藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)

第三章

?；磻?yīng)

3.0概論3.0概論?；磻?yīng)：本章討論：氧原子(R′O－)制酯〔

RCO－OR′〕碳原子(R′－)?；?/p>

(RCO－)制醛、酮〔

RCO－R′〕?；?RCO－)（制芳香醛、芳香酮）氮原子〔R'R"N－〕制酰胺(RCO－NR'R'')?；?RCO－)有關(guān)的反應(yīng)機理、酰化試劑、反應(yīng)條件等有機分子中碳、氧、氮、硫等原子引入?；姆磻?yīng)。1當(dāng)前第1頁\共有179頁\編于星期四\12點?；囊敕绞剑褐苯吁；ê烷g接?；ㄖ苯吁；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機化合物相結(jié)合酰化劑可分為：親核?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電?；褐苯佑H核酰化：2當(dāng)前第2頁\共有179頁\編于星期四\12點間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r體與有機化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過處理可以恢復(fù)成?；苯幼杂苫；阂恍；牡葍r體例子如下:3當(dāng)前第3頁\共有179頁\編于星期四\12點間接親電?；洪g接親核酰化：一般地,

氧、氮原子上引入酰基的反應(yīng)多屬于親電?；磻?yīng)碳原子上引入?；姆磻?yīng)有的屬于親電?；磻?yīng)(如Friedel-Crafts反應(yīng),Vilsmeier反應(yīng))，有的屬于親核?；磻?yīng)(如上述制備醛、酮的反應(yīng))4當(dāng)前第4頁\共有179頁\編于星期四\12點胺基>羥基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：5當(dāng)前第5頁\共有179頁\編于星期四\12點酰化反應(yīng)的活性:被?；?RCH2－>RCH－

>RO－

>RNH2>ROH酰化劑:RCO-ClO4>

RCO-BF4

>RCO-X

>

(RCO)2O

>

RCOOR',RCOOH>

RCONHR'由于?；瘎┲须x去基團(tuán)Z的電負(fù)性和離去能力隨Z的結(jié)構(gòu)不同以及反應(yīng)條件的改變而發(fā)生變化，因而它們的酰化強弱順序也可能發(fā)生變化。6當(dāng)前第6頁\共有179頁\編于星期四\12點常用的酰化劑有：羧酸、酸酐、酰氯、羧酸酯、酰胺、烯酮酰化強度的順序：RCOClO4>

RCOBF4

>RCO·Hal>(RCO)2O>

RCOOH><RCOOR'>

RCONHR'

最常用的?；噭?當(dāng)前第7頁\共有179頁\編于星期四\12點常用的酰化試劑常用的?；噭?當(dāng)前第8頁\共有179頁\編于星期四\12點?；瘷C理?；瘷C理：加成-消除機理

L:加成階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行決定于羰基的活性：若L的電子效應(yīng)是吸電子的，不僅有利于親核試劑的進(jìn)攻，而且使中間體穩(wěn)定；若是給電子的作用相反。

誘導(dǎo)效應(yīng)：共軛效應(yīng)：

9當(dāng)前第9頁\共有179頁\編于星期四\12點概述

?；瘷C理：加成-消除機理

在消除階段反應(yīng)是否易于進(jìn)行主要取決于L的離去傾向。L-堿性越強，越不容易離去，Cl-是很弱的堿，-OCOR的堿性較強些，OH-、OR-是相當(dāng)強的堿，NH2-是更強的堿?！郣COCl＞(RCO)2O＞RCOOR’、RCOOH＞RCONH2

＞RCONR2′

R:R帶吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)；R帶給電子不利于反應(yīng)

R的體積若龐大，則親核試劑對羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行

10當(dāng)前第10頁\共有179頁\編于星期四\12點

催化酸堿催化堿催化作用是可以使較弱的親核試劑H-Nu轉(zhuǎn)化成親核性較強的親核試劑Nu-，從而加速反應(yīng)。酸催化的作用是它可以使羰基質(zhì)子化，轉(zhuǎn)化成羰基碳上帶有更大正電性、更容易受親核試劑進(jìn)攻的基團(tuán)，從而加速反應(yīng)進(jìn)行。例：11當(dāng)前第11頁\共有179頁\編于星期四\12點第三章

?；磻?yīng)

3.1氧原子上的酰化反應(yīng)3.1氧原子上的?；磻?yīng)(酯的制備、酯的形成方法)3.1.1醇的O-?；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電酰化法與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復(fù)成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣?；^為困難。

一般情況下：伯醇>仲醇>叔醇

（親核能力）12當(dāng)前第12頁\共有179頁\編于星期四\12點1.羧酸作為?；瘎?/p>

羧酸與醇形成酯的反應(yīng)是一個可逆反應(yīng)，為促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，常常設(shè)法除去反應(yīng)生成的水13當(dāng)前第13頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為酰化劑1)羧酸為?；瘎?/p>

提高收率:

加快反應(yīng)速率:(1)提高溫度(2)催化劑(降低活化能)(1)增加反應(yīng)物濃度(2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水。（無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）14當(dāng)前第14頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎┐嫉慕Y(jié)構(gòu)對?；磻?yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇15當(dāng)前第15頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎┐呋瘎?1)質(zhì)子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內(nèi)酯的合成常用有機酸如苯磺酸、對甲苯磺酸作催化16當(dāng)前第16頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化1)羧酸為?；瘎?2)Lewis酸催化法:(AlCl3,SnCl4,FeCl3,等)(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法17當(dāng)前第17頁\共有179頁\編于星期四\12點(2)Lewis酸催化法三氟化硼適用于不飽和酸的酯化，可避免雙鍵的分解或重排(3)Vesley法Vesley法:采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，此法可加快反應(yīng)速度、提高收率18當(dāng)前第18頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎├?9當(dāng)前第19頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為酰化劑(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺20當(dāng)前第20頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎?1當(dāng)前第21頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎?）偶氮二羧酸二乙酯法（活化醇制備羧酸酯）22當(dāng)前第22頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為酰化劑例：

23當(dāng)前第23頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸為?；瘎├烘?zhèn)痛藥鹽酸呱替啶的合成例：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成

24當(dāng)前第24頁\共有179頁\編于星期四\12點2羧酸酯作為?；瘎ヅc醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或?；M(jìn)行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯反應(yīng)類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應(yīng)的可逆性來實現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應(yīng)用最廣，其反應(yīng)過程常用質(zhì)子酸或醇鈉進(jìn)行催化，見第118頁。25當(dāng)前第25頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2.羧酸酯為?；瘎?/p>

2.羧酸酯為?；瘎?/p>

酸催化機理：堿催化機理：26當(dāng)前第26頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?.羧酸酯為酰化劑

例：酯交換完成某些特殊的合成27當(dāng)前第27頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?)羧酸酯為?；瘎?/p>

例：局麻藥丁卡因

28當(dāng)前第28頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?羧酸酯為?；瘎?/p>

例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成

29當(dāng)前第29頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2羧酸酯為?；瘎?/p>

例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成

30當(dāng)前第30頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?.羧酸酯為?；瘎┗钚怎サ膽?yīng)用為了增強酯的?；芰?，常采用一些酰化能力比較強的活性羧酸酯為?；瘎孩鹏人崃虼减?1當(dāng)前第31頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2.羧酸酯為?；瘎?/p>

活性酯的應(yīng)用

⑴羧酸硫醇酯

用2,2-二咪唑二硫醚其酰化能力更強，室溫下可得同樣好的效果。32當(dāng)前第32頁\共有179頁\編于星期四\12點2.羧酸酯為酰化劑

(2)羧酸吡啶酯類似的還有：33當(dāng)前第33頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化2.羧酸酯為?；瘎?/p>

(3)羧酸三硝基苯酯

34當(dāng)前第34頁\共有179頁\編于星期四\12點(3)羧酸三硝基苯酯為?；瘎┯?,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體35當(dāng)前第35頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.羧酸酯為?；瘎?/p>

(4)羧酸異丙酯（適用于立體障礙大的羧酸）書上例子

36當(dāng)前第36頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酸酐為?；瘎┧狒且粋€強酰化劑，反應(yīng)具有不可逆性，但由于大分子的酸酐難以制備，導(dǎo)致其應(yīng)用方面的局限性酸作催化劑吡啶作催化劑37當(dāng)前第37頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酸酐為酰化劑

Lewis酸催化酸酐多用在反應(yīng)困難或位阻較大的醇羥基?；?8當(dāng)前第38頁\共有179頁\編于星期四\12點39當(dāng)前第39頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酸酐為酰化劑當(dāng)醇、酚羥基共存時，采用三氟化硼為催化劑可對醇羥基進(jìn)行選擇性酰化。40當(dāng)前第40頁\共有179頁\編于星期四\12點

后來又發(fā)展了與羧酸形成反應(yīng)活性更強的混合酸酐來進(jìn)行酰化的方法，這種方法更有實用價值。(1)羧酸－三氟乙酸混合酸酐法混合酸酐的應(yīng)用41當(dāng)前第41頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酸酐為?；瘎亵人?三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）例

42當(dāng)前第42頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

一醇的氧?；?2)羧酸－磺酸混合酸酐法43當(dāng)前第43頁\共有179頁\編于星期四\12點44當(dāng)前第44頁\共有179頁\編于星期四\12點N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic

chloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺(3)羧酸－磷酸混合酸酐法類似的還有:45當(dāng)前第45頁\共有179頁\編于星期四\12點(4)羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法(5)其它混合酸酐法在用羧酸進(jìn)行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪?6當(dāng)前第46頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑混合酸酐的應(yīng)用其它

47當(dāng)前第47頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?）酸酐為酰化劑例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

48當(dāng)前第48頁\共有179頁\編于星期四\12點酸酐作?；瘎?97%)(95%)混合酸酐法49當(dāng)前第49頁\共有179頁\編于星期四\12點4酰氯作為酰化劑吡啶不僅有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶具有類似作用50當(dāng)前第50頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酰氯為?；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

51當(dāng)前第51頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化4.酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)例

52當(dāng)前第52頁\共有179頁\編于星期四\12點活性中間體使用AgCN可給出更好的效果53當(dāng)前第53頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧酰化5)酰胺為?；瘎?活性酰胺)

54當(dāng)前第54頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.酰胺為?；瘎?活性酰胺)

55當(dāng)前第55頁\共有179頁\編于星期四\12點6.乙烯酮作為?；瘎?/p>

烯酮類化合物可視作為羧酸分子內(nèi)脫水的酸酐,在酸(硫酸、對甲苯磺酸)催化下具有很強的?；芰?，使用較多的是乙烯酮(有毒)56當(dāng)前第56頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.乙烯酮為?；瘎?乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法制備方法：

57當(dāng)前第57頁\共有179頁\編于星期四\12點乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個好的乙?；噭?酮酸類在TsOH催化下與烯酮作用可得內(nèi)酯：58當(dāng)前第58頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

一醇的氧?；?.乙烯酮為酰化劑(乙?；?

