藥物性肝病的診治及研究進展詳解演示文稿

藥物性肝病的診治及研究進展詳解演示文稿當前第1頁\共有45頁\編于星期四\12點（優(yōu)選）藥物性肝病的診治及研究進展當前第2頁\共有45頁\編于星期四\12點

肝臟是藥物代謝主要臟器，也是藥物損傷的主要靶器官藥物及其代謝產物在肝臟濃度較高各種途徑攝入的藥物肝（首次通過作用）有毒物質 無毒物質無毒母體藥物有毒反應性中間代謝產物 肝增毒作用

肝損害肝肝概述當前第3頁\共有45頁\編于星期四\12點肝臟藥物代謝與影響因素進入21世紀，藥品+保健品>3萬種加上食品添加劑和環(huán)境污染物人類暴露于6萬種以上化學物質威脅中影響藥物代謝因素個體差異：最高血漿濃度，達Cmax時間，半減期飲食、酒、吸煙、牛乳（Ca++）,茶（鞣酸）藥物互相作用，腸道，肝代謝，臟器分布，腎排泄概述當前第4頁\共有45頁\編于星期四\12點

在全球所有藥物不良反應中，藥物性肝損害發(fā)生率10%~15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量病死率達50%以上。日本：1964年－1973年，發(fā)生率增加10倍。法國：藥物性肝病占肝炎患者的10%，其中40%肝損傷患者年齡超過50歲。流行病學當前第5頁\共有45頁\編于星期四\12點6近年我國藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學會消化協(xié)會肝膽學組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（06年）》流行病學當前第6頁\共有45頁\編于星期四\12點國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱。藥源性肝損概述當前第7頁\共有45頁\編于星期四\12點美國15－25％的爆發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應引起，病死率高達50％50%死亡藥物性15-25％概述當前第8頁\共有45頁\編于星期四\12點廣州市第八人民醫(yī)院DILI發(fā)病率：

我院近6年住院病人資料顯示藥物性肝病近年來有明顯遞增趨勢，后3年（181例）比前3年（61例）增多近3倍。占同期急性肝病的14.33％。

與2003年郭慶英等報道的藥物性肝病發(fā)病率為9.70％相比有明顯上升趨勢。發(fā)病率升高的原因：

①近年來結核的發(fā)病率有上升趨勢，同時因環(huán)境污染加劇及不良生活習慣等因素腫瘤的發(fā)病率升高。

②近年來應用于臨床的藥物和保健藥品的種類及數(shù)量亦有明顯增多，人們沒病都服藥，本組病例中就有多例是服用“排毒養(yǎng)顏膠囊，美容抗衰老藥，減肥藥”等保健藥致肝損害。

當前第9頁\共有45頁\編于星期四\12點肝損害構成比（%）西藥55％中草藥45％203例藥物性肝損害的相關藥物肝損害構成比(%)抗生素（包括抗真菌藥）降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥（包括抗風濕）抗結核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其他24.117.011.69.88.97.16.36.38.9概述當前第10頁\共有45頁\編于星期四\12點病因分析：

