腫瘤相關(guān)性貧血9

貧血是指外周血中單位容積內(nèi)紅細胞(RBCs)數(shù)減少或血紅蛋白（Hb）濃度減低，致使機體不能對周圍組織細胞充分供氧的疾病。腫瘤相關(guān)性貧血(cancerrelatedanemia，CRA)是指腫瘤患者在其疾病的發(fā)展過程中以及治療過程中發(fā)生的貧血，是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一。背景當前第1頁\共有41頁\編于星期四\11點2010年，經(jīng)過五年的多次修改，《EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國專家共識》在CSCO年會上公布。這是中國首次公布腫瘤相關(guān)性貧血共識。2012年，該《共識》升級為《腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南》，中國關(guān)于腫瘤相關(guān)性貧血的診療開始走入正式化和規(guī)范化。背景當前第2頁\共有41頁\編于星期四\11點一、腫瘤相關(guān)性貧血的概述二、腫瘤相關(guān)性貧血的治療三、腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南內(nèi)容當前第3頁\共有41頁\編于星期四\11點

☆1.腫瘤相關(guān)性貧血的分級和分類☆2.腫瘤相關(guān)性貧血的流行病學情況☆3.腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)一、概述4當前第4頁\共有41頁\編于星期四\11點1.1按照貧血嚴重程度分級1.2按照腫瘤相關(guān)性貧血的形成原因進行分類1.3按照紅細胞形態(tài)學分類1.分級和分類5當前第5頁\共有41頁\編于星期四\11點貧血分級標準：

NCI(NationalCancerInstitute,美國國立腫瘤研究所）標準

WHO(WorldHealthOrganization,世界衛(wèi)生組織)標準兩者主要區(qū)別：輕中度貧血的分級差別歐美國家大多采用NCI貧血分級標準本共識基本上采用NCI標準

1.1按照貧血嚴重程度分級當前第6頁\共有41頁\編于星期四\11點腫瘤貧血嚴重程度分級：109.5986.5636.58JNatlCancerInst,1999張之南等，《血液病診斷及療效標準》，2007級別NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中國（Hbg/dL）[4]0級（正常）1級（輕度）2級（中度）3級（重度）4級（極重度）<6.5<6.5<3.06.5~7.96.5~7.93.1~6.08.0~10.08.0~9.46.1~9.010.0~正常值*9.1~正常值*正常值*≥11正常值*9.5~10.9注：*男性>12g/dL，女性>11g/dL

1.1按照貧血嚴重程度分級當前第7頁\共有41頁\編于星期四\11點1.1按照貧血嚴重程度分級1.2按照腫瘤相關(guān)性貧血的形成原因進行分類1.3按照紅細胞形態(tài)學分類12腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）

化療導致的腫瘤相關(guān)性貧血

1.分級和分類8當前第8頁\共有41頁\編于星期四\11點腫瘤細胞侵犯骨髓營養(yǎng)不良出血溶血貧血炎性細胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)減少減少抑制 EPO生成鐵釋放紅系祖細胞增殖腫瘤相關(guān)性炎癥非化療導致的腫瘤相關(guān)性貧血造血系統(tǒng)對貧血反應(yīng)遲鈍9當前第9頁\共有41頁\編于星期四\11點腫瘤細胞紅系細胞凋亡腎臟損害化療影響內(nèi)源性EPO減少而引起貧血我是2012新增內(nèi)容！返回腫瘤化療引起骨髓抑制及腎毒性造成紅細胞系損傷腫瘤相關(guān)性貧血（化療相關(guān)）10當前第10頁\共有41頁\編于星期四\11點從形態(tài)學角度

小細胞貧血正常細胞貧血大細胞貧血

1.3按照紅細胞形態(tài)學分類當前第11頁\共有41頁\編于星期四\11點正常細胞性貧血當前第12頁\共有41頁\編于星期四\11點小細胞性貧血缺鐵

炎性反應(yīng)小細胞性貧血的紅細胞體積小,紅細胞平均體積(MCV)<80fl

吸收不足

如胃切除術(shù)

