藥物性肝病發(fā)病的機(jī)制和診治詳解

藥物性肝病發(fā)病的機(jī)制和診治詳解演示文稿當(dāng)前第1頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（優(yōu)選）藥物性肝病發(fā)病的機(jī)制和診治當(dāng)前第2頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)普通藥理學(xué)將有活性的藥物降低活性或使其完全失活的代謝過程稱為解毒(detoxication)和滅活(inactivation)。但機(jī)體內(nèi)藥物經(jīng)代謝反應(yīng)不僅限于失活，很多藥物在機(jī)體內(nèi)首先進(jìn)行代謝性活化(metabolicactivation)反應(yīng)。這些藥物前體被激活后多數(shù)毒性下降，但也有活化后代謝產(chǎn)物毒性增加，如這些活化中間體過度生成，與細(xì)胞成分結(jié)合后可引起臟器損傷。當(dāng)前第3頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化

第一相氧化還原反應(yīng)機(jī)體向母藥加入極性基團(tuán)(eg,OH,COOH,NH2,SH2)，使藥物極性增強(qiáng)，或使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團(tuán)。水解反應(yīng)將脂類及酰胺類分解為開放的極性基團(tuán)。第二相氧化、還原和水解產(chǎn)物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配對結(jié)合，使親脂性化合物更具極性。繼而這些極性的代謝產(chǎn)物通過膽汁(>0.4nm)或尿液(<0.2nm)排出。第三相藥物從細(xì)胞內(nèi)主動轉(zhuǎn)運(yùn)。在肝細(xì)胞中，由小管膜上的運(yùn)載體（如MDR2）完成。當(dāng)前第4頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)上述藥物代謝反應(yīng)與眾多酶系相關(guān)，細(xì)胞色素P450(cytochromeP450，以下稱CYP)的氧化反應(yīng)極為活躍，幾乎能代謝所有脂溶性藥物，但同時也會產(chǎn)生有毒性的活性代謝中間產(chǎn)物。由于肝臟的CYP活性為其他臟器的數(shù)十倍，藥物有害反應(yīng)最易發(fā)生在CYP的重要酶系而導(dǎo)致藥物性肝病。當(dāng)前第5頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)二、藥物性肝損害機(jī)制藥物性肝病可區(qū)分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。近年來,由于對新藥的篩選越來越嚴(yán)格、對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測更加嚴(yán)密,臨床上直接肝細(xì)胞毒性藥物引起的肝病比例下降。當(dāng)前第6頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測性,其發(fā)生機(jī)制又可以分為:代謝異常——代謝特異質(zhì)(metabolicidiosyncrasy)過敏反應(yīng)——過敏特異體質(zhì)(hypersensitiveidiosyncrasy)當(dāng)前第7頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)越來越多的證據(jù)表明，特異體質(zhì)與個體的細(xì)胞色素P450（CYP450）遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。由于遺傳多態(tài)性的存在,在不同的種族人群中分別表現(xiàn)出對藥物代謝的各種表型,即:超快代謝ultrarapidmetabolizer,UM強(qiáng)(快)代謝extensivemetabolizer,EM中間代謝intermediatemetabolizer,IM弱(慢)代謝poormetabolizer,PM當(dāng)前第8頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)CYP遺傳缺損表型為弱代謝型(PM)者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)副作用，與強(qiáng)代謝型（EM）相比較，弱代謝型的藥時曲線下面積*可升高10～100倍。

*(AUC藥量×?xí)r間/容積，mg?h?L-1)當(dāng)前第9頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（一）與細(xì)胞色素P450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害機(jī)制

正常情況下經(jīng)過CYP450酶催化后失活的那些藥物，由于種種原因?qū)е翪YP450酶活性降低或消失，那么未經(jīng)代謝的原藥勢必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒，藥物本身對CYP450酶的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素。CYP450酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物。這類物質(zhì)對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組份有化學(xué)毒性。產(chǎn)生了P450中間代謝物與多種蛋白質(zhì)和DNA組成的復(fù)合物的抗體。當(dāng)前第10頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)以胰島素增敏劑噻唑烷酮(thiazolidone)類的曲格列酮(trogitazone,美國商品名為Rezulin)為例：在日本自1997年3月上市至同年12月,約有15萬2糖尿病人接受治療，其間包括肝功衰竭致死在內(nèi)的肝損害病例不斷發(fā)生，引起日本國內(nèi)緊急安全通報。美國同期約50萬人接受該藥治療，同樣受到FDA高度關(guān)注。2000年3月該藥被禁用，至此，日本國內(nèi)用藥者已多達(dá)19萬人，因肝損害入院治療153例，死亡8例。當(dāng)前第11頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)曲格列酮肝損中，CYP2C19*2等位基因變異占46%。最近發(fā)現(xiàn)這些患者谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)亦存在遺傳多態(tài)性,GSTT1和GSTM1兩基因缺陷與ALT和AST升高密切相關(guān)。當(dāng)前第12頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（二）藥物性肝損害的免疫機(jī)制

