腸道膽固醇吸收的心血管病風(fēng)險(xiǎn)

提綱1膽固醇代謝（肝臟和腸道）2膽固醇吸收與心血管病風(fēng)險(xiǎn)3怎樣區(qū)分患者的膽固醇代謝類型1當(dāng)前第1頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇代謝（肝臟和腸道）當(dāng)前第2頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)肝臟與腸道是膽固醇平衡最主要的兩個器官膽固醇體內(nèi)平衡是由一系列因素決定的:

膽固醇合成

食物攝入

膽固醇吸收

膽固醇排泄DietschyJMetal.JLipidRes.1993;34:1637.3當(dāng)前第3頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)肝臟在膽固醇體內(nèi)平衡中的作用當(dāng)前第4頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)PeripheralTissuesAtheromaLiverIntestine膽固醇在肝臟內(nèi)合成SynthesisAcetylCoAShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.;BuhaescuI,IzzedineH.ClinBiochem.2007;40(9-10):575.CholesterolPoolBlood5當(dāng)前第5頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestine肝臟向循環(huán)系統(tǒng)中分泌

ApoB100Lipoproteins(VLDL)VLDLCholesterolPoolVLDL=verylow-densitylipoprotein.

GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.PeripheralTissuesHepaticApoB100Blood6當(dāng)前第6頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)LiverIntestineApoB100Lipoproteins向循環(huán)系統(tǒng)中

運(yùn)輸甘油三酯，膽固醇，膽固醇TGLipoproteinLipaseLDLlDLTGVLDLAtheromaPeripheralTissuesGoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;ShepherdJ.EurHeartJSuppl.2001;3:E2.CholesterolPoolHepaticApoB100Blood7當(dāng)前第7頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)LiverIntestinePeripheralTissues肝臟可以通過LDL受體清除

ApoB100LipoproteinsLDLlDLHepaticApoB100VLDLLDLRAtheromaKesanamietal.JClinInvest.1983;71:950.;GoldsteinJL,BrownMS.JBiolChem.1974;249(16):5153.;BrownMS,GoldsteinJL.ProcNatlAcadSci.1974;71:788.;GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Rudlingetal.

ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.CholesterolPoolBlood8當(dāng)前第8頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineLDL-C占循環(huán)中膽固醇的2/3,

LDL-C可以穿透動脈內(nèi)皮PeripheralTissuesHepaticApoB100VLDLNCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Brownetal.JLipidRes.2004;45:1155.;Rudlingetal.ProcNatlAcadSci.1990;87:3469.;Simionescuetal.AnnNYAcadSci.1990;598:1.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:d332.CholesterolPoollDLLDLBlood9當(dāng)前第9頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues肝臟可以清除乳糜微滴殘留物CMRAbsorptionRemnantreceptorsIntestinalApoB48Rohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CholesterolPoolLipoprotein

LipaseTGTGCMBlood10當(dāng)前第10頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestinePeripheralTissues膽固醇通過高密度脂蛋白膽固醇和CETP從動脈壁和周邊組織清除LDL-C和乳糜微粒LDLRSR-BIFreeCholesterolRemnantreceptorsBarteretal.BiochimBiophysActa.1982;713:136.;Lewis,Rader.CircRes.2005;96:1221.;NCEPATPIII.Circulation.2002;106:3143.;Rader.JClinInvest.2006;116(12):3090.;Singhetal.JAmerMedAssoc.2007;298(7):786.CholesterolPoolLCATNascent

HDLCETPTGCECMRLDL/VLDLHDLCETPTGCEBlood11當(dāng)前第11頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)腸道在膽固醇體內(nèi)平衡中的作用當(dāng)前第12頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineCholesterolPoolPeripheralTissues肝臟向腸道分泌游離膽固醇和膽汁酸FreeCholBileAcidsCholesterolPool(Micelles)75%Biliary

cholHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.

Blood13當(dāng)前第13頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverPeripheralTissues膽汁中的膽固醇（75%）與膳食中的膽固醇（25%）在腸道混合形成聚集體CholesterolPool(Micelles)CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineHui,Howles.SemCellDevelopBiol.2005;16:183.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.Blood14當(dāng)前第14頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverPeripheralTissuesNPC1L1決定腸道吸收的膽固醇CholesterolPool(Micelles)NPC1L1Altmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineBlood15當(dāng)前第15頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineNPC1L1CholesterolPoolFreeCholBileAcids75%Biliary

chol25%

DietarycholAltmannetal.Science.2004;303:1201.;

Davisetal.JBiolChem.2004;279:33586.