此組資料顯示藥物性肝病涉及藥物的種類很多，幾乎包括臨床各科用藥。

其中以抗結核(30.58%)，抗腫瘤藥物(21.49%)，保健藥物及中藥(17.77%)引起的較多，(其它見表)。

這與近年來結核病及腫瘤的發(fā)病率升高及人們喜歡服用保健藥物等有關。當前第11頁\共有45頁\編于星期四\12點引起藥物性肝病的藥物種類

1:抗結核類74（30.58%）7：其他類11（4.55％）

利福平異煙肼乙胺丁醇抗風濕（芬布芬，消炎痛）3（1.24％）

2：抗腫瘤類52（21.49%）前列康（康恩貝）2（0.83％）

環(huán)磷酰胺甲氨蝶呤心血管藥（胺碘酮）1（0.41％）

5-氟尿嘧啶卡鉑順鉑抗震顫麻痹(多巴絲肼)1（0.41％）

3：中藥類43（17.77%）抗麻風藥物1（0.41％）

治療惡性腫瘤、子宮肌去痛片(索米痛片)1（0.41％）

瘤、皮膚病及用于排石及毒品(海洛因)1（0.41％）

減肥等的復方中藥部分含麻醉藥物(甲氧氟烷)1（0.41％）

黃藥子及蒼耳子等8：抗精神病類10（4.13％）

4：抗甲亢類14（5.79％）百憂解（氟西?。^乃靜

甲硫咪唑丙硫氧嘧啶氯丙嗪三唑安定

5：降脂、養(yǎng)顏類14（5.79％）9：抗癲癇類6（2.48％）

力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯卡馬西平（酰胺咪嗪）丙戊酸納

排毒養(yǎng)顏膠囊及洛伐他汀等10：抗糖尿病類4（1.65％）

6：性激素類11(4.55%)達美康優(yōu)降糖降糖靈（苯乙雙胍）

口服避孕藥黃體酮康力龍11：抗生素類3（1.24％）

司坦唑醇）甲基睪丸酮氯霉素羅紅霉素酮康唑

當前第12頁\共有45頁\編于星期四\12點

肝毒性藥物細胞結構破壞細胞膜破壞、膜流動性下降膽鹽攝取下降谷胱甘肽合成下降肝細胞發(fā)病基礎當前第13頁\共有45頁\編于星期四\12點中毒性：可預測，直接毒性，劑量依賴，可復制特異體質性：不可預測，非劑量依賴，不可復制分為：過敏（免疫）性:

多伴過敏癥狀(1～8周,甚至停藥后3～4周出現(xiàn))

代謝性:

與藥酶遺傳多態(tài)性相關（最長可達1年）

藥物性肝損害機制當前第14頁\共有45頁\編于星期四\12點（一）免疫特異質

臨床依據(jù)：（1）用藥后，出現(xiàn)發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)；（2）嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復合物陽性、藥物相關非器官特異性的自身抗體陽性（3）肝組織學有嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等試圖針對某藥物/藥物代謝產物尋找其相應特異抗體或致敏T細胞，多未獲結果，可能未知半抗原/藥物代謝中間產物僅短暫存在當前第15頁\共有45頁\編于星期四\12點（二）代謝特異質：

藥酶遺傳多態(tài)性造成代謝能力低下，中間代謝產物蓄積多數(shù)給藥時間較長出現(xiàn),不伴過敏癥

藥物代謝酶一直是研究的重要靶點

當前第16頁\共有45頁\編于星期四\12點藥物或其代謝產物直接損傷肝臟。特異體質性或免疫介導肝損傷。過敏反應自身免疫性肝炎遺傳代謝缺陷發(fā)病機制當前第17頁\共有45頁\編于星期四\12點

脂溶性

水溶性第一相反應

P450，氧化、還原、水解加入-OH、-COOH、-NH2、-SH水溶性化合物第二相反應（結合反應）（氧化反應）葡萄糖醛酸酶硫酸、甲基、乙?；?、硫基谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺高水溶性化合物膽汁排泄原形腎臟排泄原形分子量≤300第三相反應（轉運反應）轉運蛋白藥物藥物肝內代謝當前第18頁\共有45頁\編于星期四\12點藥物進入肝細胞損害細胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相反應）活性中間體CYP450遺傳因素細胞壞死環(huán)境因素脂質過氧化共價結合蛋白質膜功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相反應）谷胱甘肽S轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環(huán)氧化水解酶穩(wěn)定代謝產物獲得抗原性基因突變變態(tài)反應癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫機制免疫機制細胞壞死凋亡重癥肝炎半抗原T淋巴細胞直接肝損害特發(fā)性肝損害轉運反應（第三相反應）當前第19頁\共有45頁\編于星期四\12點

分類 典型表現(xiàn)