失血性鐵丟失過多

如子宮、胃腸道或泌尿道出血

其他的腫瘤相關(guān)性因素

如厭食導致的鐵攝入不足

腫瘤壞死因子、白介素、干擾素腎臟細胞受到破壞鈍化了氧分壓感受器進而使腎臟釋放EPO不足當前第13頁\共有41頁\編于星期四\11點大紅細胞性貧血

干擾紅細胞前體DNA合成

食欲不振抗腫瘤藥物(甲氨碟呤,培美曲塞)當前第14頁\共有41頁\編于星期四\11點

☆1.腫瘤相關(guān)性貧血的分級和分類☆2.腫瘤相關(guān)性貧血的流行病學情況☆3.腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)一、概述15當前第15頁\共有41頁\編于星期四\11點歐洲癌癥貧血調(diào)查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)歐洲癌癥貧血調(diào)查組(ECAS)2004年對24個歐洲國家的15367例腫瘤患者進行的前瞻性流行病學研究，隨訪6個月，對包括腫瘤類型、體能狀態(tài)、Hb水平、腫瘤治療方案和貧血的治療方案進行了分析。初診時貧血發(fā)生率為39.3%，治療后發(fā)生貧血發(fā)生率為67%，而晚期腫瘤可達到86%。當前第16頁\共有41頁\編于星期四\11點

調(diào)查結(jié)果顯示,腫瘤患者的貧血患病率為53.7%(Hb<10g/dL,15.2%),其中38.9%的患者得到抗貧血的治療(17.4%接受EPO治療;14.9%接受輸血治療;6.5%接受口服鐵劑治療)?；颊唛_始接受貧血治療時的平均Hb為9.7g/dL。當前第17頁\共有41頁\編于星期四\11點中國腫瘤貧血調(diào)查

回顧分析了自1995年至2006年在國內(nèi)15家醫(yī)院確診的腫瘤患者的貧血情況?；€期收集了人口學資料、疾病狀態(tài)、既往抗腫瘤治療措施、1個月內(nèi)糾正貧血的治療方式等資料。隨訪期間收集了抗腫瘤治療情況、糾正貧血治療方式,在這些資料的基礎(chǔ)上進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。當前第18頁\共有41頁\編于星期四\11點國內(nèi)腫瘤相關(guān)貧血的治療現(xiàn)狀中國貧血調(diào)查的報告結(jié)果：2000多例患者中，貧血者為757例（≈35%）大部分病人未得到治療，接受糾正貧血者僅在HB<8g/dl因CRA接受輸注紅細胞懸液者82例（10.83%）而接受過EPO治療者僅12例（1.59%）表8腫瘤相關(guān)性貧血的治療情況（貧血患者757例）貧血程度EPO治療輸血口服鐵劑無治療nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合計重度貧血中度貧血輕度貧血當前第19頁\共有41頁\編于星期四\11點腫瘤貧血比較：中國vs.歐洲發(fā)生率：中國略低重度貧血：中國較多治療手段：國外貧血治療比例較高，并以EPO治療為主要手段治療指征：國外HB<10g/dl

必需治療

國內(nèi)

HB<7-8g/dl

才考慮治療

歐洲

VS.中國

治療比例39%12.42%輸血比例14.9%10.83%EPO比例17.4%1.59%當前第20頁\共有41頁\編于星期四\11點腫瘤相關(guān)性貧血的臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：CRA較缺鐵性貧血患者的EPO水平低腫瘤患者Hb和EPO之間的反饋調(diào)節(jié)減弱可能更容易出現(xiàn)貧血癥狀(較高Hb就出現(xiàn)癥狀)影響：導致腫瘤患者生活質(zhì)量下降的一個重要因素CRA會加劇腫瘤乏氧。越來越多的證據(jù)表明乏氧不僅產(chǎn)生影響腫瘤播散的蛋白質(zhì)組學改變，導致腫瘤惡性進展，同時乏氧也會影響多種抗腫瘤治療的效果，從而影響腫瘤病人的預后21當前第21頁\共有41頁\編于星期四\11點一、腫瘤相關(guān)性貧血的概述二、腫瘤相關(guān)性貧血的治療三、腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南內(nèi)容當前第22頁\共有41頁\編于星期四\11點2.1