與藥物的直接毒性肝損害相比，過敏反應(yīng)，即免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害有以下特點(diǎn)：不可預(yù)測性；僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；與用藥劑量和療程無關(guān)；在實(shí)驗動物模型上常無法復(fù)制；具有免疫異常的指征；可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。當(dāng)前第13頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)以下幾點(diǎn)支持藥物性肝損害與免疫介導(dǎo)有關(guān)：使用過某種藥物后,出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)；血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體；肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。當(dāng)前第14頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)(三)藥物性肝損害的氧應(yīng)激機(jī)制活性氧體系（reactiveoxygenspecies,ROS)就是各種活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物,氧自由基）及其他自由基總稱。因此，ROS為原子核外層電子軌道有單個不配對電子的原子團(tuán)和分子的總稱。很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。線粒體電子傳遞系高效率產(chǎn)生ATP，也產(chǎn)生少量O2-，使其膜處于氧應(yīng)激狀態(tài)。線粒體基質(zhì)富含Mn-SOD（超氧岐化酶），使O2-轉(zhuǎn)化為H2O2。H2O2由谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒，H2O2蓄積，生成高活性的?OH，誘發(fā)細(xì)胞傷害。當(dāng)前第15頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第16頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)廣州市第八人民醫(yī)院謝敏

242例藥物性肝病臨床分析

1：抗結(jié)核類74（30.58%）7：其他類11（4.55％）

利福平異煙肼乙胺丁醇抗風(fēng)濕（芬布芬，消炎痛）3（1.24％）

2：抗腫瘤類52（21.49%）前列康（康恩貝）2（0.83％）

環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤心血管藥（胺碘酮）1（0.41％）

5-氟尿嘧啶卡鉑順鉑抗震顫麻痹(多巴絲肼)1（0.41％）

3：中藥類43（17.77%）抗麻風(fēng)藥物1（0.41％）

治療惡性腫瘤、子宮肌去痛片(索米痛片)1（0.41％）

瘤、皮膚病及用于排石及毒品(海洛因)1（0.41％）

減肥等的復(fù)方中藥部分含麻醉藥物(甲氧氟烷)1（0.41％）

黃藥子及蒼耳子等8：抗精神病類10（4.13％）

4：抗甲亢類14（5.79％）百憂解（氟西汀）奮乃靜

甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定

5：降脂、養(yǎng)顏類14（5.79％）9：抗癲癇類6（2.48％）

力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯卡馬西平（酰胺咪嗪）丙戊酸納

排毒養(yǎng)顏膠囊及洛伐他汀等10：抗糖尿病類4（1.65％）

6：性激素類11(4.55%)達(dá)美康優(yōu)降糖降糖靈（苯乙雙胍）

口服避孕藥黃體酮康力龍11：抗生素類3（1.24％）

司坦唑醇）甲基睪丸酮氯霉素羅紅霉素酮康唑當(dāng)前第17頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)三、藥物性肝損害的分型

20世紀(jì)70年代已認(rèn)識到藥物可誘導(dǎo)與自身免疫性肝炎（AIH）極為相仿的肝損傷，現(xiàn)已知大多數(shù)藥物性慢性肝炎與AIH相關(guān)，故不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮到藥物誘導(dǎo)的AIH，病人所服用的任何藥物均應(yīng)懷疑。慢性藥物性肝炎分類應(yīng)充分考慮其與AIH的相似性特點(diǎn)，因此參照了AIH的一些相關(guān)特點(diǎn)和標(biāo)準(zhǔn)分為四型。當(dāng)前第18頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（一）I型慢性藥物性肝炎