肝炎樣改變 急性:有或無傳染性單核細胞增多癥樣炎癥 以碎屑樣壞死為特征融合壞死 帶狀壞死、多小葉壞死膽汁淤積 急性（有或無膽管病變）、慢性脂肪變性 巨泡型、微泡型、混合性肉芽腫 纖維化或肝硬化血管病變 Budd-chari綜合癥、肝內肝靜脈硬化癥 肝紫斑病、肝竇擴張、肝靜脈閉塞癥新生物 肝細胞腺病、肝細胞癌、膽管細胞癌血管肉瘤其他 毛玻璃樣肝細胞、色素沉著病理改變當前第20頁\共有45頁\編于星期四\12點

DILI病理半定量評分系統(tǒng)

（DILIpathologicSemiquantitativescoringsystem，DILI–PSS）

脂肪變性（0-3）大泡性1

微泡性2

膽汁淤積（0-1）1

炎癥（0-4）細胞凋亡1

嗜酸性粒細胞浸潤2

肉芽腫1

鐵沉積（0-1）1

DILI–PSS分數(shù)5個可信度

8-9明確

7高度可能

5-6很可能

3-4可能

1-2不太可能

胡錫琪.藥物性肝炎組織病理學評分探討.肝臟，2010(5)：317-319胡錫琪.藥物性肝損傷組織病理學評分探討;中華肝臟病雜志2002(3),176-178當前第21頁\共有45頁\編于星期四\12點

前驅期癥狀乏力、發(fā)熱、皮疹、瘙癢等，黃疸、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、叩擊痛、肝功能不全甚至發(fā)生肝性腦病

藥物致慢性肝損害者部分可有肝外表現(xiàn)如關節(jié)痛、關節(jié)炎、皮膚粘膜病變等少數(shù)可并發(fā)亞急性肝壞死、肝硬化、門脈高壓

彌漫性肝脂肪變性可導致肝衰竭長期大量服用雄激素、硫唑嘌呤、6-巰嘌呤和避孕藥可引起紫斑病或肝良、惡性腫瘤藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)當前第22頁\共有45頁\編于星期四\12點全身表現(xiàn) 有關藥物過敏反應

發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥 對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大淋巴結增生、淋巴細胞增多和異形淋巴細胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LE因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷

再生障礙性貧血

血小板減少癥

溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)當前第23頁\共有45頁\編于星期四\12點藥物性肝損害類型---根據(jù)臨床分型肝炎型：主要表現(xiàn)為肝細胞變性、壞死、門脈區(qū)炎癥細胞浸

潤，血清轉氨酶明顯升高。大多數(shù)停藥后上述變化

在短期內消失，也有少數(shù)可出現(xiàn)門脈區(qū)纖維化、壞

死后肝硬化、急性肝萎縮。

膽汁郁滯型：主要表現(xiàn)為毛細膽管擴張和膽栓，肝細胞內有

膽汁沉著，血清內結合型膽紅素、堿性磷酸酶、膽

固醇及轉氨酶均升高。混合型：兼有兩者改變。當前第24頁\共有45頁\編于星期四\12點

1、藥物治療與癥狀出現(xiàn)的時間關系（1）初次治療5-90天；后續(xù)治療1-15天（2）初次治療<5天或>90天；后續(xù)治療>15天（3）停藥時間≤15天2、病程特點（1）停藥后8天內ALT從峰值下降≥50%（2）停藥后30天內ALT從峰值下降≥50%（3）持續(xù)用藥ALT下降水平不確定3、危險因素（1）飲酒或妊娠（2）無飲酒及妊娠（3）年齡≥55歲（4）年齡＜55歲4、伴隨用藥（1）伴隨用藥與發(fā)病時間符合（2）已知伴隨用藥的肝毒性且與發(fā)病時間符合（3）有伴隨用藥導致肝損傷的證據(jù)（如再用藥反應等）