59當(dāng)前第59頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧?；栌脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作為?；瘎?0當(dāng)前第60頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的?；磻?yīng)

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

采用酰氯與吡啶的方法來制備位阻大的酯時其效果不甚理想，若加人氰化銀可使反應(yīng)得到較好的結(jié)果。。

61當(dāng)前第61頁\共有179頁\編于星期四\12點酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、無水吡啶)存在下可使酚羥基酰化有的采用間接方法，即羧酸加氧氯化磷、光氣、氯化亞砜等氯化劑一起反應(yīng)進(jìn)行?；?2當(dāng)前第62頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

63當(dāng)前第63頁\共有179頁\編于星期四\12點2.酸酐作為?；瘎?4當(dāng)前第64頁\共有179頁\編于星期四\12點3.其它?；瘎┢溆嗫梢姶嫉孽；?5當(dāng)前第65頁\共有179頁\編于星期四\12點

活性硫醇酯及BOP試劑（benzotriazolyloxytris［dimethyl-amino］phosphoniumhexafluorophosphate）在酚羥基?；隙加袘?yīng)用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到較高收率的氨基酸苯酯。66當(dāng)前第66頁\共有179頁\編于星期四\12點第一節(jié)氧原子的酰化反應(yīng)

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

例

67當(dāng)前第67頁\共有179頁\編于星期四\12點選擇性酰化酚羥基還可采用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，收率高，可在室溫下進(jìn)行。68當(dāng)前第68頁\共有179頁\編于星期四\12點醇、酚羥基(-OH)的保護(hù)羧酸中羧基(-COOH)的保護(hù)形成酯用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)用烴化劑(鹵代烴、磺酸酯、烯烴...)醚用羥基化合物(醇、酚...)用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮縮醛或縮酮3.1.3醇、酚羥基的保護(hù)69當(dāng)前第69頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨N-酰化比醇羥基的反應(yīng)更容易，應(yīng)用更廣。

一脂肪氨N-?；?0當(dāng)前第70頁\共有179頁\編于星期四\12點第三章

酰化反應(yīng)

3.2氮原子上的酰化反應(yīng)氮原子(R'R"N－)制酰胺(RCO－NR'R")?；?RCO－)3.2氮原子上的?；磻?yīng)(酰胺的制備、酰胺的形成方法)3.2.1脂肪胺的N-?；諷N1、SN2兩種歷程，取決于?；瘎┑姆N類71當(dāng)前第71頁\共有179頁\編于星期四\12點?；瘎?RCOZ)的反應(yīng)活性順序：RCOX>(RCO)2ORCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

此反應(yīng)大多數(shù)情況下按SN2歷程進(jìn)行，中間經(jīng)歷一個四面體的過渡態(tài)，反應(yīng)的速度取決于此四面體的生成速度以及離去基Z－的穩(wěn)定性，胺的堿性增高有利于反應(yīng)速度的加快，但對于有分支的仲胺由于空間位阻加大而使反應(yīng)減慢。3.2.1.1羧酸作為?；瘎人崾且粋€弱的酰化劑，它與胺成鹽后使胺親核能力下降可逆反應(yīng)，可加催化劑或除水以提高產(chǎn)率。72當(dāng)前第72頁\共有179頁\編于星期四\12點對弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入N,N－二環(huán)己碳二亞胺(DCC)或DIC常用的脫水劑：73當(dāng)前第73頁\共有179頁\編于星期四\12點異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無酰基脲副反應(yīng)活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-?；己显噭?，這些試劑在反應(yīng)中可迅速轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的活性酯，并與胺反應(yīng)生成酰胺。Seenextslide該類試劑活化力強，反應(yīng)條件溫和，光學(xué)活性化合物不發(fā)生消旋化等特點。廣泛用于肽類以及-內(nèi)酰胺類化合物的合成74當(dāng)前第74頁\共有179頁\編于星期四\12點75當(dāng)前第75頁\共有179頁\編于星期四\12點使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用疊氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亞磷酸四乙酯((EtO)4P2O)合成酰胺76當(dāng)前第76頁\共有179頁\編于星期四\12點3.2.1.2羧酸酯作為酰化劑羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；在反應(yīng)中不與胺形成鹽由于近些年來合成了許多活性酯，因而廣泛應(yīng)用酰胺及多肽的合成活性酯77當(dāng)前第77頁\共有179頁\編于星期四\12點其反應(yīng)歷程實際上是酯的氨解反應(yīng)，屬于BAC2反應(yīng)歷程其它堿：RONa、NaH、Naetc.78當(dāng)前第78頁\共有179頁\編于星期四\12點作保護(hù)乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應(yīng)使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應(yīng)活性比一般酯更大79當(dāng)前第79頁\共有179頁\編于星期四\12點例

