眠呼吸紊亂肺泡低通氣紊亂長期高海拔生活新生兒肺病肺泡毛細血管發(fā)育異常其他

14當前第14頁\共有91頁\編于星期六\9點由于慢性血栓形成和/或栓塞疾病的

肺動脈高壓近端肺動脈血栓栓塞遠端肺動脈阻塞肺栓塞（血栓、腫瘤等）原位血栓形成Sickle細胞疾病15當前第15頁\共有91頁\編于星期六\9點由于直接影響肺血管疾患造成的

肺動脈高壓炎癥血吸蟲病結節(jié)病其他肺毛細血管瘤

16當前第16頁\共有91頁\編于星期六\9點流行病學17當前第17頁\共有91頁\編于星期六\9點流行病學

發(fā)病率特發(fā)性肺動脈高壓 15－35人/百萬人口左向右分流性先天性心臟病 13％結締組織?。ㄈ碛不Y） 16％慢性阻塞性肺疾病 20％睡眠呼吸暫停綜合征 20％－27％肺血栓栓塞性疾病 3.1％－5.0％肝硬化 2％－5％

HIV感染 0.5％18當前第18頁\共有91頁\編于星期六\9點流行病學阜外心血管病醫(yī)院1996－2005年統(tǒng)計資料

10年間住院人數為106640例，其中肺動脈高壓患者為7085例，占住院患者的6.63％

2004－2005年肺動脈高壓患者住院構成比較以往明顯增加（P＜0.0001）19當前第19頁\共有91頁\編于星期六\9點

流行病學

阜外心血管病醫(yī)院10年各類肺動脈高壓構成比先心病性肺動脈高壓 65.93％左心疾病性肺動脈高壓 22.61％血栓性肺動脈高壓 5.66％特發(fā)性肺動脈高壓 3.77％呼吸性肺動脈高壓 0.89％膠原血管病性肺動脈高壓 0.61％肺血管炎性肺動脈高壓 0.51％肝病門脈高壓性肺動脈高壓 0.03％20當前第20頁\共有91頁\編于星期六\9點流行病學自然病程美國NIH194例特發(fā)性肺動脈高壓患者：平均生存期僅2.8年，1年、3年和5年生存率分別為68％、48％和34％結締組織疾病并發(fā)肺動脈高壓患者中位數壽命僅為1年，其中系統(tǒng)性硬化癥所致的肺動脈高壓2年生存率為40%－55％

WHO功能分級I和II級患者平均生存時間為58.6月，而III級為31.5月21當前第21頁\共有91頁\編于星期六\9點

流行病學

蘇格蘭調查死亡率膠原血管疾病相關的肺動脈高壓1年病死率為25％，而5年病死率則升至70％慢性栓塞性肺動脈高壓患者，肺動脈平均壓＞30mmHg者3年病死率達90％22當前第22頁\共有91頁\編于星期六\9點發(fā)病機制23當前第23頁\共有91頁\編于星期六\9點發(fā)病機制

遺傳機制（geneticbackground）低氧（hypoxia）鉀通道（potassiumchannel）體液調控（humoralcontrol）24當前第24頁\共有91頁\編于星期六\9點遺傳機制BMPR-II基因編碼細胞表面II型骨形成蛋白受體（bonemorphogeneticproteintypeIIreceptor-II,BMPR-II）BMPR-II配體先結合于II型受體，然后聚集到I型受體，通過調控基因轉錄，抑制血管生長BMPR-II雜合子突變是家族性肺動脈高壓的基礎，BMPR-II雜合子突變導致細胞增殖和血管重塑大約60%家族性肺動脈高壓和26%散發(fā)病例有BMPR-II基因雜合子突變