NPC1L1決定腸道吸收的膽固醇PeripheralTissuesBlood16當(dāng)前第16頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)IntestinalLumenEnterocyte(Jejunum)Lymph吸收的膽固醇和甘油三酯被包裝成乳糜微粒進(jìn)入

淋巴液NPC1L1CholesterolCholesterolEsterACAT2FattyAcidMonoglyceride+DGATTriglycerideChylomicronApoB48ACAT=acylco-A:cholesterolacyltransferase;DGAT=diacylglycerolacyltransferase;MPT=microsomaltriglyceridetransferproteinMTPABCG5/8CohenDE,ArmstrongEJ.In:PrinciplesofPharmacologySecondEdition,Golanetal,eds.Philadelphia:Lippincott,WilliamsandWilkins;2007.;Wang.AnnRevPhysiol.2007;69:221.;Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.FreeCholesterolTriglycerideLipase17當(dāng)前第17頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestine吸收的膽固醇和固醇類物質(zhì)可以通過ABCG5/8反向轉(zhuǎn)運(yùn)回腸道CholesterolPool(Micelles)NPC1L1ABCG5/8Bergeetal.Science.2000;290:1771.;Leeetal.NatGenet.2001;27:79.;Yuetal.JClinInvest.2002;110:671.IntestinalApoB48CholesterolPoolCMPeripheralTissuesBlood18當(dāng)前第18頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiver大部分腸道吸收的膽固醇通過ApoB48Lipoproteins轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CholesterolPool(Micelles)NPC1L1IntestinalApoB48CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineLipoprotein

LipaseTGTGBileAcidsRohlmanetal.JClinInvest.1998;101:689.;Yu,Cooper.FrontBiosci.2001;6:332.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3:E2.CMRCMPeripheralTissuesBlood19當(dāng)前第19頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiver一些膽固醇可以直接透過動脈壁CholesterolPool(Micelles)NPC1L1CholesterolPoolFreeChol75%Biliary

chol25%

DietarycholIntestineIntestinalApoB48BileAcidsMamoJC,WheelerJR.CoronArteryDis.1994;5(8):695.;Paletal.ClinChemLabMed.2003;41(6):792.;NCEPATP.Circulation.2002;106:3143.CMRCMPeripheralTissuesBlood20當(dāng)前第20頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineCholesterolPool當(dāng)乳糜微滴膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟

可以通過LDL-C或膽汁外排分布到肝外組織BileAcidsCholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1HepaticApoB100IntestinalApoB48FreeCholGoldstein,Brown.Science.2001;292:1310.;Quintaoetal.JLipidRes.1971;12:233.75%Biliary

cholCMRCMVLDLlDLLDLPeripheralTissuesBlood21當(dāng)前第21頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineCholesterolPool(Micelles)25%

Dietarychol95%的膽汁在回腸重吸收回肝臟ASBTCholesterolPoolFreeCholASBT=apicalsodiumbileacidtransporter.Alrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood22當(dāng)前第22頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestine腸道內(nèi)剩余膽固醇將排出CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholFecal

sterolsCholesterolPoolFreeCholPloschetal.JBiolChem.2002;277:33870.BileAcids75%Biliary

cholPeripheralTissuesBlood23當(dāng)前第23頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestine由于膽汁膽固醇被重吸收

一部分膽固醇返回到肝臟和循環(huán)CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1FreeCholFecal

sterolsCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholVLDLlDLLDLCMRCMBloodPeripheralTissues24當(dāng)前第24頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestine一部分膽固醇可以在肝臟和腸道之間反復(fù)循環(huán)CholesterolPool(Micelles)NPC1L1FreeCholCholesterolPoolBileAcidsAlrefai,Gill.PharmRes.2007;24(10):1803.;Huffetal.ArterioThrombVascBiol.2002;22:1884.75%Biliary

cholASBTCMRCMBloodPeripheralTissues25當(dāng)前第25頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)AtheromaLiverIntestineLDL和