80當(dāng)前第80頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N?；?酸酐為?；瘎?/p>

3酸酐為?；瘎?1當(dāng)前第81頁\共有179頁\編于星期四\12點3.2.1.3酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進(jìn)行，反應(yīng)為不可逆常用的催化劑：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH產(chǎn)生酸，可自動催化非混合酸酐法82當(dāng)前第82頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨-N?；?酸酐為酰化劑

如用環(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?3當(dāng)前第83頁\共有179頁\編于星期四\12點羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法常用混合酸酐法：其它混合酸酐法在用羧酸進(jìn)行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應(yīng)過程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪娙缣妓峄旌纤狒?4當(dāng)前第84頁\共有179頁\編于星期四\12點N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic

chloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法85當(dāng)前第85頁\共有179頁\編于星期四\12點3.2.1.4酰氯作為?；瘎㏑－COX＋RNH2RCONHR＋HX酰鹵(X=Cl、Br、F)與胺反應(yīng)較快，酰氯用得較多必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽常用吡啶、三乙胺等有機堿有的可加無機堿如NaOH、Na2CO386當(dāng)前第86頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

一脂肪氨N

-酰化4酰氯為?；瘎?/p>

例

4酰氯為?；瘎?7當(dāng)前第87頁\共有179頁\編于星期四\12點3.2.1.5酰胺及其它羧酸衍生物作為酰化劑?；B氮化物：類似于酸酐，位阻小，離去基N3－的穩(wěn)定性大，是一個活性酰化劑，但性質(zhì)不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸RCON3

的特點：與光學(xué)活性化合物作用不發(fā)生消旋化其它活性酰胺88當(dāng)前第88頁\共有179頁\編于星期四\12點89當(dāng)前第89頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N-?；?/p>

二、芳胺N-?；?0當(dāng)前第90頁\共有179頁\編于星期四\12點3.2.2芳香胺的N-?；枷惆返孽；Ｓ盟狒ⅤＢ鹊葟婖；瘎?，這是保護(hù)芳氨基的一個方法91當(dāng)前第91頁\共有179頁\編于星期四\12點活性酯及酰胺類在芳胺的酰化中也有應(yīng)用77%62%92當(dāng)前第92頁\共有179頁\編于星期四\12點93當(dāng)前第93頁\共有179頁\編于星期四\12點當(dāng)芳胺與脂肪胺共存時，可通過調(diào)節(jié)溶液的pH來進(jìn)行選擇性單?；?。

如芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團(tuán)取代時，氨基的?；瘎t受影響而變得遲緩，可以加人濃硫酸等進(jìn)行催化。94當(dāng)前第94頁\共有179頁\編于星期四\12點第二節(jié)氮原子上的?；磻?yīng)

二、芳胺N-?；?/p>

95當(dāng)前第95頁\共有179頁\編于星期四\12點96當(dāng)前第96頁\共有179頁\編于星期四\12點2.2.3氨基的保護(hù)氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、?；⑴c羰基縮合等反應(yīng)，在多功能基化合物反應(yīng)中常需保護(hù)氨基保護(hù)胺質(zhì)子化(很少使用)?；苌?Acylderivatives)(廣泛使用)酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（廣泛使用）烴基衍生物(Hydrocarbylderivatives)-NH2·HCl;-NHR′·HCl烷基衍生物(alkylgroups),

-NH-R芳基衍生物(arylgroups),

-NH-Ar亞胺衍生物(Iminederivatives),-N=CR'R"烯胺衍生物(Enaminederivatives),雜原子衍生物(Heteroatomderivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR

…N-Cu,N-Zn,…螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,97當(dāng)前第97頁\共有179頁\編于星期四\12點三、氨基的保護(hù)氨基的保護(hù)在天然含氮化合物以及肽類的合成中具有很重要的意義。對氨基的保護(hù)可采用形成酰胺衍生物、氨基甲酸酯類衍生物以及一些易于脫去的N-烴基衍生物等方法。酰胺衍生物主要用于生物堿及核苷堿基中氮的保護(hù)，而氨基甲酸酯類衍生物廣泛用于肽、蛋白質(zhì)合成中氨基的保護(hù)。一般的酰胺衍生物比較穩(wěn)定，需用強酸或堿加熱來分解，而一些肽類、核苷、氨基糖類在這樣的條件下極不穩(wěn)定，光學(xué)活性中心易發(fā)生消旋化，而氨基甲酸酯衍生物由于易于引入和脫除，作為氨基酸的保護(hù)基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護(hù)中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應(yīng)用更為普遍。本節(jié)主要介紹形成酰胺衍生物及氨基甲酸酯衍生物中幾個具有實用價值的方法。98當(dāng)前第98頁\共有179頁\編于星期四\12點1．甲酰化99當(dāng)前第99頁\共有179頁\編于星期四\12點脫去甲?；捎孟率龇椒ǎ渲杏肞d/C催化氫解在室溫下及在乙腈中光照條件下幾乎可定量分解。100當(dāng)前第100頁\共有179頁\編于星期四\12點2．乙?；?/p>