25當前第25頁\共有91頁\編于星期六\9點低氧

氧分壓是肺血管張力的主要調控因子低氧血癥是造成COPD相關肺動脈高壓的主要原因人類肺動脈對缺氧的血管收縮反應存在顯著個體差異

26當前第26頁\共有91頁\編于星期六\9點低氧27當前第27頁\共有91頁\編于星期六\9點鉀通道

血管平滑肌表面的鉀通道調控細胞內鈣離子濃度，因此調控肌肉收縮的程度電壓門控鉀通道（voltage-gatedpotassiumchannel，Kv）是參與肺動脈平滑肌細胞低氧收縮反應的主要亞型急性低氧抑制Kv功能，慢性低氧減少肺動脈平滑肌細胞Kv通道的表達

28當前第28頁\共有91頁\編于星期六\9點鉀通道PPHKv1.5表達選擇性地減少，Kv通道功能受害，導致膜去極化和血管收縮食欲抑制劑右芬氟拉明通過抑制Kv2.1通道活性，導致肺動脈高壓發(fā)生HIV感染則通過蛋白激酶C依賴形式直接抑制Kv1.3的表達來誘發(fā)血管收縮29當前第29頁\共有91頁\編于星期六\9點鉀通道30當前第30頁\共有91頁\編于星期六\9點體液調控

肺血管收縮和舒張是由循環(huán)中收縮因子和舒張因子共同調控收縮因子：血栓素A2（TXA2）和內皮素-1（ET-1）舒張因子：前列環(huán)素（PGI2）和一氧化氮（NO）慢性肺動脈高壓：內皮細胞受損，血管收縮/舒張失衡，血管收縮占優(yōu)勢

31當前第31頁\共有91頁\編于星期六\9點體液調控32當前第32頁\共有91頁\編于星期六\9點內皮損傷血管舒張因子表達下降（PGI2、NO、肝素樣物質）血管收縮的因子過度表達（ET-1、TXA2、5-HT血管收縮、重塑和原位血栓形成體液調控

33當前第33頁\共有91頁\編于星期六\9點前列環(huán)素（PGI2）血管內皮細胞產生強力的血管擴張劑和血小板聚集抑制劑，抑制ET-1釋放重度肺動脈高壓病人：花生四烯酸代謝失衡，PGI2合成酶表達減少PGI2及其類似物還可抑制血管平滑肌細胞增生PGI2合成酶基因轉染可抑制血管重構

34當前第34頁\共有91頁\編于星期六\9點內皮素（ET）

內皮細胞和上皮細胞是肺內ET-1的主要來源強效的血管收縮劑和有絲分裂原內皮素通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體ETA和ETB發(fā)揮作用ETA：近端肺動脈，介導血管收縮和增殖ETB：末梢阻力血管，調控ET-1在肺部的清除，并通過釋放NO、前列環(huán)素和抑制內皮素轉換酶（ECE）表達使血管擴張35當前第35頁\共有91頁\編于星期六\9點一氧化氮（NO）NO通過NO合成酶（NOS）從L-精氨酸合成擴張系統(tǒng)和肺血管抑制血管細胞生長和遷移吸煙者肺動脈內皮細胞NO合成酶表達降低24%

36當前第36頁\共有91頁\編于星期六\9點體液調控37當前第37頁\共有91頁\編于星期六\9點體液調控38當前第38頁\共有91頁\編于星期六\9點病理

內皮細胞功能失調導致血管收縮增強和血管舒張減弱平滑肌細胞增生引起肺血管重構造成疾病不可逆肺血管床進行性閉塞進行性右心衰竭和死亡

39當前第39頁\共有91頁\編于星期六\9點病理內膜細胞增生中層平滑肌肥厚細動脈肌化原位血栓形成致叢樣病變（plexiformlesion）有作者認為PPH實際上是肺動脈內皮細胞瘤