+2+1+1

+3+20

+10+10

-1-2-3指標5、除外其他非藥物因素6個主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；膽道阻塞；酒精性肝?。ˋST/ALT≥2）;近期高血壓病或心臟病發(fā)作史。其他因素：潛在其他疾病；CMV、EBV或HSV感染（1）除外以上所有因素（2）可除外4~5個因素（3）可除外1~4個因素（4）高度可能為非藥物因素6、藥物肝毒性的已知情況（1）在說明書中已注明（2）曾有報道但未在說明書中注明（3）無相關報告

7、再用藥反應（1）陽性（單純用藥后ALT升高＞2倍正常值）（2）可疑陽性（ALT＞2倍正常值，但同時伴有其他因素）（3）陰性（ALT升高＜2倍正常值）（4）未再用藥

+2+1-2-3

+2+10+2+1

-20>8，高度可能；6~8,可能性大；3~5,可能；1~2，不大可能；≤0,可除外指標評分藥物性肝炎診斷標準(2004DDWJapan)判斷標準:>8:非?？赡埽?~8：很可能；3~5：可能；1~2：不象；≤0：無關。當前第25頁\共有45頁\編于星期四\12點26藥物性肝損害的常見原因和臨床過程住院的276例藥物性肝損病例進行回顧性研究（2000年至2005年）引起肝損藥物：

中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）特點：

肝損的程度以輕-中度為主

臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等。預后： 88%治愈好轉

死亡率為5.1%

《中華肝臟雜志》2006-江蘇省人民醫(yī)院感染科當前第26頁\共有45頁\編于星期四\12點

中草藥與生物堿的肝毒性

多片面認為有效和安全，忽視其潛在毒性應用較10年前增加5倍非處方藥，2/3無醫(yī)師指導應用特別要重視以下幾種：

1、吡咯雙烷生物堿野百合、千里光、天芥菜、狗舌草和紫草科植物，小柴胡湯、麻黃和金不換等中均有。劑量依賴性，通過CYP3A4代謝，產生毒性中間體可引起典型的肝竇阻塞綜合征（前稱肝靜脈閉塞疾病，VOD）表現(xiàn)為腹痛、肝大、ALT升高和腹水，急性肝衰病死率20%～40%2、石蠶屬植物(Germander)

作為藥茶、利膽劑和減肥藥

當前第27頁\共有45頁\編于星期四\12點全身表現(xiàn) 有關藥物過敏反應

發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥 對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大淋巴結增生、淋巴細胞增多和異形淋巴細胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LE因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷

再生障礙性貧血

血小板減少癥

溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素急性藥物性肝損傷全身表現(xiàn)

約90%4周內發(fā)病，以重型4周后多，平均潛伏期81天。瘦身和保健藥平均為83天。藥肝潛伏期最長可350天。當前第28頁\共有45頁\編于星期四\12點臨床表現(xiàn)無癥狀性的肝酶輕度增高急性、慢性肝損

（肝細胞型/膽汁淤積型/混合型）大泡性/小泡性脂肪肝、脂肪性肝炎急性、亞急性肝功能衰竭肝硬化肝臟血管病變肝臟良惡性腫瘤當前第29頁\共有45頁\編于星期四\12點我院收治DILI臨床特征:

本組病例的癥狀：有乏力(85.5%)、納差、惡心(80.6%)、嘔吐(61.6%)、身目黃染(67.7%)、發(fā)熱(22.6%)、腹瀉(11.9%)及皮膚搔癢(11.6%)等

體征：黃疸(67.7%)、肝腫大(33.5%)及皮疹(11.9%)

實驗室檢查表現(xiàn)為肝功能異常，與普通病毒性肝炎相比無特異性，

如忽略了用藥史，易被誤診為原因不明病毒性肝炎。當前第30頁\共有45頁\編于星期四\12點但實驗室檢查中肝功能除ALT、AST，TB、DB上升及PTA下降外，此組病例顯示GGT異常高達90.91％，ALP異常達77.69％，兩者同時異常達74.79％；