此型為經(jīng)典的藥物誘導(dǎo)的慢性肝炎，類似1型自身免疫性肝炎（AIH-1），現(xiàn)在的發(fā)病率相當(dāng)?shù)?。此病亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎1型（DrAIH-1）。其發(fā)病機(jī)制可能是活性代謝物靶向與DNA和肌動蛋白結(jié)合引起，而不是與CYP亞型結(jié)合。高球蛋白血癥是該型的重要生化標(biāo)志，氨基轉(zhuǎn)氨酶通常在5~20倍正常上限值，有些病人可達(dá)50倍。早期LE因子和ANA可陽性，有些藥物反應(yīng)最早以LE因子陽性為特征，目前傾向于與高滴度ANA的關(guān)聯(lián)性，伴抗肌動蛋白或其它平滑肌抗體。當(dāng)前第19頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（二）Ⅱ型慢性藥物性肝炎肼屈嗪和替尼酸可引起急性或慢性肝炎，血清抗體主要直接針對CYP亞型或其它微粒體蛋白。血清學(xué)異常類似AIH-2，亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎2型（DrAIH-2）。AIH-2的靶抗原是LKM1和CYP亞型（即CYP2D6）。本型少見高γ-球蛋白血癥。本型尚可由氟烷和異煙肼引起，急性肝炎比慢性肝炎多，還伴有抗細(xì)胞器的抗體。當(dāng)前第20頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（三）Ⅲ型慢性藥物性肝炎

該型有組織學(xué)上的慢性壞死性炎癥，但不伴任何自身免疫血清學(xué)標(biāo)志，屬不典型慢性肝炎。部分服用同樣藥物的另一些病人有自身免疫的血清學(xué)特征，可考慮為同一臨床分類。臨床表現(xiàn)往往是單一癥狀，僅有轉(zhuǎn)氨酶升高，肝活檢才明確診斷，或臨床表現(xiàn)為明顯的急性肝炎，但肝活檢結(jié)果是慢性肝炎。當(dāng)前第21頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（四）Ⅳ型慢性藥物性肝炎