40當前第40頁\共有91頁\編于星期六\9點診斷策略41當前第41頁\共有91頁\編于星期六\9點

診斷策略評估病因確診疑診42當前第42頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--癥狀初始癥狀（%）診斷時（%）呼吸困難6098乏力1973胸痛747接近昏厥541昏厥836下肢水腫337心悸53343當前第43頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--體征體征發(fā)生率（%）P2亢進93三尖瓣返流40右心第4心音38外周型水腫32右心第3心音23紫紺20肺動脈瓣關閉不全1344當前第44頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--心電圖電軸右偏右心室肥厚：V1導聯(lián)出現大R波和小S波，R/S比值>1。V5或V6導聯(lián)出現大S波和小R波，R/S比值<1右心房增大：在II、III和aVF導聯(lián)出現高的P波（>2.5mm）

45當前第45頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--胸部影像檢查主肺動脈及肺門動脈擴張外周肺血管稀疏（截斷征）右心房室擴大

46當前第46頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--胸部影像檢查47當前第47頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--胸部CT通過CT掃描測定主肺動脈直徑可預測肺動脈高壓平均肺動脈直徑≥29mm，預測肺動脈高壓有87%的敏感性和89%的特異性平均肺動脈直徑≥29mm，同時3/4個肺葉動脈/支氣管比例>1：1，則特異性升至100%48當前第48頁\共有91頁\編于星期六\9點肺動脈直徑/主動脈直徑>1（rPA>1），與平均肺動脈壓力升高顯著相關原發(fā)性和繼發(fā)性肺動脈高壓病人HRCT掃描可發(fā)現馬賽克（mosaic）征，這種征象提示肺實質灌注的區(qū)域性差異

疑診--胸部CT49當前第49頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--血清標記物

BNP（腦鈉肽）：正常血漿水平<18pg/ml肺間質纖維化合并PAH患者BNP水平顯升高用BNP濃度來預計中重度肺循環(huán)高壓，其敏感性為100%，特異性89%50當前第50頁\共有91頁\編于星期六\9點疑診--肺功能檢查

輕度限制性和阻塞性通氣功能障礙51當前第51頁\共有91頁\編于星期六\9點確診--超聲心動圖最常用方法：三尖瓣返流壓差法在不合并肺動脈瓣狹窄及流出道梗阻情況時，肺動脈收縮壓（sPAP）等于右室收縮壓（RVSP）改良Bernoulli公式：RVSP=4V2+RAP

其中v表示三尖瓣返流峰速（velocityoftricuspidregurgitation，VTR，m/s），RAP為右房壓

52當前第52頁\共有91頁\編于星期六\9點Arcasoy：374肺移植病人，右心導管顯示25%病人有肺動脈高壓（平均收縮期PAP42mmHg），而心超則為44%，兩者有相關性（r=0.69）由心臟超聲估測的肺動脈壓力，52%壓力值超過心導管10mmHg，48%心導管檢查正常者誤診為肺動脈高壓確診--超聲心動圖53當前第53頁\共有91頁\編于星期六\9點確診--右心導管檢查

右心導管檢查仍然是測定肺動脈壓力的金標準肺毛細血管楔嵌壓，以排除肺靜脈高壓測試肺血管反應性，用于肺動脈高壓治療前的急性血管擴張試驗測定心腔內血氧含量，有助于診斷先天性分流性心臟病54當前第54頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--病史包括既往史、個人史、婚育史和家族史特別是肺部病史、心臟病史、肝病史、結締組織疾病史、睡眠呼吸障礙、靜脈血栓病史、HIV感染、血吸蟲疫區(qū)居住史等家族有無任何類型的肺動脈高壓患者等服用特殊藥物史，如減肥藥物的應用55當前第55頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--癥狀體征

端坐呼吸和夜間陣發(fā)性呼吸困難提示肺靜脈壓升高和肺充血Raynaud現象、關節(jié)腫痛、皮疹、紅斑提示結締組織疾病疾病相關肺動脈高壓打鼾者或有呼吸暫停病史者需要將睡眠呼吸障礙考慮為肺動脈高壓的基礎疾病56當前第56頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--血液和免疫學檢查