其他循環(huán)中的脂蛋白

和肝臟與腸道膽固醇池密切相關(guān)CholesterolPool(Micelles)25%

DietarycholNPC1L1BileAcidsFreeCholFecal

sterolsCholAcetylCoARemnantreceptorsHepaticApoB100IntestinalApoB48GoldsteinJL,BrownMS.Science.2001;292:1310.;Shepherd.EurHeartJ.2001;3(supplE):E2.;Turley,Dietschy.PrevCardiol.2003;6(1):29.LDLR75%Biliary

cholCholesterolPoolCMRCMVLDLlDLLDLBloodPeripheralTissues26當(dāng)前第26頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)Summary肝臟和腸道在膽固醇動態(tài)平衡中扮演重要的角色肝臟是通過合成膽固醇，吸收循環(huán)中的膽固醇，以及膽汁排泄到腸，調(diào)節(jié)肝臟膽固醇池大小。腸道吸收來自飲食和膽汁的膽固醇，并通過腸道排泄清除膽固醇。膽固醇可以在肝臟，腸道和循環(huán)系統(tǒng)中反復(fù)循環(huán)27當(dāng)前第27頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇吸收與心血管病風(fēng)險(xiǎn)當(dāng)前第28頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)血液中膽固醇水平和心血管事件正相關(guān)theFraminghamstudy.AmJMed1984;76:4–12.29當(dāng)前第29頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)降低血液中膽固醇水平的藥物抑制合成的藥物

他汀類

貝特類抑制吸收的藥物樹脂類植物固醇

依折麥布30當(dāng)前第30頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)抑制膽固醇合成與心血管病風(fēng)險(xiǎn)LancetNeurol2009;8:453–6331當(dāng)前第31頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)抑制膽固醇合成與心血管病風(fēng)險(xiǎn)Finnish4SInvestigators.BMJ1998;316:1127–3032當(dāng)前第32頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)抑制膽固醇吸收與心血管病風(fēng)險(xiǎn)POSCH-study(POSCH).NEnglJMed1990;323:946–55.33當(dāng)前第33頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)抑制膽固醇吸收與心血管病風(fēng)險(xiǎn)01234505101520風(fēng)險(xiǎn)比0.83（0.74–0.94）

Logrank2P=0.0022安慰劑依折麥布/辛伐他汀隨訪年出現(xiàn)事件的比例（%）

17%Baigentetal.Lancet2011June9;online34當(dāng)前第34頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)高膽固醇血癥機(jī)制小腸膽固醇過度吸收（飲食和膽酸）肝代償性膽固醇合成LDLR表達(dá)↓膽固醇的清除血膽固醇水平↑當(dāng)前第35頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇平衡與心血管風(fēng)險(xiǎn)Framingham后代研究：

危險(xiǎn)因素與CVD的相關(guān)性O(shè)ddsRatios–UnivariantAnalysisMatthen,NetalPoster-AHAScientificSessions,2005傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素合成標(biāo)志物吸收標(biāo)志物合成/吸收比值FraminghamOffspringStudy:AssociationBetweenRiskFactorsandCVDStatus36當(dāng)前第36頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇平衡與心血管風(fēng)險(xiǎn)SilbernagelG.etc.J.LipidRes.2009.50:334–341502553793592FriesingerScore(4categories）)N高膽甾烷醇（吸收）/膽固醇比值對應(yīng)高FSLURICstudy：膽固醇平衡與冠心病嚴(yán)重性37當(dāng)前第37頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)新的認(rèn)識膽固醇代謝在冠心病中的作用已經(jīng)超越了我們以往的認(rèn)識。有關(guān)膽固醇吸收和合成的標(biāo)志物可能成為反映冠心病進(jìn)展新的血漿標(biāo)志物。38當(dāng)前第38頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)怎樣區(qū)分患者的膽固醇代謝類型當(dāng)前第39頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)正常人群中膽固醇吸收率1st2nd3rd4th5th6th7th8th9th10th由于個體差異，膽固醇吸收效率在人群高度變異，這種高吸收或低吸收現(xiàn)象具有遺傳性。BosnerMSetal.JLipidRes1999;40:302-308.55%40當(dāng)前第40頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)評價(jià)膽固醇代謝的指標(biāo)LIVERAcetyl-CoACholesterolGUT吸收合成Lathosterol植物固醇高吸收個體高合成個體植物固醇HIGHLOWHIGHLOW膽固醇前體膽固醇41當(dāng)前第41頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)常見膽固醇代謝血清標(biāo)志物膽固醇合成角鯊烯