該類藥物性慢性肝炎更多可能是慢性中毒的結(jié)果，而不是慢性壞死性炎癥，代表藥物有對氨基乙酰酚、阿斯匹林和硝苯呋海因等。當(dāng)前第22頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)從以上分型可知，不是所有慢性藥物性肝炎者均有自身免疫肝炎的證據(jù)，血清標(biāo)志陰性的病人可能有不同的損傷機(jī)制。一些藥物可產(chǎn)生非肝靶向的自身抗體，如抗甲狀腺和紅細(xì)胞抗體，提示需要更好的診斷思路和方法來獲取AIH方面的證據(jù)。慢性藥物性肝損害尚可有脂肪變性、磷脂沉積癥、肝纖維化和肝硬化等表現(xiàn)。當(dāng)前第23頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)藥源性肝損害的臨床類型醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CIOMS)認(rèn)為：如肝功能異常持續(xù)時間不超過3個月，為“急性肝損傷”；如肝功能異常持續(xù)時間超過3個月，為“慢性肝損傷”；而我國臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細(xì)胞型、肝內(nèi)淤膽型、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。當(dāng)前第24頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)急性藥源性肝損害急性肝炎型：藥物引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害或壞死，其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗室檢查和病理改變均與急性病毒性肝炎類似。急性脂肪肝型：主要是藥物引起肝細(xì)胞的脂肪變性，其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。當(dāng)前第25頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)急性肝內(nèi)淤膽型：藥物引起膽汁分泌過程發(fā)生障礙，使膽汁不能到達(dá)十二指腸而返流入血液，臨床上引起明顯黃疸。臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎的膽汁淤積型或梗阻性黃疸?；旌闲停河性S多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實(shí)質(zhì)損害和膽汁淤積的兩種病理改變。當(dāng)前第26頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)醫(yī)學(xué)科學(xué)國際組織委員會(CIOMS)認(rèn)為：ALT≥正常上限的2倍以上可定為“肝損傷”，ALT在正常上限以上至2倍之間為“肝功能異?！保冈瓡r間延長超過50%時為“嚴(yán)重肝損傷”。，當(dāng)ALT上升至正常上限2倍以上時：ALT/ALP≥5，為肝細(xì)胞型ALT/ALP≤2，為肝內(nèi)淤膽型ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間，為混合型當(dāng)前第27頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)慢性藥源性肝損害：慢性肝炎型：臨床表現(xiàn)與病理改變均與肝炎病毒引起的慢性活動性肝炎相似。潛伏期較長，6月～2年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發(fā)生，有乏力、厭食、肝區(qū)疼痛、黃疸等癥狀，可有肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的體征，及關(guān)節(jié)痛、皮疹、閉經(jīng)、多毛、痤瘡等肝外系統(tǒng)表現(xiàn)。血清ALT升高，膽紅素升高，凝血酶原時間延長，γ-球蛋白增高，IgG、IgM增高，此外尚能檢測到自身抗體。多數(shù)病人停藥后可恢復(fù)，再次用藥癥狀迅速出現(xiàn)。當(dāng)前第28頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)慢性肝內(nèi)淤膽型：氯丙嗪和磺胺類等還可引起慢性膽汁淤積，臨床有長期黃疸的表現(xiàn)，肝、脾腫大，肝功能異常，血清ALP和膽固醇明顯增高，結(jié)合性膽紅素增高。慢性脂肪肝型：長期應(yīng)用生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素、門冬酰胺酶等可引起像長期飲酒所致的酒精性脂肪肝一樣的病理改變和臨床表現(xiàn)。當(dāng)前第29頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)肝血管病變型：6-巰代鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征。某些抗腫瘤藥物可直接損傷血管壁引起血管周圍肝細(xì)胞壞死，繼而引起肝小靜脈阻塞病。肝硬化：以上任何一型肝損害長期持續(xù)發(fā)展均可演變成為：壞死后肝硬化、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化等。當(dāng)前第30頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)其他無癥狀性肝腫大：臨床癥狀輕，但有肝臟腫大，輕度ALT和丙種球蛋白升高。病理組織學(xué)改變也很輕，僅有肝細(xì)胞肥大。腫瘤型：有些藥物，如睪丸酮、口服避孕藥可誘發(fā)肝臟良性和惡性腫瘤。影像學(xué)檢查肝內(nèi)有占位性病變。當(dāng)前第31頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)常見可引起藥物性肝病的中藥一般性肝損害，如長期或超量服用姜半夏、蒲黃、桑寄生、山慈菇等；大劑量使用天花粉或注射劑,個別可出現(xiàn)肝脾腫大。中毒性肝損害，如超量服用川楝子、黃藥子、蓖麻子、雷公藤煎劑。肝病性黃疸，如長期服用大黃或靜脈滴注四季青注射液。肝臟腫瘤，如土荊芥、石菖蒲、八角茴香、花椒、蜂頭茶、千里光等含黃樟醚；青木香、木通、硝石、朱砂等含有硝基化合物。當(dāng)前第32頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗室檢查

潛伏期多有一定的潛伏期。用藥2周內(nèi)發(fā)病者占50%～70%；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80%～90%；3個月以上發(fā)病者很少。臨床特點(diǎn)發(fā)熱為早期癥狀，約57%～75%的患者用藥后7～23天（平均14天）出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀（約60%），皮膚瘙癢（約35%～65%），黃疸（約25%～60%），皮疹（約30%～45%），淤膽型肝炎較多見。有些藥物不僅引起肝臟損害，還可使胃腸、腎、胰等多種臟器受損，如四氯化碳、撲熱息痛等。當(dāng)前第33頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)實(shí)驗室檢查肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高為本病特點(diǎn)。其次是血清膽紅素、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶和血清膽汁酸濃度增加，血漿白蛋白減少，尿三膽（+）等。末梢血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸粒細(xì)胞總數(shù)增加，后者增加10%以上者約占15～30%。當(dāng)前第34頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)也有差異肝細(xì)胞壞死類似病毒性肝炎。惡心、嘔吐、納差、黃疸、肝區(qū)疼痛，肝大，ALT、AST明顯增高，凝血酶原時間延長；嚴(yán)重者可致暴發(fā)性肝衰竭。如異煙肼、氟烷和撲熱息痛。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著大劑量應(yīng)用四環(huán)素可干擾肝內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使極低密度脂蛋白減少，肝臟分泌甘油三酯受阻，使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，成為脂肪小滴（微泡型）或脂肪大滴（巨泡型）。其臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝。肝內(nèi)淤膽睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關(guān)節(jié)丸可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。當(dāng)前第35頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)酒精性肝損害的實(shí)驗室檢查以GGT升高為主要特點(diǎn)。聯(lián)苯雙酯引起的肝損害其主要特點(diǎn)是AST明顯增高，這是其他藥源性肝損害所見不到的。當(dāng)前第36頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)四、藥物性肝損害的診斷