輸血治療在Hb下降至7g/dl或8g/dl之前，原則上不考慮輸血可考慮輸血：Hb<7g/dL臨床急需糾正缺氧狀態(tài)對EPO治療無效的慢性癥狀性貧血沒有時間和機會接受EPO治療的嚴重貧血優(yōu)點起效快可用于EPO無效的病人缺點過敏反應(yīng)急性溶血反應(yīng)同種異體免疫反應(yīng)心源性肺水腫病毒感染的風險當前第23頁\共有41頁\編于星期四\11點輸血的問題：病毒感染病毒感染：中國主要是病毒性肝炎，尤其是丙肝丙型病毒性肝炎最常見的傳播途徑：輸血、血漿、血制品等，

80-90%的輸血后肝炎為丙型肝炎丙型肝炎高危人群

接受過輸血、做過血液透析、器官移植、使用過非一次性注射器和未經(jīng)嚴格消毒的五官科器械、各種內(nèi)鏡等當前第24頁\共有41頁\編于星期四\11點近20年來，由于血液檢驗技術(shù)的改善，美國因輸血導致的病毒感染（主要為艾滋?。┟黠@下降，相比，過分應(yīng)用EPO來預防貧血可能導致病人的生存期縮短，因此，美國EPO主要用于減少腫瘤化療引起的貧血，并嚴格控制EPO的預防性使用

本指南認為：在權(quán)衡導致病毒性肝炎風險方面，治療CRA，推薦EPO的使用等級，中國應(yīng)強于歐美國家丙型病毒性肝炎當前第25頁\共有41頁\編于星期四\11點EPO治療：CRA常用的治療方法優(yōu)點：符合正常生理提高患者的生活質(zhì)量可用于門診病人

耐受性好爭論：EPO縮短病人生存期？

2.2EPO治療當前第26頁\共有41頁\編于星期四\11點Lancet薈萃分析*：Recombinanthumanerythropoiesis-stimulatingagentsandmortalityinpatientswithcancer:ameta-analysisofrandomisedtrials*JCO薈萃分析**：PooledAnalysisofIndividualPatient-LevelDataFromAllRandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledTrialsofDarbepoetinAlfaintheTreatmentofPatientsWithChemotherapy-InducedAnemia***JBohlius,etal,Lancet2009;373:1532-42**HeinzLudwig，et，JCO,VOLUME27NUMBER17JUNE102009:2838-47結(jié)論：ESAs縮短了患者的總體生存時間ESAs縮短了無進展生存時間ESAs促進腫瘤進展結(jié)論：ESAs不會增加死亡率，也不會對無進展生存時間和疾病進展產(chǎn)生影響兩篇薈萃分析對這個砝碼的選擇當前第27頁\共有41頁\編于星期四\11點23Lancet薈萃分析*：2009.5.2.發(fā)表53個臨床研究時間跨度：1985–200813,933癌癥患者53％有安慰劑對照；30％有隨機抽樣步驟；70％臨床研究完成（4％提前終止，26％尚在進行中）JCO薈萃分析*：2009.6.10.發(fā)表6個臨床研究時間跨度：2002–20072122癌癥患者100％有安慰劑對照；100％有隨機抽樣步驟；100％臨床研究完成38個研究針對腫瘤化療病人3個研究針對腫瘤放療病人5個研究針對腫瘤放化療病人5個研究針對未接受化療或放療的腫瘤病人2個研究的病人貧血原因不詳6個研究全部針對腫瘤化療病人兩篇薈萃分析的納入研究對比1.Lancet薈萃分析納入多個超適應(yīng)癥使用ESAs的研究，如針對放療或者不進行化療或放療的患者。而JCO研究只在適應(yīng)癥規(guī)定的化療研究之內(nèi)。2.Lancet薈萃分析納入的研究在安慰劑對照，隨機抽樣步驟方面均不如JCO薈萃分析定義明確。3.Lancet薈萃分析的研究終點定義不如JCO薈萃分析清晰。納入研究對比當前第28頁\共有41頁\編于星期四\11點24Lancet薈萃分析JCO薈萃分析病人組成分析1.Lancet薈萃分析中，乳腺癌和頭頸癌的病人比重過大，占