血常規(guī)、血生化常規(guī)檢查血清學檢查某些自身抗體對于診斷結締組織病相關性肺動脈高壓意義較大在家族性肺動脈高壓患者，應對病人和親屬進行遺傳學檢查（BMPR2基因突變）57當前第57頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--肺功能測定

肺功能檢查對于肺動脈高壓的分類也有作用，了解患者有無各種通氣障礙

58當前第58頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--多導睡眠監(jiān)測

可診斷睡眠呼吸障礙相關肺動脈高壓

59當前第59頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--肺通氣灌注掃描

如果肺通氣灌注掃描表現為不同程度的肺段或肺葉灌注缺損，提示存在診斷慢性栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）

60當前第60頁\共有91頁\編于星期六\9點病因--CT和MR檢查

肺動脈內有無占位，血管壁有無增厚及充盈缺損性改變。主肺動脈及左右肺動脈有無淋巴結擠壓等CT和MR血管造影檢查用于排除CTEPH了解有無肺間質病變及其程度，肺及胸腔有無占位61當前第61頁\共有91頁\編于星期六\9點評估--肺動脈壓力上升的程度

輕度：26～35mmHg中度：36～45mmHg重度：>45mmHg

62當前第62頁\共有91頁\編于星期六\9點評估--靶器官損害

右心結構和功能改變超聲心動圖右心導管檢查63當前第63頁\共有91頁\編于星期六\9點評估--功能分級

紐約心臟學會（NYHA）心功能分級標準I級：體力活動不受限，日常活動不引起過度的呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥II級：體力活動輕度受限，休息時無癥狀，日常活動即可引起呼吸困難、乏力、胸痛或暈厥III級：體力活動明顯受限，休息時無癥狀，輕于日常活動即可引起上述癥狀IV級：不能從事任何體力活動，休息時亦有呼吸困難、乏力等癥狀以及右心衰竭體征，任何體力活動后加重64當前第64頁\共有91頁\編于星期六\9點評估--運動耐量

6分鐘步行試驗（6-minwalktest，6-MWT）心肺運動試驗

65當前第65頁\共有91頁\編于星期六\9點評估--生物標記物

BNP與肺動脈高壓患者功能狀態(tài)和預后相關，BNP可作為肺動脈高壓病人隨訪評價的參數66當前第66頁\共有91頁\編于星期六\9點治療67當前第67頁\共有91頁\編于星期六\9點治療

肺動脈高壓發(fā)病機制：血管收縮血管增殖治療的選擇：血管擴張劑抗增殖活性制劑

68當前第68頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--血管擴張試驗

采用安全、短效血管擴張劑最理想的血管擴張劑是吸入NO（對肺血管床呈高度特異性，對系統(tǒng)循環(huán)無效應）平均肺動脈壓力（PAP）降低超過10mmHg，心輸出量沒有改變甚至增加提示陽性69當前第69頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--血管擴張試驗大部分肺動脈高壓病人（75%）急性血管擴張試驗陰性血管擴張試驗陽性病人可口服鈣通道阻滯劑擴張血管

70當前第70頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--前列腺素（靜脈）持續(xù)靜脈注射依前列醇（Epoprostenol）是肺動脈高壓最有效的方法血管擴張試驗陰性者也有改善，提示長期治療可能影響細胞增殖FDA：PPH或與硬化癥相關肺動脈高壓依前列醇可應用于肺動脈高壓但肺實質和左心功能正常的病人伊洛前列素（Iloprost）半衰期較長（20～30分鐘）

71當前第71頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--前列腺素（皮下）經皮Treprostinil（UT-15）可通過微泵系統(tǒng)作持續(xù)經皮輸注Treprostinil靜脈給藥時半衰期為45分鐘，而經皮下給藥時3～4小時急性血液動力學效應與靜脈前列環(huán)素相似