長期以來，有關(guān)藥物性肝病的診斷一直存在困惑發(fā)病時間存在很大差異，臨床表現(xiàn)與用藥的關(guān)系也常較隱蔽，容易被臨床醫(yī)師忽視。大多數(shù)肝臟病科相關(guān)醫(yī)師的診斷興奮點(diǎn)在常見的病毒性肝炎，或所謂的病因未定的病毒性肝炎，甚或流行一時的非甲~戊型肝炎，常忽視藥物性肝炎的存在。至今確實(shí)沒有一個很好的確診方法和非常規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前第37頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)評價藥物不良反應(yīng)仍存在很大爭議，評價術(shù)語尚無確切限定，常用如符合（compatibie）、提示（suggestive）和無結(jié)論（inconclusive）等，使其重復(fù)性差。盡管如此，在臨床專家的努力下，近20多年來有關(guān)藥物性肝炎的診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)也不斷地得到修正、演變和發(fā)展。當(dāng)前第38頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)1997年Maria等在《Hepatology》雜志上發(fā)表了改良的新的診斷標(biāo)準(zhǔn)表。該標(biāo)準(zhǔn)在用藥與肝損的時間關(guān)系、除外項目、肝外癥狀和該藥物致肝損害的報告統(tǒng)計情況等項目各自量化評分，以期進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性和可操作性(表2)。此表簡單易行,但對長潛伏期、膽汁淤積型，停藥后演變?yōu)槁院退劳稣吲cDanan評分表一級不符合達(dá)47%，二級不符合達(dá)31%。當(dāng)前第39頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第40頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)目前歐美傾向于1993年改良Danan評分表，在此基礎(chǔ)上2003年DDW日本會議提出新的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(表3)當(dāng)前第41頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)當(dāng)前第42頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)藥源性肝損害的診斷依據(jù)有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期。潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質(zhì)性者多為1～5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上；有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理或臨床表現(xiàn)，發(fā)病初期可伴有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)；停藥后肝損害可有顯著改善；能排除酒精、病毒等其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常；當(dāng)前第43頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)外周血嗜酸性細(xì)胞增多（＞6％）、假性單核細(xì)胞增多癥存在；免疫學(xué)檢查：應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動抑制因子試驗及／或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗陽性，與藥源性肝損害有關(guān)的抗胞漿細(xì)胞器自身抗體。藥物敏感試驗（+），或藥物激發(fā)試驗（+），即：相同藥物再次應(yīng)用又可引起肝損害。肝活組織檢查：肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性白細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；當(dāng)前第44頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)藥物與肝損害因果關(guān)系

和藥源性肝損害嚴(yán)重程度的判斷

國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織協(xié)會（CIOMS）于1989年6月12～13日在巴黎召開專門會議，議定的藥物所致的肝損害的評價標(biāo)準(zhǔn)。并對其肝損害的命名做了詳細(xì)的規(guī)定(見表4，表5)。當(dāng)前第45頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)表4.急性肝細(xì)胞損傷藥物副反應(yīng)起始時間與因果關(guān)系

提示相符不相符

從給藥起從給藥起從停藥起從給藥起從停藥起初次治療5～90天＜5或＞90天≤15天發(fā)生在給藥前＞15天再次治療1～15天＞15天≤15天——除緩慢代謝的藥物外當(dāng)前第46頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)表5.急性淤膽型或混合型肝損傷藥物副反應(yīng)起始時間與因果關(guān)系

提示相符不相符

從給藥起從給藥起從停藥起從給藥起從停藥起初次治療5～90天＜5或＞90天≤1月發(fā)生在給藥前＞1月再次治療1～90天＞90天≤1月————

另外，還要收集患者能排除非藥源性肝損害的資料和結(jié)果，如酒精性肝損傷、病毒性肝炎等。

當(dāng)前第47頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)但這些標(biāo)準(zhǔn)過于復(fù)雜，不易執(zhí)行。如果在評價藥源性肝損害的因果關(guān)系時，根據(jù)其肝損害發(fā)生的時間與用藥的關(guān)系,是否可除外其他原因引起的肝損害和再次用藥是否可再次出現(xiàn)肝損害，綜合CIOMS的意見，進(jìn)行打分，可能較簡單易行(見表6)。當(dāng)前第48頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)表6.藥源性肝損害的因果關(guān)系的評價