37.1%2.JCO薈萃分析中，乳腺癌病人占9.8%，頭頸癌未及。3.乳腺癌和頭頸癌是NCCN用藥指南中明確的ESAs用藥風險腫瘤。病人組成對比當前第29頁\共有41頁\編于星期四\11點ESAs不會增加死亡率（危險比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不會對無進展生存時間（危險比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病進展（危險比=0.92；95%CI，0.82至1.03）產(chǎn)生影響。ESAs能增加血栓事件的風險（危險比=1.57；95%CI，1.10至2.26）?？偵鏁r間和無進展生存時間沒有受到基礎(chǔ)血紅蛋白水平的影響，而似乎血紅蛋白能達到超過12或13g/dL的患者具有更長的總生存時間和無進展生存時間。輸血與死亡和疾病進展風險增加相關(guān)聯(lián)。對于沒有輸血的患者，血紅蛋白增加比率不會增加不良結(jié)果的風險。與對照組相比，使用ESAs的試驗組能顯著降低接受1次或1次以上輸血的風險。25JCO薈萃分析結(jié)果當前第30頁\共有41頁\編于星期四\11點雖然僅在較高目標血紅蛋白水平（>12g/dl）的研究中觀察到化療背景下ESA有關(guān)的死亡信號，但并非所有此類化療研究都曾報告該信號（Pirker等，2008）ESA有關(guān)的死亡機制不太可能僅是較高的血紅蛋白值多項分析表明：ESA治療有弱反應(yīng)的患者（即，血紅蛋白水平僅有很小的升高或根本無升高；n=1089）與對ESA治療反應(yīng)良好的患者（n=385）相比，死亡率高兩倍弱ESA反應(yīng)者似乎傳遞死亡信號，但是死亡率增加的原因仍不清楚。對ESA治療的弱反應(yīng)可能是這些患者較差預后的一個標志當前的ESA標簽信息推薦在Hb無反應(yīng)的癌癥患者中停止使用ESAEPO是否有促進腫瘤進展尚無定論當前第31頁\共有41頁\編于星期四\11點EPO是否有促進腫瘤進展的可能尚無定論如何應(yīng)對？不主張在或腫瘤患者沒有貧血或者未進行化療時使用EPO控制靶目標值在10-12g/dl監(jiān)控Hb與Hct，防止過度紅細胞生成引起的血栓事件不用于單純性腫瘤相關(guān)性貧血患者不用于放療相關(guān)貧血患者牢記REMS(RiskEvaluationandMitigrationStrategy,REMS)REMS：對于ESA類藥物的風險評估與最小化策略-在使用促紅素類藥物前要評估此類藥物帶來的風險和對病人的利益（使用EPO最大益處在于減少輸血）。-正確的使用促紅素類藥物的策略是：在有效升高血紅蛋白的前提下使用相對保守的藥量。EPO是否有促進腫瘤進展尚無定論當前第32頁\共有41頁\編于星期四\11點一、腫瘤相關(guān)性貧血的概述二、腫瘤相關(guān)性貧血的治療三、腫瘤相關(guān)性貧血臨床實踐指南內(nèi)容當前第33頁\共有41頁\編于星期四\11點指南1腫瘤相關(guān)性貧血診斷以及病情評估Hb<11g/dlOrHb低于基線值≥2g/dlb腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）非腫瘤相關(guān)性貧血出血溶血營養(yǎng)缺乏癥遺傳性腎功能不全單純性缺鐵單獨放射治療根據(jù)病因進行治療a：在很多情況下，患者的血紅蛋白基線線值比較高，這很容易就掩蓋了正在進行的貧血。故根據(jù)近期檢查血紅蛋白下降值≥2g／dL的患者也需要關(guān)注指南2當前第34頁\共有41頁\編于星期四\11點指南2腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）的治療腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）實體腫瘤根據(jù)病因進行治療進行鐵指標研究，根據(jù)需要進行補鐵a如有明顯癥狀進行即進行輸血3.4，見指南4無明顯癥狀密切觀察不適用EPO類藥物造血系統(tǒng)惡性腫瘤MDS見指南其他造血系統(tǒng)惡性腫瘤根據(jù)相關(guān)指南進行病因治療根據(jù)癥狀進行輸血c，見指南4還需要進行研究確定是否適用EPO類藥物治a：在使用EPO同時，建議根據(jù)情況對患者進行補鐵治療，推薦采用靜脈注射蔗糖鐵，見指南8.9b：根據(jù)中國輸血法規(guī)定，只有患者血紅蛋白下降到6g/dl,才允許輸血c：輸血能增加患者血栓形成風險，預防患者血栓形成風險，見指南5當前第35頁\共有41頁\編于星期四\11點指南1腫瘤相關(guān)性貧血診斷以及病情評估Hb<11g/dlOrHb低于基線值≥2g/dlb腫瘤相關(guān)性貧血（非化療相關(guān)）腫瘤化療引起的貧血血液學檢查b病情評估貧血嚴重性輕度中度重度極重度癥狀嚴重性生理性癥狀心臟癥狀肺部癥狀伴隨癥狀心臟病史/失代償慢性肺疾病腦血管疾病指南3非腫瘤相關(guān)性貧血出血溶血營養(yǎng)缺乏癥遺傳性腎功能不全單純性缺鐵單獨放射治療根據(jù)病因進行治療指南2當前第36頁\共有41頁\編于星期四\11點指南3腫瘤化療相關(guān)性貧血治療腫瘤化療引起貧血癥狀評估重度以上的貧血患者中度并伴隨有嚴重癥狀的，需立即糾正Hb的患者以往使用EPO無效的患者可以考慮輸血并見指南4輸血以及使用EPO均能增加患者血栓形成風險，預防患者血栓形成風險，詳見指南5推薦使用EPO藥物進行治療b治療方法見指南5輕度貧血患者中度但不伴隨有嚴重癥狀的，休息和加強營養(yǎng)即可改善癥狀的患者有輸血過敏史的患者a:2009年6月在JCO雜志發(fā)表的薈萃分析表明