乙酰胺可采用乙酸、乙酰、乙酸五氟苯酯、乙酸對硝基苯酯等?；瘎Π愤M(jìn)行酰化來制備[84]，其中乙酸五氟苯酯在羥基存在下可選擇性?；被?，若加人三乙胺則醇也發(fā)生?；?。101當(dāng)前第101頁\共有179頁\編于星期四\12點乙酰胺比較穩(wěn)定，需在酸或堿性條件下分解，也可轉(zhuǎn)化成叔丁氧羰基衍生物后再分解[85]。上述用Et3O+BF4-脫?；姆椒?，當(dāng)結(jié)構(gòu)中乙酰氧基與乙酰氨基共存時，它具有選擇性分解酰氨基的特點。

102當(dāng)前第102頁\共有179頁\編于星期四\12點3.鹵代乙?；癁榱耸闺念?、核苷酸等不致在水解時受到破壞，可采用鹵代乙?；Ｗo(hù)。該類?；捎谑茺u素的影響使羰基碳原子易受親核試劑進(jìn)攻而被水解，此類保護(hù)基有氯乙?；?、二氯乙?；?、三氯乙酰基、三氟乙?；?，如三氟乙酰基可在K2CO3或Na2C03等弱堿性條件下分解，而分子中的甲基酯不受影響，氯乙酰基可用鄰苯二胺等雙親核性基團(tuán)試劑或硫脲“助脫”[86]。103當(dāng)前第103頁\共有179頁\編于星期四\12點4.苯甲?；房膳c苯甲酰氯、苯甲酰腈、苯甲酸對硝基苯酯等作用形成苯甲酰胺[87]，以苯甲酰腈為?；瘎┛蓪Π被贾械陌被M(jìn)行選擇性?；?，以N-甲氧基二酰亞胺為酰化劑可在醇、仲胺存在下選擇性?；贰Ｃ摫郊柞；稍谒帷A條件下進(jìn)行。104當(dāng)前第104頁\共有179頁\編于星期四\12點5．鄰苯二甲酰化鄰苯二甲酸酐與核苷作用或者N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸作用都可得到環(huán)狀的鄰苯二甲酰亞胺衍生物，此保護(hù)基是保護(hù)伯胺的好方法，其特點是性質(zhì)穩(wěn)定，不受催化氫化、H202氧化、Na-NH3還原、醇解等影響，脫保護(hù)基方法有肼解法、NaBH4-i-PrOH-H20及MeNH2-EtOH等分解法［88］。105當(dāng)前第105頁\共有179頁\編于星期四\12點6．烷氧羰基化氨基甲酸酯類衍生物作為保護(hù)基應(yīng)用很廣，由于烷氧羰基易于引人和脫除，作為氨基酸的保護(hù)基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護(hù)中氨基甲酸酯類衍生物較酰胺衍生物應(yīng)用更為普遍。下面著重介紹幾種常用的烷氧羰基保護(hù)基的引入和脫除方法。106當(dāng)前第106頁\共有179頁\編于星期四\12點(1)芐氧羰基化(Cbz或Z)氨基物（如氨基酸）與氯代甲酸芐酯、芐氧羰基腈等酰化劑反應(yīng)即可生成氨基甲酸芐酯，其性質(zhì)對腈、熱乙酸、三氟乙酸及HCl-MeOH（室溫）都是穩(wěn)定的，脫除芐氧羰基多采用Pd為催化劑的催化氫化反應(yīng)或以環(huán)己烯等為供氫體的催化氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)等方法，也可采用鹵代三甲硅烷來分解。107當(dāng)前第107頁\共有179頁\編于星期四\12點(2)叔丁氧羰基化（Boc）這是一個廣泛應(yīng)用于多肽合成中保護(hù)氨基的方法。以氨基酸與氯代甲酸叔丁酯等?；瘎┓磻?yīng)可生成氨基甲酸叔丁酯[90]，該酯對氫解、鈉在液氨中、堿分解、肼解等條件都是穩(wěn)定的，其分解多在酸性條件下進(jìn)行，如HCl-EtOAc、CF3COOH-PhSH,HBr-HOAc或10%H2SO4等，采用SnCl4可在9-芴甲氧羰基存在下選擇性脫除叔丁氧羰基。108當(dāng)前第108頁\共有179頁\編于星期四\12點(3)9-芴甲氧羰基化(Fmoc)

9-芴甲氧羰基保護(hù)基的優(yōu)點是對酸極其穩(wěn)定（如在9-芴甲氧羰基存在下可用酸脫除叔丁氧羰基），但它可迅速被簡單的胺如吡啶、嗎琳、哌嗪等在溫和條件下所分解。其制備及分解方法如下[91]：109當(dāng)前第109頁\共有179頁\編于星期四\12點第三章

?；磻?yīng)

3.3碳原子上的酰化反應(yīng)

碳原子上電子云密度高時才可進(jìn)行?；磻?yīng)3.3碳原子上的?；磻?yīng)(醛、酮的制備或醛、酮的形成方法)3.3.1芳烴的C-?；荚?R′－)?；?RCO－)

制醛、酮(RCO－R′)制芳香醛、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－)?；?RCO－)

直接親電酰化：直接將?；c有機化合物相結(jié)合。包括：直接親電?；?/p>

和

間接親電酰化如Friedel-Crafts?；磻?yīng)110當(dāng)前第110頁\共有179頁\編于星期四\12點Hoesch反應(yīng)Vilsmeier反應(yīng)間接親電酰化:

將?；牡葍r體與有機化合物相結(jié)合，結(jié)構(gòu)中潛在的被隱蔽的?；?jīng)過處理可以恢復(fù)成?；恍；牡葍r體例子如下:Gattermann反應(yīng)Reimer-Tiemann反應(yīng)均屬于間接?；?11當(dāng)前第111頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.1.1Friedel-Crafts?；磻?yīng)1.Friedel-Crafts酰化反應(yīng):

酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等?；瘎┰贚ewis酸催化下對芳烴進(jìn)行親電取代生成芳酮的反應(yīng)重點掌握!!!2.反應(yīng)機理：Friedel-Crafts烴化反應(yīng)類似，親電取代以離子對或酰基正離子游離狀態(tài)參與反應(yīng)以絡(luò)合物的形式與芳烴反應(yīng)112當(dāng)前第112頁\共有179頁\編于星期四\12點

113當(dāng)前第113頁\共有179頁\編于星期四\12點Friedel-Crafts烴化和?；磻?yīng)的特點、異同點及其相關(guān)的思考題3.影響因素：?；瘎?，被?；锏慕Y(jié)構(gòu)，催化劑，溶劑常用的?；瘎乎｛u、酸酐、羧酸、羧酸酯等其反應(yīng)歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(65)或酰基正離子游離狀態(tài)(66)參與反應(yīng)的，另外一種則是以絡(luò)合物（63）的形式與芳酮反應(yīng);上述產(chǎn)物經(jīng)用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，生成的酮則可以用有機溶劑提取后經(jīng)蒸餾分離獲得。114當(dāng)前第114頁\共有179頁\編于星期四\12點(1)?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥酯、羧酸酰鹵中多用酰氯和酰溴，其反應(yīng)活性與所用催化劑有關(guān)，若以AlX3為催化劑其活性順序是：酰碘＞酰溴＞酰氯＞酰氟；而以BX3為催化劑則活性順序剛好相反即：酰氟＞酰溴＞酰氯。脂肪酰氯中烴基的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)影響較大，如?；摩廖粸槭逄荚訒r，由于受三氟化鋁的作用容易脫羰形成叔碳正離子，因而反應(yīng)后得到的是烴化產(chǎn)物。

115當(dāng)前第115頁\共有179頁\編于星期四\12點當(dāng)酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以及含有α，β-不飽和雙鍵等活性基團(tuán)時，應(yīng)嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，否則這些基團(tuán)在此條件下亦可發(fā)生分子內(nèi)烴化反應(yīng)而環(huán)合。例如對甲氧基甲苯與α，β-丁烯酰氯在過量三氟化鋁存在下加熱可得下述混合物。對于丁內(nèi)酯與苯反應(yīng)則得萘滿酮。

116當(dāng)前第116頁\共有179頁\編于星期四\12點如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內(nèi)?；铆h(huán)酮，其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。下述化合物（68）中以形成六元環(huán)收率最高，化合物(69)則僅僅得到六元環(huán)的產(chǎn)物。如反應(yīng)系統(tǒng)中有另外活性較大的雜環(huán)同時存在，則易發(fā)生分子間?；瞄_鏈酮。117當(dāng)前第117頁\共有179頁\編于星期四\12點當(dāng)用環(huán)狀酸酐?；瘯r可制取芳酰脂肪酸，并可進(jìn)一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2-甲基丁二酸酐反應(yīng)最后可得萘滿酮衍生物。118當(dāng)前第118頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化1Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)119當(dāng)前第119頁\共有179頁\編于星期四\12點120當(dāng)前第120頁\共有179頁\編于星期四\12點采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎瑒t兩個產(chǎn)品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產(chǎn)物生成取決于兩個因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為?；瘎灰装l(fā)生甲?；磻?yīng)。羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是用三氟甲磺酸的衍生物，則是一個很活潑的酰化劑，它可以在沒有催化劑存在下很溫和地進(jìn)行?；朔N混合酸?？捎甚Ｂ扰c三氟甲磺酸在反應(yīng)過程中直接生成，隨即進(jìn)行?；磻?yīng)。該反應(yīng)若用AlC13催化，只能得到26％的收率。121當(dāng)前第121頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)(2）被?；锏慕Y(jié)構(gòu)影響（電效應(yīng)，立體效應(yīng)）①鄰對位定位基對反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）難發(fā)生反應(yīng)③有-NH2基要事先保護(hù),因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻?yīng)④導(dǎo)入一個?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn)行傅-克反應(yīng)

122當(dāng)前第122頁\共有179頁\編于星期四\12點在具有o，p-位定位基的芳核上引入?；鶗r主要進(jìn)人對位，如對位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位。123當(dāng)前第123頁\共有179頁\編于星期四\12點對于芳基烷基醚若引入的?；谕檠趸泥徫唬０l(fā)生脫烷基化反應(yīng)，同時采用1mol催化劑則迅速反應(yīng)并給出好的收率，但若加入大過量的催化劑，由于Lewis酸與醚形成配位絡(luò)合物而使其活性大大降低，基至不能發(fā)生反應(yīng)[97]。124當(dāng)前第124頁\共有179頁\編于星期四\12點芳環(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生Friedel-Crafts酰化反應(yīng)，因此芳核上引人一個?；螅捎谑艽缩；绊懛己说碾娮釉泼芏冉档?，一般難于引入第二個酰基（芳烴的烴化，則易于多烴化），但芳酮的分子內(nèi)?；瘎t相對較容易，如化合物(70)可發(fā)生分子內(nèi)的雙?；Ｈ绻邗；膬蓚?cè)鄰位都具有給電子基時，不僅可抵消?；奈娮幼饔?，而且由于立體原因使羰基不能與芳環(huán)共平面，由于電子軌道相互不能重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣也有可能引人第二個?；?。125當(dāng)前第125頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克酰化反應(yīng)⑤芳雜環(huán)⑥立體效應(yīng)