評價藥源性肝損害因果關(guān)系的項目9631肝損害發(fā)生的時間與用藥的關(guān)系給藥的5～90天發(fā)生（9＋1分）給藥的＜5或＞90天或停藥20天內(nèi)發(fā)生（6＋1分）給藥前發(fā)生（3＋1分）2是否可除外其他原因引起的肝損害可除外其他原因（9＋2分）無除外其他原因引起肝損害的資料（6＋2分）不可除外其他原因引起的肝損害（3＋2分）3再次用藥是否可再次出現(xiàn)肝損害可再次出現(xiàn)肝損害（9＋3分）未再次給藥（6＋3分）再次用藥不出現(xiàn)肝損害（3＋3分）33：肯定，27～30：很可能，24：可能，18～21：可疑，15：不可能。當(dāng)前第49頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)表7.肝損害嚴(yán)重程度的評價肝功能異常程度肝損害程度ALT、AST或ALP升高，在正常上限2倍以下肝功能異常ALT、AST或ALP＞正常上限2倍＜10倍或/和T-Bil上升，＜85.5μmol/L輕度肝損害ALT、AST或ALP＞正常上限10倍以上或/和T-Bil：85.5μmol/L～171μmol/L中度肝損害肝功能符合重型肝炎的診斷指標(biāo)重度肝損害當(dāng)前第50頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)鑒別診斷

甲/戊型肝炎多有肝炎接觸史，經(jīng)常在外就餐或出差史，甲/戊型肝炎在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般3～5天恢復(fù)正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸；藥源性肝損害一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在出現(xiàn)肝損害的同時發(fā)熱，并出伴有皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等過敏性表現(xiàn)。當(dāng)前第51頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)乙/丙型肝炎多為隱襲起病，多有肝病的家族史或輸血史等；無用藥史及藥物過敏史；肝炎病毒學(xué)檢查為陽性。自身免疫性肝炎多見于女性，常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，血沉加快，血清球蛋白明顯升高，自身抗體陽性，30％可檢出狼瘡細(xì)胞。當(dāng)前第52頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)酒精性肝炎有長期大量飲酒史，多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害，血清γ-GT明顯升高，AST/ALT升高，戒酒后戒斷反應(yīng)明顯，戒酒后肝病好轉(zhuǎn)；藥源性肝損害有服藥史，可有皮疹、瘙癢等過敏性表現(xiàn)，停藥后肝功能好轉(zhuǎn)。當(dāng)前第53頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)是原有疾病伴發(fā)的肝損害，

還是治療藥物引起的肝損害？治療前無肝損害或肝損害不明顯，治療后原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)而出現(xiàn)肝損害，多考慮藥源性肝損害；原發(fā)疾病加重時，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害。發(fā)生肝損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。原來的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性肝損害；停藥后肝損害不好轉(zhuǎn)，可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害。當(dāng)前第54頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)五、治療（一）停藥最主要的是立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物,并注意觀察患者在幾天內(nèi)病情是否得以改善，輕癥病例在停用藥物或脫離暴露后肝損害可很快好轉(zhuǎn)，但也有一些藥物在停藥后幾周內(nèi)病情仍可繼續(xù)加重，并需要數(shù)月的時間才能康復(fù)。當(dāng)前第55頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（二）加強(qiáng)支持療法

臥床休息，給予足夠的熱量與蛋白質(zhì)、維生素類，飲食不佳者靜脈輸注葡萄糖。急性肝損害，仍以支持療法為主，旨在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，維護(hù)重要器官功能，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。每日熱量應(yīng)維持1500～2000kcal，可輸注高滲糖液配制的能量合劑、富含支鏈氨基酸的注射液，以及新型脂肪乳劑，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。當(dāng)前第56頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（三）加速藥物的排泄

急性中毒的患者，可通過洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘留的藥物，還可通過滲透性利尿、血液透析促進(jìn)血液中肝毒性藥物的清除。（四）一般保肝藥物