，輸血和EPO類藥物僅能增加患者血栓形成風險b:在使用EPO同時，建議根據(jù)情況對患者進行補鐵治療，推薦采用靜脈注射蔗糖鐵，見指南8,9當前第37頁\共有41頁\編于星期四\11點指南4腫瘤患者輸血相關(guān)適應(yīng)癥腫瘤患者紅細胞輸注的適應(yīng)癥a以及目標值Hb<6g/dl無癥狀，無明顯的合并癥觀察定期再評價無癥狀，有并存病或高風險（1）并存病心臟病包括充血性心力衰竭和冠心病慢性肺病腦血管疾病（2）高風險近期增強化療或放療伴有血

紅蛋白遞減有癥狀持續(xù)心動過速，呼吸急促，胸痛，運動性呼吸困難，輕度頭痛，暈厥，影響工作和慣?；顒拥闹囟绕谶M行紅細胞輸注考慮紅細胞輸注當前第38頁\共有41頁\編于星期四\11點無癥狀目標值：無急性冠脈綜合癥的血流動力學穩(wěn)定的慢性貧血患者：輸血的目標是將血紅蛋白維持在7-9g/dL。有癥狀目標值：急性出血，伴有血流動力學不穩(wěn)定或氧氣輸送不充足的證據(jù)：輸