還有71例（29.34％）經治療后ALT、AST、TB、DB及PTA均恢復正常但GGT或ALP仍異常。故臨床上肝病病人應常規(guī)檢查GGT及ALP并動態(tài)觀察其變化，結合有無用藥史以排除藥物性肝病。、

此外肝功能異常的特點：大部分ALT、AST及TB上升呈重度升高，而GGT及ALP多數(shù)呈中度升高。當前第31頁\共有45頁\編于星期四\12點

242例藥物性肝病ALTASTGGTALP檢測結果

（單位：U/L）

80~120121~400>400（其中>1000）

____________________________________________________ALT16(6.61%)87(35.95%)139(57.44%)69(28.51%)

AST33(13.64%)89(36.78%)114(47.11%)42(17.36%)

GGT81(33.47％)103(42.56%)36(14.88%)12(4.96%)

ALP20(8.26%)159(65.70％)29(11.98%)3(1.24%)

______________________________________________________

注：ALP在80~120U/L屬正常范圍。

當前第32頁\共有45頁\編于星期四\12點血常規(guī)：

有28.51％時病人血中嗜酸性粒細胞升高，考慮藥物引起肝損害部分是由于過敏反應引起，這與部分病人病理顯示有過敏反應吻合。其他實驗室檢查：

部分病例還出現(xiàn)

①電解質異常(20.2%）主要為低鉀血癥。②腎功能損害(18.2%)：尿蛋白陽性及血尿素氮升高。③肝性腦病、腦水腫(10.5%)。④消化道出血(9.3%)。⑤心肌損害(3.7%)：LDH及CK升高。⑥敗血癥(3.3%)。以上臨床特點表明藥物性肝病診斷上無特異性，可出現(xiàn)多臟器功能損害。當前第33頁\共有45頁\編于星期四\12點部分病理檢查結果

其中有29例行肝臟病理結果呈多樣性，89.66％為急性或亞急性病變，包括肝壞死、肝內淤膽、肝內脂肪變性及混合型、過敏反應等；無特異性。

少部分提示有肝纖維化，這與長期服藥有關（中藥、抗結核藥、抗精神病藥）。

另外有14.46％的藥物性肝病無任何癥狀及體征出現(xiàn)，臨床醫(yī)生在工作中應引起注意，以免漏診。當前第34頁\共有45頁\編于星期四\12點分類：急性藥物性肝損傷約90%在4周內發(fā)病，重型4周后多，平均潛伏期81天。

瘦身和保健藥平均為83天。藥肝潛伏期最長可350天。

全身表現(xiàn) 有關藥物過敏反應

發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多 氨苯砜、蘇靈大、苯妥英假性單核細胞增多癥 對氨基水楊酸、苯妥英、蘇靈大淋巴結增生、淋巴細胞增多和異形淋巴細胞抗核抗體 甲基多巴、呋喃妥因、酚丁、二甲胺四環(huán)素LE因子抗微粒體抗體 氯塞苯氧酸、雙肼苯噠嗪、氟烷造血系統(tǒng) 保泰松、苯妥英骨髓損傷

再生障礙性貧血

血小板減少癥

溶血性貧血腎損傷 甲氧氟烷、蘇靈大、苯茚二酮胃腸道（潰瘍、胰腺炎） 保泰松、四環(huán)素當前第35頁\共有45頁\編于星期四\12點分類：慢性藥物性肝炎上世紀70年代認識到藥物可誘導自身免疫性肝炎（AIH）相彷的肝損傷現(xiàn)已知大多藥物性慢性肝炎與AIH相關不明原因的慢性肝炎應考慮藥物誘導的AIH，所服用的任何藥物都應懷疑藥物撤除后仍有6%可發(fā)生慢性肝病當前第36頁\共有45頁\編于星期四\12點發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點為病毒性肝炎所謂病因未定肝炎，非甲～非戊肝炎忽視藥物性肝炎無很好確診