多數(shù)藥源性肝損害的治療與病毒性肝炎相同，采用一般保肝藥物、維生素類藥物、降酶藥及對癥治療等肝功能很快好轉(zhuǎn)。當(dāng)前第57頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（五）促進(jìn)黃疸消退黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類制劑，如甘利欣、強(qiáng)力寧等，該類藥物具有類似皮質(zhì)激素的作用，藥理實(shí)驗證明能減輕四氯化碳、硫代乙酰胺和半乳糖胺所致的急性肝損害，但很少有皮質(zhì)激素所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療。當(dāng)前第58頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)對藥物所致的肝內(nèi)膽汁淤積首選

——熊去氧膽酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）口服后，大部在回腸內(nèi)競爭性地吸收，以減少腸肝循環(huán)池中疏水性膽汁酸的吸收；被吸收的UDCA，由肝細(xì)胞攝取后再分泌至膽小管中，與H2CO3的氫離子結(jié)合，促進(jìn)膽汁分泌，增加膽汁流，減少膽栓形成；血清中UDCA含量增加10～20倍，占總膽汁酸鹽成分的40％～50％，而疏水性膽汁酸鹽的含量相應(yīng)減少，從而減少膽汁淤積引起的繼發(fā)性肝損害；免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)前第59頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（六）促進(jìn)肝細(xì)胞再生急性肝衰竭的治療原則基本上同暴發(fā)性肝炎。促肝細(xì)胞生長素能刺激肝細(xì)胞DNA合成及促進(jìn)其再生，200mg/d加于葡萄糖液內(nèi)靜脈滴注。易善力（Essentiale）必需磷脂（多烯磷脂酰膽堿，PPC），可結(jié)合于肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，對肝細(xì)胞再生和重建具有非常重要作用，明顯減輕中毒性肝損害的組織學(xué)變化及改善肝功能。重癥者每日用2～4支(250mg/支)，稀釋后緩慢靜脈滴注，輕癥者每日1～2支或口服途徑給藥。新鮮凍干血漿：重癥病例可酌情適量輸注新鮮凍干血漿，有助于糾正凝機(jī)制障礙。當(dāng)前第60頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（七）前列腺素E（PGE）近20年來年有不少關(guān)于前列腺E（PGE）保護(hù)肝細(xì)胞作用的實(shí)驗與臨床研究報導(dǎo)。PGE有E1與E2兩種，二者的生物活性相似。肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞并不生成PGE，但它有PGE的受體，是PGE的靶細(xì)胞。離體鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗證明，PGE2對四氯化碳致肝細(xì)胞損害有保護(hù)作用。①抑制免疫反應(yīng)；②抑制細(xì)胞毒因子（如四氯化碳）的作用；③提高細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，抑制磷酸脂酶活性，保護(hù)肝細(xì)胞膜及溶酶體膜，防止肝細(xì)胞壞死；④改善肝臟微循環(huán)。當(dāng)前第61頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)Sheiner在一組前瞻性隨機(jī)雙盲對照研究中，觀察了PGE1治療HBV及藥物所致的急性肝衰竭(AHF)的療效，結(jié)果提示：PGE1早期治療有效，一般應(yīng)用200mg/d，加于葡萄糖液內(nèi)靜滴?？梢鸢l(fā)熱及消化道反應(yīng)，使其應(yīng)用受一定限制。其確切機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。關(guān)于PGE治療藥源性肝損害的前景，有待積累更多的臨床資料。當(dāng)前第62頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（八）腎上腺皮質(zhì)激素目前仍有爭論以往認(rèn)為，腎上腺皮質(zhì)激素具有解毒、抗炎、利膽及抗過敏作用，能抑制其免疫反應(yīng)，改善全身癥狀和肝功能，可用于治療藥物引起的急性肝衰竭和和膽汁淤積。近年來有人根據(jù)臨床實(shí)踐證明激素并不能縮短藥源性肝損害的病程，提高存活率，且可引起許多不良反應(yīng)，故不推薦應(yīng)用。但對少數(shù)特殊類型的藥源性肝損害，如肉芽腫性肝炎、肝紫癜病，卻具有一定的療效。當(dāng)前第63頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（九）特殊解毒劑藥物經(jīng)藥酶系統(tǒng)生成的反應(yīng)性代謝物親電子物質(zhì)及自由基，均在消耗細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH）基礎(chǔ)上發(fā)揮其肝毒性作用。GSH是一種含巰基（-SH）的低分子量化合物，占肝細(xì)胞可溶部分巰基的90％以上，占肝細(xì)胞各種巰基（thiols）總量的30％以上。以兩種形式存在于細(xì)胞內(nèi)：還原型（GSH）占總巰基的95％以上；氧化型（硫醚谷胱甘肽，glutathionesulfide，GSSG），僅占總量的5％以下。肝細(xì)胞內(nèi)的GSH，依賴ATP的參與，經(jīng)二步反應(yīng)合成，第1步在γ-谷氨酰-半胱氨酸合成酶（γ-glutamyl-cysteinesynthetase）作用下，谷氨酸與半胱氨酸先合成γ-谷氨酰-半胱氨酸二肽，第二步是在GSH合成酶作用下，甘氨酸殘基與半胱氨酸相連，最終形成γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸三肽，即GSH。當(dāng)前第64頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)半胱氨酸含有巰基，是GSH的關(guān)鍵組成部分，在GSH合成中起重要作用。GSH具有代謝清除反應(yīng)性代謝物的重要作用，例如GSH與藥物親電子中心結(jié)合時，即半胱氨酸上的-SH基團(tuán)取代異物嗜電子中心的原子，還原型GSH則變?yōu)檠趸偷腉S-。GSH也是體內(nèi)最主要的抗氧化劑，它依賴GSH過氧化物酶（GSHPx）的催化，能代謝清除過氧化氫（H2O2）和許多有機(jī)過氧化氫（ROOH），終止自由基的連鎖反應(yīng)，防止肝細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化。根據(jù)以上所述，GSH是體內(nèi)代謝清除親電子物質(zhì)及自由基的最關(guān)鍵成分，藥物及毒物引起肝損害，都是在耗竭GSH的情況下，最終才與細(xì)胞的大分子結(jié)合引起肝損害。因此促進(jìn)體內(nèi)GSH的合成或提供外源性的GSH，將可阻斷或減輕藥物的致肝損害作用。目前有兩種特殊解毒劑已用于臨床。當(dāng)前第65頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)