72當前第72頁\共有91頁\編于星期六\9點貝前列素（Beraprost）：口服前列環(huán)素口服達峰時間在30分鐘內，半衰期為30～40分鐘貝前列素應僅限于較輕肺動脈高壓病人，如NYHAII和NYHAIII早期病人

治療--前列腺素（口服）73當前第73頁\共有91頁\編于星期六\9點霧化伊洛前列素是強效的肺血管擴張劑在降低肺動脈壓力和增加心臟輸出方面比吸入NO更有效藥物作用時間短是其主要缺點，需吸入6～12次/天以保持臨床反應

治療--前列腺素（霧化）74當前第74頁\共有91頁\編于星期六\9點吸入伊洛前列環(huán)素治療嚴重肺動脈高壓OlschewskiH等NEnglJMed2002；347（5）：322－329203例患者NYHAIII或IV級特發(fā)性肺動脈高壓、膠原血管性疾病和無手術適應癥的慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的患者治療方法及療程：伊洛前列環(huán)素治療組每日吸入依洛前列環(huán)素6－9次，每次2.5或5ug，療程3個月治療--前列腺素（霧化）75當前第75頁\共有91頁\編于星期六\9點6分鐘步行距離：治療組步行距離平均增加36米NYHA功能分級：較對照組降低I-II級Malher呼吸困難指數：較對照組明顯改善肺動脈壓力：治療組明顯下降肺血管阻力：肺血管阻力明顯下降臨床惡化和死亡情況：與對照組相比無差異

吸入伊洛前列環(huán)素對于心功能III或IV級的重度肺動脈高壓患者是有效的治療--前列腺素（霧化）76當前第76頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--前列腺素（霧化）

平均步行距離變化77當前第77頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--內皮素（ET）受體拮抗劑

波生坦（Bosentan）為非選擇性ETA/ETB拮抗劑長期口服可改善肺動脈高壓病人的運動能力和血液動力學聯(lián)合內皮素拮抗劑和PGI2類似物可能比單一制劑更有效

78當前第78頁\共有91頁\編于星期六\9點Bosentan治療肺動脈高壓療效的雙盲、安慰劑對照研究RubinNEnglJMed2002；346（12）：896－903213例患者NYHAIII或IV級特發(fā)性肺動脈高壓或結締組織相關性PAH患者，均有嚴重的肺動脈高壓癥狀所有患者隨機分成安慰劑對照組以及Bosentan125mgbid治療組和Bosentan250mgbid治療組。至少治療16周，最初4周的劑量為62.5mgbid，隨后增加至目標劑量。對照組則接受相同劑量的安慰劑治療--內皮素（ET）受體拮抗劑

79當前第79頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--內皮素（ET）受體拮抗劑

步行距離變化

80當前第80頁\共有91頁\編于星期六\9點125mgbidBosentan治療肺動脈高壓是安全有效的治療--內皮素（ET）受體拮抗劑

81當前第81頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--吸入NO

快速有效的肺血管舒張劑，選擇性作用于肺血管吸入NO后血管擴張僅發(fā)生于通氣區(qū)域，改善了通氣/灌注（V/Q）的匹配，有利于氧合吸入NO生物半衰期短（3～5秒），其生物作用通過與血紅蛋白相互反應被快速消除，不會引起全身血壓下降，優(yōu)于鈣離子拮抗劑和其它血管舒張劑82當前第82頁\共有91頁\編于星期六\9點目前吸入NO已成功地用于急性病人，可作為末期肺動脈高壓病人肺移植前的一個橋梁因為NO是通過NO合成酶從L-精氨酸合成，補充L-精氨酸對肺動脈高壓病人可能有利

治療--吸入NO

83當前第83頁\共有91頁\編于星期六\9點治療--鈣通道阻滯劑

選擇性地阻滯細胞膜慢通道，減少鈣離子內流，使血管平滑肌舒張僅有1/4的病人有