126當(dāng)前第126頁\共有179頁\編于星期四\12點（3）催化劑的影響由于Lewis酸與反應(yīng)產(chǎn)物醛、酮可生成復(fù)合物，因此用酰氯時需要等摩爾的Lewis酸，而用酸酐時則用2mo1以上的催化劑。（4）溶劑的影響

CCl4,CS2。惰性溶劑最好選用.127當(dāng)前第127頁\共有179頁\編于星期四\12點常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，極性強，應(yīng)用較廣。溶劑對本反應(yīng)影響很大，不僅可影響收率而且對?；说奈恢靡灿杏绊?，例如用鄰苯二甲酸酐對萘進(jìn)行?；瘯r，以苯為溶劑總收率可達(dá)87%-91％，用硝基苯則下降到28%，用CS2則僅15%-18%。另外從下例中也可看出?；奈恢靡搽S溶劑的變化而發(fā)生改變。

128當(dāng)前第128頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-?；?Friedel-Crafts(F-C)傅-克?；磻?yīng)和烷基化反應(yīng)不同之處：

1、在反應(yīng)過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的?；瘎偸堑玫街辨湹腞CO連在芳環(huán)上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一個特點是它是不可逆的

129當(dāng)前第129頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.1.2Hoesch反應(yīng)(?；M(jìn)酮)腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的酮亞胺(Ketimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應(yīng)稱為Hoesch反應(yīng)Hoesch反應(yīng):第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

一、芳烴的C-酰化2Hoesch反應(yīng)（間接?；?R=烷基、芳烷基、鹵代烴基130當(dāng)前第130頁\共有179頁\編于星期四\12點以腈為?；瘎╅g接將酰基引入酚或酚醚的芳核上的方法腈化物首先與氯化氫結(jié)合，在無水氯化鋅催化下形成正碳離子活性中間體，然后進(jìn)攻芳核后轉(zhuǎn)化為酮亞胺，經(jīng)水解得酮反應(yīng)機理：131當(dāng)前第131頁\共有179頁\編于星期四\12點R=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應(yīng)機理：132當(dāng)前第132頁\共有179頁\編于星期四\12點影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要有2個供電子基；一元酚（或苯胺）一般不產(chǎn)生酮，往往得到O-或N-酰化產(chǎn)物）但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產(chǎn)物（酮）133當(dāng)前第133頁\共有179頁\編于星期四\12點此反應(yīng)只適宜于間苯二酚、間苯三酚及相應(yīng)的醚，一些雜環(huán)也可發(fā)生該反應(yīng)。一元酚一般不產(chǎn)生酮，常常得到O-或N-?；a(chǎn)物對于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來制取相應(yīng)的?；a(chǎn)物134當(dāng)前第134頁\共有179頁\編于星期四\12點135當(dāng)前第135頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.1.3Gattermann反應(yīng)(?；M(jìn)醛)氰化氫與氯化氫在Lewis酸催化劑AlCl3或ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)可生成相應(yīng)的醛亞胺(Aldimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，此反應(yīng)稱為Gattermann反應(yīng)Gattermann反應(yīng):與Hoesch反應(yīng)類似該反應(yīng)可能首先生成亞氨基甲酰氯(Imino-formylChloride),進(jìn)一步與芳烴作用后經(jīng)水解后得芳醛。136當(dāng)前第136頁\共有179頁\編于星期四\12點如用無水氰化鋅和氯化氫代替無水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進(jìn)法），這樣反應(yīng)更為順利，且可避免使用HCN；此反應(yīng)只適宜于酚及相應(yīng)的醚，甲?；饕M(jìn)入酚羥基的對位，如果對位被占據(jù)則進(jìn)入鄰位137當(dāng)前第137頁\共有179頁\編于星期四\12點如用無水氰化鋅[Zn(CN)2]和氯化氫來代替無水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進(jìn)法），這樣不僅可避免使用HCN，而且反應(yīng)也更為順利。

該反應(yīng)，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲?；贿m用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應(yīng)。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應(yīng)的中間產(chǎn)物(ArCH==NH·HCl)通常不經(jīng)分離而直接加水使之轉(zhuǎn)化成醛，收率一般較好。