（1）外源性N-乙酰半胱氨酸（痰易凈，acetylsysteine）：補(bǔ)充外源性的N-乙酰半胱氨基，可促進(jìn)GSH的合成，但應(yīng)掌握補(bǔ)充時機(jī)，愈早愈好，例如攝入ACM者以10小時內(nèi)補(bǔ)充治療效果最好，可明顯降低死亡率。劑量和用法：150mg/kg加入250ml葡萄糖液內(nèi)15～30分鐘滴完；然后以50mg/kg加入500ml葡萄糖液內(nèi)，4小時內(nèi)滴完，再以100mg/kg加入1000ml葡萄糖液內(nèi)16小時內(nèi)滴完，20小時總劑量為300mg/kg左右?？诜┝浚撼醮蝿┝?40mg/kg，維持量70mg/kg，每日4次。撲熱息痛中毒性肝損害可用N-乙酰半胱胺酸治療。當(dāng)前第66頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)（2）外源性GSH：補(bǔ)充外源性GSH，以防止細(xì)胞內(nèi)GSH的耗竭，從而保護(hù)肝細(xì)胞，并與反應(yīng)性代謝物結(jié)合，促進(jìn)其從尿中排泄，從而減輕肝毒性。常用制劑為古拉定，即還原型GSH，輕癥每次300mg，肌注或靜脈滴注，每日1～2次，重癥每次600mg，靜脈滴注，每日1～2次。當(dāng)前第67頁\共有77頁\編于星期四\12點(diǎn)天然抗氧化劑維生素C（VitC）和維生素E（VitE）在GSH的參與下，發(fā)揮其抗氧化作用。VitC是烷氧自由基的強(qiáng)效清除劑，在反應(yīng)中，生成脫氫VitC，后者在GSH的作用下，又恢復(fù)為天然的VitC；VitE能傳送1個電子給自由基，其本身亦變?yōu)檠趸腣itE-自由基復(fù)合物，GSH則使其恢復(fù)為天然的還原型VitE。對藥物所致的急性肝損害，在應(yīng)用GSH基礎(chǔ)上，可用大量維生素C3～5g/d，靜脈滴注，有輔助GSH解毒的作用。輕度患者VitC及VitE口服即可。異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素B6靜脈滴注治