（Squalene）

2,4－去氫膽固醇

（Desmosterol）7－脫氫膽固醇

7-dehydrocholesterol7-烯膽脘醇

Lathosterol膽固醇吸收β-谷固醇

（β-Sitosterol）菜油固醇

（Campesterol）豆固醇

（Stigmasterol）膽甾烷醇

（

Cholestanol）42當(dāng)前第42頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇代謝標(biāo)志物的檢測方法臨床常用TC、LDL-C等指標(biāo)只能說明患者血中膽固醇水平的高低，不能反映膽固醇代謝的狀態(tài)。以往標(biāo)志物檢測同位素示蹤法

靜脈注射或口服同位素標(biāo)記物3H-膽固醇，先入肝，后到腸，在糞便中，如按一定的間隔取血和糞便，費(fèi)時費(fèi)力，不利于推廣。傳統(tǒng)方法43當(dāng)前第43頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)膽固醇代謝標(biāo)志物的檢測方法氣相色譜-氫火焰離子化檢測器可測定人血清中角鯊烯及2,4-脫氫膽甾烷醇、7-烯膽甾烷醇、菜油固醇、豆固醇和β-谷固醇等5種非膽固醇類固醇。重現(xiàn)性好、精密性高，可為個體化治療中臨床診斷提供依據(jù)。44當(dāng)前第44頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)各種檢測方法都存在臨床簡便性的問題是否能叢病人特點(diǎn)判定高吸收的風(fēng)險(xiǎn)？45當(dāng)前第45頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)高膽固醇吸收病人的特點(diǎn)代謝綜合征2型糖尿病正在使用抑制吸收藥物治療46當(dāng)前第46頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)代謝綜合征當(dāng)前第47頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究依折麥布10mg計(jì)算機(jī)斷層掃描內(nèi)臟脂肪變化安慰劑6個月門診代謝綜合征患者63.7±10.4歲78例EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.48當(dāng)前第48頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.49當(dāng)前第49頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)臟脂肪影響的研究EurJClinInvest.2012Dec;42(12):1287-94.50當(dāng)前第50頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)皮影響

（PANACEAstudy）100例肥胖并伴有代謝綜合征患者80mg80mg10mg/10mg10mg/10mgAtherosclerosis.2012Dec651當(dāng)前第51頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布對代謝綜合征患者內(nèi)皮影響

（PANACEAstudy）Atherosclerosis.2012Dec6依折麥布10mg+辛伐他汀10mg組與辛伐他汀80mg組降脂療效相同的情況下能更多改善FMD值，改善血管內(nèi)皮病變程度52當(dāng)前第52頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布可以改善代謝綜合征患者病變情況在人類數(shù)據(jù)中，依折麥布改善:接受減重飲食的胰島素抵抗的肥胖患者的肝臟脂肪變性、炎癥和LDL-apoB-100代謝Chanetal.DiabetesCare2010;33:1134-9

NAFLD患者的代謝、生化和組織學(xué)異常Parketal.JGastroenterol2010;45:159-7053當(dāng)前第53頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)2型糖尿病當(dāng)前第54頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)IN-CROSS研究:有和沒有T2DM患者的主要終點(diǎn)-27.7%-17.0%亞組交互治療p-值=0.015LDL-C較基線的平均變化%-30.3%-11.5%-26.5%-18.0%較基線平均變化%（SE）Vaverkovaetal.CardiovascTher2010,Jul7n3052969480211216p<0.001當(dāng)前第55頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)依折麥布聯(lián)合辛伐他汀的

糖尿病血脂異常（ESD）研究108例辛伐他汀40mg/天治療后仍然TC>135mg/dL的T2D患者隨機(jī)接受依折麥布10mg或者安慰劑2個月

依折麥布組 -30.9%

安慰劑組 NSp<0.0001LDL-CRuggeneutietal.DiabetesCare,online,June21,2010當(dāng)前第56頁\共有61頁\編于星期六\9點(diǎn)27項(xiàng)試驗(yàn)薈萃分析在糖尿病和非糖尿病比較療效LDL-C非HDL-CApoB/ApoA1有糖尿病無糖尿病有糖尿病無糖尿病有糖尿病無糖尿病較基線變