138當(dāng)前第138頁\共有179頁\編于星期四\12點

對于非活性苯衍生物可在強酸性介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，如以三甲基硅氰化物（TMSCN）為試劑，以三氟甲磺酸與五氟化銻為反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行的甲?；磻?yīng)；也可采用Gattermann-Koch反應(yīng)，即以氯化亞銅和Lewis酸為催化劑，于芳烴中通入一氧化碳和氯化氫制取芳醛的反應(yīng)，對于后者隨反應(yīng)介質(zhì)的酸性增強對位的選擇性增大。Gattermann-Koch反應(yīng)是工業(yè)上制備烴基芳醛的主要方法。139當(dāng)前第139頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.1.4Vilsmeier-Haauc反應(yīng)(?；M(jìn)醛)以N-取代的甲酰胺為甲酰化試劑在氧氯化磷作用下在芳核(或雜環(huán))上引入甲?；姆磻?yīng)，此反應(yīng)稱為Vilsmeier-Haauc反應(yīng)Vilsmeier-Haauc反應(yīng):反應(yīng)機理:N-取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進(jìn)一步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對芳核進(jìn)行親電取代反應(yīng)，生成-氯胺(-chloroamine)后很快水解成醛。此反應(yīng)只適宜于活潑的二烷基胺類、酚及相應(yīng)的酚醚140當(dāng)前第140頁\共有179頁\編于星期四\12點催化劑：POCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2,Ac2O最常用141當(dāng)前第141頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

一、芳烴的C-酰化4Vilsmelier反應(yīng)

影響因素：(1)被酰化物：芳環(huán)上帶有一個供電子基即可(2)?；瘎?3)催化劑（活化劑）

例

142當(dāng)前第142頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.1.5Reimer-Tiemann反應(yīng)(甲?；M(jìn)醛)通過碳烯反應(yīng)在芳核上引入二氯甲基，再水解得芳香醛的反應(yīng)，此反應(yīng)稱為Reimer-Tiemann反應(yīng)，酚類芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，結(jié)果是發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈?。Reimer-Tiemann反應(yīng):143當(dāng)前第143頁\共有179頁\編于星期四\12點醛基進(jìn)入酚羥基的鄰位，對位量很少；如果鄰位被占領(lǐng)則進(jìn)入對位，收率常常不高2)原料易得，方法簡單，未作用的酚可回收等優(yōu)點3)除酚類外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類似反應(yīng)此反應(yīng)特點：144當(dāng)前第144頁\共有179頁\編于星期四\12點例145當(dāng)前第145頁\共有179頁\編于星期四\12點146當(dāng)前第146頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

脂肪族碳147當(dāng)前第147頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.2烯烴的C-酰化烯烴與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生?；磻?yīng)，亦可看作脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反應(yīng)148當(dāng)前第148頁\共有179頁\編于星期四\12點加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子酸酐、羧酸亦可代替酰氯進(jìn)行上述反應(yīng)催化劑：多用HF、H2SO4、PPA開鏈烯烴和環(huán)狀烯烴具有同樣的效果，而且炔烴同樣可發(fā)生類似的?；磻?yīng)149當(dāng)前第149頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

二烯烴的C-?；⑾N的C-?；?50當(dāng)前第150頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

二烯烴的C-酰化151當(dāng)前第151頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的?；磻?yīng)

二烯烴的C-酰化152當(dāng)前第152頁\共有179頁\編于星期四\12點3.3.3羰基化合物的－位C-?；?/p>

醛酮等羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負(fù)離子，而碳負(fù)離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負(fù)電荷發(fā)生離域作用而使這個負(fù)離子穩(wěn)定：

因此-碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負(fù)性比碳原子大，所以負(fù)電荷應(yīng)當(dāng)大部分集中在氧原子而成為烯醇式，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應(yīng)。這里我們只涉及碳的反應(yīng)，前章我們談到了碳上的烴化反應(yīng)，這里我們講碳上的?；磻?yīng)(烯醇式)153當(dāng)前第153頁\共有179頁\編于星期四\12點三、羰基化合物的-位C-酰化活性亞甲基化合物的C-?；棒人嵫苌锏?位C-?；┌返腃-酰化154當(dāng)前第154頁\共有179頁\編于星期四\12點1活性亞甲基化合物的C-?；?亞甲基旁有兩個吸電子基團(tuán))

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與酰化劑(一般多用酰氯)反應(yīng)，發(fā)生?；磻?yīng)155當(dāng)前第155頁\共有179頁\編于星期四\12點1活性亞甲基化合物的C-?；娮踊鶊F(tuán)的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph156當(dāng)前第156頁\共有179頁\編于星期四\12點第三節(jié)碳原子上的酰化反應(yīng)

三羰基α位C-?；?活性亞甲基化合物的C-?；?/p>

157當(dāng)前第157頁\共有179頁\編于星期四\12點例：的制備158當(dāng)前第158頁\共有179頁\編于星期四\12點

丙二酸酯也可利用這個方法制取α-?；狨?，導(dǎo)入?；蟮谋狨ピ谒嵝詶l件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸處理）進(jìn)行加熱，則可發(fā)生脫羧反應(yīng)，利用這些化合物對酸敏感、易脫羧的特點來制備用其他方法不易獲得的酮。

159當(dāng)前第159頁\共有179頁\編于星期四\12點

以羧酸酯為?；瘎┡c含－位活潑甲基、亞甲基、的酮、腈、酯等化合物在堿存在下進(jìn)行?；磻?yīng)，可形成－二酮、－羰基腈及－羰基酯整個反應(yīng)可逆2酮及羧酸衍生物的－位C-?；?/p>

(亞甲基旁只有一個吸電